Ceftriaxone-BHPhZ

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CEFTRIAXONE-BCPP

Composizione:

principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone (sotto forma di sale sodico sterile) 500 mg oppure 1000 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina di colore quasi bianco o giallastro, leggermente igroscopica.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ceftriaxone-BHPhZ è un antibiotico semisintetico del gruppo dei beta-lattamici, appartenente alle cefalosporine di III generazione; esercita un'azione battericida il cui meccanismo è legato all'inibizione dell'attività dell'enzima transpeptidasi, con conseguente alterazione della biosintesi del peptidoglicano della parete cellulare dei microrganismi; possiede uno spettro d'azione ampio.

È attivo nei confronti di aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus (inclusi i ceppi produttori di penicillinasi), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, streptococchi emolitici di gruppo A (S. pyogenes), streptococchi di gruppo B (S. agalactiae), gruppo Viridans, streptococchi del gruppo D non-enterococcici; aerobi Gram-negativi: E. coli, H. influenzae, H. parainfluenzae, Klebsiella spp. (inclusi K. pneumoniae), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (inclusi i ceppi produttori di penicillinasi), Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp. (inclusi S. typhi), Serratia spp. (inclusi S. marcescens), Shigella spp., Yersinia spp. (inclusi Y. enterocolitica), Treponema pallidum; anaerobi: Bacteroides spp. (inclusi alcuni ceppi di B. fragilis), Clostridium spp. (tuttavia la maggior parte dei ceppi di C. difficile è resistente), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp. (esclusi F. mortiferum e F. varium). Il farmaco è attivo nei confronti di microrganismi resistenti alle penicilline, alle cefalosporine di prima generazione e agli aminoglicosidi.

Sono resistenti all'azione del farmaco: gli stafilococchi resistenti alla meticillina; la maggior parte dei ceppi di enterococchi (inclusi S. faecalis) e gli streptococchi di gruppo D; molti ceppi di Bacteroides spp. (B. fragilis) produttori di beta-lattamasi.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione intramuscolare la biodisponibilità della ceftriaxone è del 100%; la sua concentrazione massima nel plasma sanguigno si raggiunge dopo 2-3 ore. Dopo somministrazione endovenosa il farmaco penetra rapidamente nei liquidi tissutali, dove per 24 ore si mantengono concentrazioni battericide nei confronti dei microrganismi sensibili. La ceftriaxone si lega reversibilmente all'albumina plasmatica. Questo legame è inversamente proporzionale alla concentrazione: ad esempio, quando la concentrazione del farmaco nel siero sanguigno è inferiore a 100 mg/l, il legame con le proteine è del 95%, mentre a una concentrazione di 300 mg/l è solo dell'85%. Grazie al contenuto più basso di albumine nel liquido interstiziale, la concentrazione di ceftriaxone in questo ambiente risulta superiore rispetto a quella nel siero sanguigno.

La ceftriaxone penetra bene negli organi e nei liquidi corporei (liquido peritoneale, pleurico, liquor, sinoviale), nel tessuto osseo, attraversa la placenta ed entra in piccola quantità (3-4%) nel latte materno. In caso di meningite nei bambini, compresi i neonati, il farmaco penetra nelle meningi infiammate, raggiungendo nel liquido cerebrospinale una concentrazione pari al 17% di quella presente nel plasma sanguigno.

Il farmaco viene escreto in forma invariata per il 50-60% attraverso i reni e per il 40-50% attraverso la bile. In caso di insufficienza renale la farmacocinetica del farmaco è quasi invariata, con solo un lieve aumento del tempo di emieliminazione. In caso di alterazione della funzionalità renale aumenta l'escrezione biliare, mentre in caso di patologia epatica aumenta l'escrezione renale della ceftriaxone. Il tempo di emieliminazione in adulti sani è di circa 8 ore, mentre nei neonati di età inferiore a 8 giorni e nelle persone di età superiore ai 75 anni aumenta da 2 a 3 volte.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattie infettive-infiammatorie causate da microrganismi sensibili al farmaco:

• infezioni delle vie respiratorie, in particolare polmonite, nonché infezioni dell'orecchio, della gola e del naso;
• infezioni degli organi dell'addome (peritonite, infezioni delle vie biliari e del tratto gastrointestinale);
• infezioni renali e delle vie urinarie;
• infezioni degli organi genitali, compresa la gonorrea;
• setticemia;
• infezioni delle ossa, articolazioni, tessuti molli, cute, nonché infezioni di ferite;
• infezioni in pazienti con difese immunitarie compromesse;
• meningite;
• borreliosi di Lyme disseminata (stadi II e III).

Profilassi perioperatoria delle infezioni durante interventi chirurgici sugli organi del tratto gastrointestinale, delle vie biliari, delle vie urinarie e durante procedure ginecologiche, ma solo nei casi di contaminazione potenziale o nota.

Nella prescrizione della ceftriaxone si devono seguire le raccomandazioni ufficiali sulla terapia antibiotica e le linee guida sulla prevenzione della resistenza agli antibiotici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla ceftriaxone, a qualsiasi antibiotico della classe delle cefalosporine o alla lidocaina (per via intramuscolare).
• Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) ad altri tipi di agenti antibatterici beta-lattamici (penicilline, monobactam, carbapenemi).
• Neonati prematuri con età gestazionale corretta inferiore a 41 settimane (età gestazionale + età cronologica)*.
• Neonati a termine (età inferiore a 28 giorni di vita):
  • con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi (in queste condizioni la legatura della bilirubina alle proteine plasmatiche è ridotta)*;
  • con necessità (o prevista necessità) di somministrazione endovenosa di farmaci o soluzioni contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati di ceftriaxone-calcio nei polmoni e nei reni (vedi sezioni «Speciali avvertenze d'uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che la ceftriaxone può dislocare la bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica, con conseguente rischio potenziale di encefalopatia da bilirubina in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all'uso della lidocaina se questa viene impiegata come solvente (vedi sezione «Speciali avvertenze d'uso» e il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni).

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci contenenti calcio. A causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone, non si devono utilizzare soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il farmaco nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa.

Precipitati di ceftriaxone-calcio possono formarsi anche mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. La ceftriaxone non deve essere somministrata contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni per infusione prolungata come quelle per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, in tutti i pazienti tranne i neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, purché il sistema di infusione sia accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di adulti e plasma del cordone ombelicale di neonati hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati di ceftriaxone-calcio nei neonati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni», «Speciali avvertenze d'uso», «Effetti indesiderati»).

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci orali contenenti calcio, né tra ceftriaxone somministrata per via intramuscolare e farmaci contenenti calcio somministrati per via endovenosa o orale.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei, antiaggreganti, antagonisti della vitamina K (come warfarin). Aumento del rischio di emorragia. Potenziamento dell'effetto degli antagonisti della vitamina K. Si raccomanda un controllo frequente del rapporto normalizzato internazionale (INR) e un'adeguata correzione della dose degli antagonisti della vitamina K durante e dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Aminoglicosidi. I dati disponibili riguardo al potenziale potenziamento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati insieme alle cefalosporine sono contrastanti. In questi casi, nella pratica clinica si raccomanda un accurato monitoraggio dei livelli plasmatici degli aminoglicosidi e della funzionalità renale.

Se necessario un trattamento combinato, i farmaci devono essere somministrati separatamente in siti diversi e non devono essere mescolati nello stesso siringa o nella stessa soluzione per infusione a causa di incompatibilità fisico-chimica.

Antibiotici batteriostatici (cloramfenicolo, tetracicline). Possibile riduzione dell'effetto battericida della ceftriaxone.

In uno studio in vitro, l'associazione di cloramfenicolo con ceftriaxone ha mostrato effetti antagonisti. L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Altri antibiotici beta-lattamici. Possibile sviluppo di reazioni allergiche crociate.

Diuretici dell'ansa. Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale con l'uso contemporaneo di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

Probenecid. Non influenza la secrezione tubulare della ceftriaxone (a differenza di altre cefalosporine).

Contraccettivi ormonali. Come con altri antibiotici, l'efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta; pertanto si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi aggiuntivi (non ormonali) durante il trattamento e per 1 mese dopo la sua conclusione.

Etanolo. Non sono stati osservati effetti simili a quelli del disulfiram. La ceftriaxone contiene un gruppo N-metiltiotetrazolico che potrebbe causare intolleranza all'etanolo o emorragia, effetti tipici di alcune altre cefalosporine.

Come per altri antibiotici, la ceftriaxone può ridurre l'efficacia terapeutica del vaccino antitifo, ma tale effetto riguarda esclusivamente lo ceppo attenuato Ty21a.

Sostanze utilizzate nei test di laboratorio. Possibile risultato falso-positivo nel test del glucosio nelle urine con soluzione di Benedict o Fehling.

La ceftriaxone è incompatibile e non deve essere mescolata nella stessa confezione né somministrata contemporaneamente con amsacrina, vancomicina, fluconazolo, aminoglicosidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con l'uso di altri antibiotici cefalosporinici e beta-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità acute (incluso shock anafilattico), talvolta con esito fatale, anche in assenza di anamnesi positiva per reazioni allergiche. Le reazioni di ipersensibilità possono anche evolvere verso il sindromo di DRESS, una grave reazione allergica che può portare all'infarto miocardico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali reazioni, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e devono essere somministrati adrenalina (epinefrina), corticosteroidi e adottate le opportune misure di emergenza.

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere interrogato circa la presenza in anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità a Ceftriaxone-BHPhZ, ad altri cefalosporinici o ad altri antibiotici beta-lattamici. Esiste la possibilità di reazioni allergiche crociate tra penicilline e cefalosporinici. Ceftriaxone-BHPhZ deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci beta-lattamici.

Durante l'impiego di Ceftriaxone-BHPhZ sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee, come il sindrome di Stevens-Johnson, il sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica) e il sindrome DRESS (rash farmaco-indotto con eosinofilia e sintomi sistemici), che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale; tuttavia la frequenza di tali eventi non è nota (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Reazione di Jarisch-Herxheimer.

In alcuni pazienti con infezioni da spirochete, può manifestarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer poco dopo l'inizio del trattamento con Ceftriaxone-BHPhZ. La reazione di Jarisch-Herxheimer è generalmente autolimitante o può richiedere un trattamento sintomatico. Se si verifica tale reazione, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Interazione con farmaci contenenti calcio.

Sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale, in neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diverse linee endovenose. Attualmente non sono stati riportati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari in pazienti, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri farmaci contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale di calcio-ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

A pazienti di qualsiasi età, Ceftriaxone-BHPhZ non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente con qualsiasi soluzione endovenosa contenente calcio, anche se si utilizzano linee di infusione diverse o si somministrano in siti diversi.

Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, Ceftriaxone-BHPhZ e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che siano somministrati attraverso linee di infusione diverse in siti corporei diversi oppure che la linea di infusione sia sostituita o accuratamente lavata con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il medico può considerare un trattamento antibiotico alternativo non associato a questo rischio. Se l'uso di Ceftriaxone-BHPhZ in pazienti che richiedono NPT è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e Ceftriaxone-BHPhZ possono essere somministrate contemporaneamente, ma attraverso linee di infusione diverse e in siti corporei diversi. Inoltre, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di Ceftriaxone-BHPhZ e le linee di infusione devono essere lavate tra le somministrazioni (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia di Ceftriaxone-BHPhZ nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite con le dosi indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Ceftriaxone-BHPhZ, come altri cefalosporinici, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Ceftriaxone-BHPhZ è controindicato nei neonati prematuri e a termine con rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica mediata da immunoreazioni.

Sono stati segnalati casi di anemia emolitica mediata da immunoreazioni in pazienti trattati con cefalosporinici, inclusa Ceftriaxone-BHPhZ (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica (inclusi quelli con esito fatale) durante il trattamento con Ceftriaxone-BHPhZ sia in adulti che in bambini. In caso di comparsa di anemia durante il trattamento, si deve considerare questa diagnosi e interrompere l'antibiotico fino all'identificazione dell'eziologia dell'anemia.

Trattamento prolungato.

Durante un trattamento prolungato con il medicinale, si raccomanda un controllo regolare dell'emocromo completo.

Colite / crescita eccessiva di microrganismi resistenti.

Sono stati segnalati casi di colite associata ad antibiotici / colite pseudomembranosa con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa Ceftriaxone-BHPhZ. La gravità dei sintomi può variare da lieve a potenzialmente letale; pertanto è importante considerare questa diagnosi in tutti i pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con Ceftriaxone-BHPhZ (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Potrebbe essere necessario interrompere la terapia con Ceftriaxone-BHPhZ e iniziare un trattamento specifico contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri agenti antibatterici, può svilupparsi una sovrainfezione causata da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante l'uso di Ceftriaxone-BHPhZ, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Ceftriaxone-BHPhZ può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia e nella determinazione del glucosio nelle urine con metodi non enzimatici. Pertanto, durante il trattamento con Ceftriaxone-BHPhZ, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati con metodi enzimatici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio.

Ogni grammo di prodotto contiene 3,6 mmol (83,03 mg) di sodio, informazione da tenere in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro antibatterico.

Ceftriaxone-BHPhZ ha uno spettro antibatterico limitato e potrebbe non essere adeguato come monoterapia per certi tipi di infezione, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche in cui tra i patogeni sospetti vi siano ceppi resistenti a Ceftriaxone-BHPhZ, si deve considerare la necessità di somministrare antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina.

Se come solvente viene utilizzata una soluzione di lidocaina, Ceftriaxone-BHPhZ può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedere la sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale di calcio-ceftriaxone. Ombre, erroneamente interpretate come calcoli biliari, sono state osservate all'ecografia della colecisti, più frequentemente con dosi di Ceftriaxone-BHPhZ pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con Ceftriaxone-BHPhZ. Raramente, la formazione di precipitati di sale di calcio-ceftriaxone è stata associata a sintomi clinici. Il rischio di formazione di precipitati aumenta con durata del trattamento superiore a 14 giorni, insufficienza renale, disidratazione o nutrizione parenterale. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico. Il medico deve valutare l'interruzione del farmaco, considerando il rapporto rischio/beneficio in ogni singolo caso (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati segnalati casi di pancreatite durante il trattamento con Ceftriaxone-BHPhZ, probabilmente dovuti all'ostruzione delle vie biliari. La maggior parte dei pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e fango biliare, come terapie prolungate, malattia grave o nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di Ceftriaxone-BHPhZ possa essere un fattore scatenante o un cofattore di questa complicanza.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che sono scomparsi dopo l'interruzione di Ceftriaxone-BHPhZ (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si raccomanda un'ecografia. La decisione di utilizzare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, che dovrà valutare il rapporto rischio/beneficio in ogni singolo caso.

Encefalopatia.

Sono stati segnalati casi di encefalopatia durante il trattamento con Ceftriaxone-BHPhZ (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o con disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetto di encefalopatia associata a Ceftriaxone-BHPhZ (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazione dello stato psichico, mioclonie, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento.

Smaltimento del medicinale.

L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Si deve evitare che il medicinale raggiunga le fognature o i rifiuti domestici. Il medicinale non utilizzato dopo la fine del trattamento o alla scadenza della data di scadenza deve essere restituito, nell'imballaggio originale, al fornitore (medico o farmacista) per lo smaltimento appropriato.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Ceftriaxone-BHPhZ attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso in donne in gravidanza sono limitati. Durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, Ceftriaxone-BHPhZ può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Ceftriaxone-BHPhZ passa nel latte materno in basse concentrazioni e, quando somministrato alle dosi terapeutiche, non si prevede alcun effetto sui neonati allattati. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea o infezioni micotiche delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si dovrà prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dall'uso di Ceftriaxone-BHPhZ, considerando i benefici dell'allattamento al seno per il neonato e i benefici della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Studi specifici non sono stati condotti. Ceftriaxone-BHPhZ può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari, poiché possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prima dell'inizio della terapia è necessario escludere la presenza di ipersensibilità al paziente all'antibiotico e alla lidocaina (in caso di somministrazione intramuscolare), effettuando un test cutaneo.

La dose giornaliera per adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni è di 1-2 g di principio attivo una volta al giorno (ogni 24 ore). In caso di infezioni gravi o infezioni causate da microrganismi con sensibilità solo moderata alla ceftriaxone, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 4 g. Per dosi superiori a 2 g/giorno, è possibile somministrare il farmaco due volte al giorno (ogni 12 ore).

Neonati e bambini

• Neonati (di età fino a 14 giorni) e prematuri (a partire dalla 41^a^ settimana di età corretta): 20-50 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno, somministrati per almeno 60 minuti per prevenire lo spiazzamento della bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica e ridurre il rischio potenziale di encefalopatia da bilirubina. A causa dell'immaturità del sistema enzimatico, la dose giornaliera non deve superare i 50 mg/kg di peso corporeo. Non vi sono differenze nel dosaggio tra neonati a termine e pretermine.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati (età ≤ 28 giorni) quando esiste (o si prevede) la necessità di trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le infusioni endovenose continue di calcio, come ad esempio la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di ceftriaxone-calcio (vedi sezione «Controindicazioni»).

• Bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni: 20-80 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno. È opportuno evitare dosi superiori a 80 mg/kg di peso corporeo (tranne nei casi di meningite) a causa del rischio aumentato di sviluppare precipitati biliari.

• Nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg la dose da somministrare è quella prevista per gli adulti.

Le dosi endovenose pari a 50 mg/kg di peso corporeo o superiori devono essere somministrate per infusione gocciolata, lentamente, per almeno 30 minuti.

Pazienti anziani: le dosi corrispondono a quelle previste per gli adulti; non è necessaria alcuna correzione posologica in presenza di funzionalità epatica e renale soddisfacente.

Durata del trattamento con ceftriaxone dipende dall'andamento della malattia. Il trattamento con il farmaco deve essere proseguito (come qualsiasi terapia antibiotica) per 48-72 ore dopo la scomparsa dei sintomi della malattia e la conferma dell'efficacia terapeutica mediante esame batteriologico.

Terapia combinata. Esistono dati che indicano un effetto sinergico quando ceftriaxone e aminoglicosidi vengono somministrati contemporaneamente contro molti microrganismi Gram-negativi. Nonostante l'efficacia aumentata di queste combinazioni non sia sempre prevedibile, essa deve essere presa in considerazione in caso di infezioni gravi, potenzialmente letali, causate da Pseudomonas aeruginosa. A causa dell'incompatibilità fisica tra ceftriaxone e aminoglicosidi, questi devono essere somministrati separatamente nelle dosi raccomandate.

Posologia in casi particolari.

In caso di meningite batterica nei neonati e nei bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni, il trattamento deve iniziare con una dose di 100 mg/kg di peso corporeo (ma non superiore a 4 g) una volta al giorno. Dopo l'identificazione del microrganismo e la determinazione della sua sensibilità, la dose può essere ridotta di conseguenza. Nei neonati di età inferiore a 2 settimane, non si deve superare la dose di 50 mg/kg/giorno.

I migliori risultati si sono ottenuti con la seguente durata del trattamento:

Malattia di Lyme: negli adulti e nei bambini – 50 mg/kg (dose massima giornaliera – 2 g) una volta al giorno per 14 giorni.

Gonorrea (causata da ceppi produttori e non produttori di penicillinasi): si raccomanda una dose singola di 250 mg per via intramuscolare.

Profilassi delle infezioni in chirurgia.

Per la profilassi delle infezioni postoperatorie in interventi chirurgici contaminati o potenzialmente contaminati, si raccomanda di somministrare una singola dose di 1-2 g di ceftriaxone da 30 a 90 minuti prima dell'inizio dell'intervento, in base al livello di rischio di infezione. Negli interventi chirurgici sul colon e sul retto, si raccomanda la somministrazione contemporanea (ma separata) di un farmaco appartenente ai 5-nitroimidazoli (ad esempio ornidazolo).

Nei pazienti con insufficienza renale e funzionalità epatica normale non è necessario ridurre la dose del farmaco. Solo in caso di insufficienza renale allo stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera non deve superare i 2 g.

I pazienti sottoposti a emodialisi non richiedono un’ulteriore somministrazione del farmaco dopo la dialisi. È necessario monitorare la concentrazione di ceftriaxone nel siero ematico per una eventuale correzione della dose, poiché in questi pazienti la velocità di eliminazione del farmaco può risultare ridotta.

La dose giornaliera di ceftriaxone nei pazienti sottoposti a emodialisi non deve superare i 2 g.

Nei pazienti con insufficienza epatica e funzionalità renale normale non è necessario ridurre la dose.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave concomitante, è necessario determinare regolarmente la concentrazione di ceftriaxone nel plasma ematico e, se necessario, correggere la dose del farmaco, poiché la velocità di eliminazione della ceftriaxone può risultare ridotta.

Preparazione delle soluzioni.

Le soluzioni devono essere preparate immediatamente prima dell’uso. Dopo l’aggiunta del solvente, è necessario valutare visivamente la completa solubilizzazione. A seconda della concentrazione e del tempo di conservazione, il colore delle soluzioni può variare dal giallo pallido al giallo. Questa caratteristica della sostanza attiva non influisce sull’efficacia o sulla tollerabilità del farmaco.

Ceftriaxone-BHPhZ deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. L’uso intramuscolare deve essere considerato solo quando la somministrazione endovenosa non è possibile o meno adatta al paziente. Le dosi ≥ 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Iniezione intramuscolare.

Per l’iniezione intramuscolare, il contenuto della fiala da 0,5 g di ceftriaxone deve essere sciolto in 2 ml di soluzione allo 0,1 % di lidocaina, quello della fiala da 1 g in 3,5 ml di soluzione allo 0,1 % di lidocaina (dopo aver effettuato un test preliminare di sensibilità alla lidocaina).

La soluzione deve essere iniettata profondamente nel centro di un gruppo muscolare relativamente ampio, con un massimo di 1 g per sito di iniezione.

La soluzione contenente lidocaina non deve essere somministrata per via endovenosa! (vedi sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate, consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa.

Per le iniezioni endovenose, il contenuto della fiala da 0,5 g deve essere sciolto in 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili, quello della fiala da 1 g in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La somministrazione deve avvenire lentamente nell’arco di 2-4 minuti.

L’infusione endovenosa deve durare almeno 30 minuti. Per preparare la soluzione, 2 g di ceftriaxone devono essere sciolti in 40 ml di uno dei seguenti liquidi per infusione privi di ioni calcio:

• soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio;
• soluzione al 5 % di glucosio;
• soluzione allo 0,45 % di cloruro di sodio + soluzione al 2,5 % di glucosio;
• soluzione al 10 % di glucosio;
• soluzione al 6 % di destrano nel 5 % di glucosio;
• acqua sterile per iniezioni.

A causa della possibile incompatibilità, le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con soluzioni contenenti altri antibiotici, né durante la preparazione né durante la somministrazione.

Tuttavia, 2 g di ceftriaxone e 1 g di ornidazolo sono fisicamente e chimicamente compatibili in 250 ml di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio o in soluzione di glucosio.

Non devono essere utilizzati solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nelle fiale o per diluire la soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato di ceftriaxone-calcio. La formazione di precipitato di ceftriaxone-calcio può verificarsi anche mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. Pertanto, il ceftriaxone non deve essere somministrato per via endovenosa contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, comprese soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come le soluzioni per nutrizione parenterale, attraverso un sistema a Y. Tuttavia, in tutti i pazienti tranne i neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in modo sequenziale, a condizione che il sistema di infusione sia accuratamente lavato con una soluzione compatibile tra le due infusioni (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Le soluzioni frescamente preparate mantengono la loro stabilità fisica e chimica per 8 ore a una temperatura di 25 °C e per 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Nei bambini.

Il farmaco deve essere somministrato ai bambini secondo le modalità e dosi indicate nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione».

Sovradosaggio.

Sintomi: possibile nausea, vomito, diarrea, accentuazione delle manifestazioni delle reazioni avverse.

Trattamento: effettuare terapia sintomatica e di supporto. L’emodialisi e la dialisi peritoneale non sono efficaci (non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma ematico). Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Apparato digerente: diarrea, dispepsia, nausea, vomito, stomatite, glossite, disgeusia, dolore addominale, riduzione dell'appetito (di solito di intensità moderata, transitoria durante o dopo l'interruzione del trattamento); pancreatite (possibilmente dovuta a ostruzione delle vie biliari).

Sistema epatobiliare: precipitazione di sali di calcio della ceftriaxone nella colecisti*; aumento dei livelli di bilirubina, attività delle transaminasi epatiche e della fosfatasi alcalina nel plasma, disfunzione epatica, epatite1, epatite colostatica1,2, ittero nucleare.

Sistema emopoietico: eosinofilia, leucopenia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia, granulocitopenia, anemia, inclusa anemia emolitica, allungamento del tempo di protrombina, epistassi, coagulopatie, agranulocitosi (di solito dopo 10 giorni di trattamento e con dose cumulativa di ceftriaxone ≥ 20 g).

Sistema nervoso: cefalea, capogiri, possibili crisi convulsive, encefalopatia.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: vertigini.

Sistema urinario: aumento della creatinina nel sangue, cilindruria, glucosuria, ematuria, oliguria, formazione di precipitati di ceftriaxone nei reni (generalmente reversibile), anuria, insufficienza renale, necrosi tubulare acuta.

Pelle e tessuto sottocutaneo: aumento della sudorazione, vampate, reazioni cutanee allergiche (inclusi orticaria, dermatiti, eruzione maculopapulare o esantema), prurito, eritema multiforme esudativo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome DRESS (esantema farmacologico con eosinofilia e manifestazioni sistemiche), pustolosi esantematica generalizzata acuta.

Sistema cardiovascolare: sindrome di Kounis.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, malattia da siero, reazione di Jarisch-Herxheimer.

Disturbi respiratori: broncospasmo, polmoniti allergiche.

Infezioni e infestazioni: possibile sviluppo di micosi genitali, superinfezioni, colite pseudomembranosa.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: flebite/tromboflebite dopo somministrazione endovenosa, dolore e/o infiltrato nel sito di iniezione, febbre da farmaco, edema della pelle e delle articolazioni, brividi.

Esami di laboratorio: iperazotemia; possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs, nel test per la galattosemia e nel dosaggio urinario del glucosio con metodi non enzimatici.

1Di solito di carattere reversibile dopo l'interruzione della ceftriaxone

2Vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»

Infezioni e infestazioni.

Casi di diarrea dopo somministrazione di ceftriaxone possono essere associati alla proliferazione eccessiva di Clostridium difficile.

La strategia terapeutica deve includere l'assunzione di adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

* Precipitati del sale di calcio della ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stata somministrata ceftriaxone per via endovenosa in associazione con farmaci a base di calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al ridotto volume ematico e al tempo di dimezzamento della ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni, trattati con alte dosi giornaliere del farmaco (≥ 80 mg/kg/die), o con dose cumulativa superiore a 10 g e con fattori di rischio aggiuntivi (ridotto apporto idrico, disidratazione, ridotta mobilità, riposo a letto). La formazione di precipitati può essere sintomatica o asintomatica, può causare insufficienza renale e anuria. I precipitati scompaiono generalmente dopo l'interruzione della ceftriaxone (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nella colecisti, prevalentemente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici su ceftriaxone in bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa è risultata variabile: in alcuni studi superiore al 30%. Con una somministrazione lenta del farmaco (in 20-30 minuti), la frequenza di formazione di precipitati appare inferiore. La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l'interruzione della ceftriaxone, i precipitati scompaiono generalmente (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta conformemente alla normativa vigente.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Nella confezione originale, a temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare con altri medicinali nella stessa siringa o nel sistema per somministrazione endovenosa.

Farmaceuticamente incompatibile con altri agenti antimicrobici. Non mescolare la soluzione del medicinale nella stessa fiala con altri antibiotici, né con soluzioni contenenti calcio (come le soluzioni di Hartmann e di Ringer).

Incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo, labetalolo, aminoglicosidi, altri antibiotici.

Confezione. Polvere per soluzione iniettabile da 500 mg. 1 flaconcino con polvere; 1 flaconcino per confezione; 1 flaconcino con polvere in combinazione con solvente (acqua per preparazioni iniettabili) da 5 ml in ampolla, in confezione con divisoria in cartone.

Polvere per soluzione iniettabile da 1000 mg. 1 flaconcino con polvere; 1 flaconcino per confezione; 1 flaconcino con polvere in combinazione con solvente (acqua per preparazioni iniettabili) da 5 ml o 10 ml in ampolla, in confezione con divisoria in cartone; 1 flaconcino con polvere in combinazione con solvente (cloridrato di lidocaina, soluzione iniettabile, 10 mg/ml) da 3,5 ml in ampolla, in confezione con divisoria in cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Public Joint Stock Company «Scientific Production Center «Borshchahivskiy Chemical-Pharmaceutical Plant».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Ucraina, 03134, Kiev, via Myru, 17.