Ceftriaxone 0.5

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Ceftriaxone 0.5 (Ceftriaxone 0.5)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

ceftriaxone (come ceftriaxone sodico) – 0,5 g;

1 confezione per la preparazione della soluzione per iniezioni endovenose contiene:

1 flaconcino: ceftriaxone (come ceftriaxone sodico) – 0,5 g,

1 fiala da 5 ml di solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina di colore quasi bianco o giallastro.

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili, liquido incolore e limpido, solvente per uso parenterale, in fiale da 5 ml.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici β-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone.

Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi in seguito all'azione di uno o più meccanismi:

• idrolisi mediata da β-lattamasi, comprese le β-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente soppressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina nei confronti della ceftriaxone;
• impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi;
• pompa di efflusso batterica.

Valori soglia per la determinazione della sensibilità

I valori soglia per la concentrazione inibitoria minima, stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici (EUCAST):

Patogeno	Metodo delle diluizioni (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤1	>2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤0,5c.	>2
Streptococchi del gruppo Viridans	≤0,5	>0,5
Haemophilus influenzae	≤0,12c.	>0,12
Moraxella catarrhalis	≤1	>2
Neisseria gonorrhoeae	≤0,12	>0,12
Neisseria meningitidis	≤0,12 c.	>0,12
Non legato alla specie	≤1d.	>2
Enterobacteriaceae	≤1	>2

a. La conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla cefoxitina.

b. La conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla penicillina.

c. Raramente si riscontrano isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori soglia di sensibilità. In caso di osservazione di tale situazione, si deve effettuare un ulteriore test di sensibilità e, se confermata, inviare il campione al laboratorio di riferimento.

d. I valori soglia si riferiscono alla dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a dosi elevate di almeno 2 g × 1.

Specie sensibili

Cocchi Gram-positivi aerobi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococchi del gruppo Viridans.

Bacilli Gram-negativi aerobi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie che possono sviluppare resistenza

Cocchi Gram-positivi aerobi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Bacilli Gram-negativi aerobi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi resistenti

Cocchi Gram-positivi aerobi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Bacilli Gram-negativi aerobi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza >50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di β-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare. Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico medio di ceftriaxone raggiunge circa la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa di dose equivalente. La concentrazione massima nel plasma dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2-3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo somministrazione endovenosa di dose equivalente.

Somministrazione endovenosa. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, il livello plasmatico medio di ceftriaxone è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione. Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni che superano ampiamente le concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nel liquido cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale, e nel secreto prostatico. Un aumento dell’8-15% della concentrazione plasmatica massima (Cmax) è stato osservato con somministrazioni ripetute; lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici. La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica media massima di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella nel plasma, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale vengono raggiunte circa 4-6 ore dopo iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è presente in piccole concentrazioni anche nel latte materno (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno»).

Legame con le proteine plasmatiche. La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione. La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione. Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10-22 ml/min. Il clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% della ceftriaxone viene escreto immodificato dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, e il 40-50% immodificato attraverso la bile. L’emivita di eliminazione della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica. Nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in misura trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame alle proteine plasmatiche e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie a un aumento compensatorio del clearance renale. Ciò avviene anche in seguito all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce un aumento paradossale del clearance totale del farmaco, con un aumento parallelo del volume di distribuzione rispetto al clearance totale.

Pazienti anziani. Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, l’emivita media è generalmente 2-3 volte superiore rispetto a quella negli adulti giovani.

Bambini. L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di vita. La frazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame alle proteine plasmatiche. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti. Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità. La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, eccetto l’emivita, dipendono dalla dose e diminuiscono in misura inferiore rispetto alla proporzione della dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche ed è quindi osservabile per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica. Come per altri β-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè %T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Applicare per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Il medicinale può essere utilizzato per:

• trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)) negli adulti e nei bambini, compresi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico;
• gestione dei pazienti con neutropenia che sviluppano febbre sospetta di origine batterica;
• trattamento dei pazienti con batteriemia sviluppatasi in seguito a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Il medicinale deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro dei batteri potenzialmente coinvolti non sia coperto dal farmaco (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al Ceftriaxone 0.5 o a qualsiasi altro farmaco della classe delle cefalosporine. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici β-lattamici (penicilline, monobactami e carbapenemi).

Il Ceftriaxone 0.5 è controindicato:

• nei neonati pretermine di età ≤41 settimane, calcolata in base all’età gestazionale più l’età postnatale (età gestazionale + età dopo la nascita)*;
• nei neonati a termine (età ≤28 giorni):
• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o per i quali si prevede la necessità) di somministrazione endovenosa di preparati a base di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale di calcio del Ceftriaxone 0.5 (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il Ceftriaxone 0.5 può dislocare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, il che potrebbe portare allo sviluppo di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare del Ceftriaxone 0.5, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se questa viene utilizzata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Si rimanda al foglio illustrativo della lidocaina, in particolare alle controindicazioni.

Le soluzioni di Ceftriaxone 0.5 contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale nei flaconcini né per ulteriori diluizioni della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati del sale di calcio del Ceftriaxone 0.5 quando il Ceftriaxone 0.5 viene mescolato con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. Il Ceftriaxone 0.5 non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni contenenti calcio destinate a infusione prolungata, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, il Ceftriaxone 0.5 e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati consecutivamente, uno dopo l’altro, a condizione che il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati del sale di calcio del Ceftriaxone 0.5 (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L’associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e aumentare il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo la terapia con Ceftriaxone 0.5 (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con Ceftriaxone 0.5. L’importanza clinica di questi dati non è nota.

Non sono stati riportati casi di interazione tra Ceftriaxone 0.5 e preparati orali contenenti calcio, né interazioni tra Ceftriaxone 0.5 somministrato per via intramuscolare e preparati contenenti calcio (per somministrazione endovenosa o orale).

Nei pazienti trattati con Ceftriaxone 0.5, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Il Ceftriaxone 0.5, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine eseguiti con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con Ceftriaxone 0.5, il glucosio nelle urine deve essere determinato utilizzando metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di alte dosi di Ceftriaxone 0.5 e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione del Ceftriaxone 0.5.

Caratteristiche d'uso.

Reazioni di ipersensibilità. Come con tutti gli antibiotici β-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono inoltre progredire verso il sindromo di Cowan, una grave reazione allergica che può portare a infarto miocardico (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni gravi di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, si deve verificare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti β-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci β-lattamici.

Durante l'uso di ceftriaxone sono stati segnalati casi di gravi effetti indesiderati cutanei come il sindromo di Stevens-Johnson o il sindromo di Lyell (necrolisi epidermica tossica) e il sindromo DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale; tuttavia, la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Reazione di Jarisch-Herxheimer. In alcuni pazienti con infezioni causate da spirochete, può manifestarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer poco dopo l'inizio del trattamento con ceftriaxone. La reazione di Jarisch-Herxheimer è generalmente autolimitante o può richiedere un trattamento sintomatico. Se si verifica tale reazione, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Encefalopatia. Sono stati segnalati casi di encefalopatia durante l'uso di ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un'encefalopatia correlata all'uso di ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazione dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Interazioni con medicinali contenenti calcio. Sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni di neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese, con esito fatale. Almeno in uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso sistemi di infusione endovenosa diversi. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati registrati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro farmaco contenente calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente con qualsiasi soluzione endovenosa contenente calcio, in pazienti di qualsiasi età, anche se si utilizzano sistemi di infusione diversi o si somministrano i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in modo sequenziale, uno dopo l'altro, a condizione che vengano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi e in siti diversi del corpo, oppure che si sostituisca o si lavi accuratamente il sistema di infusione con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il medico può considerare l'uso di antibiotici alternativi non associati a questo rischio di formazione di precipitati. Se l'uso di ceftriaxone in pazienti che richiedono nutrizione continua è considerato necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, ma attraverso sistemi di infusione diversi e in siti diversi del corpo. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone, e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedere sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Bambini. La sicurezza ed efficacia di ceftriaxone nei bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati prematuri e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica mediata da immunocomplessi. Sono stati osservati casi di anemia emolitica mediata da immunocomplessi in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati segnalati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con ceftriaxone.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si manifesta anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e interrompere l'uso di ceftriaxone fino a quando non viene stabilita l'eziologia della malattia.

Trattamento prolungato. Nel caso di trattamento prolungato, si deve effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili. Sono stati segnalati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, durante o dopo l'uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusa ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa possibilità diagnostica in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di farmaci specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con l'uso di altri antibiotici, possono verificarsi sovrainfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale e epatica grave. In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale possono manifestarsi alterazioni della coscienza (perdita di coscienza, riduzione del livello di coscienza), convulsioni o movimenti involontari (coreoatetosi, mioclonia), ecc. Lo stato di questi pazienti deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di qualsiasi alterazione, devono essere adottate le opportune misure, come l'interruzione del farmaco.

Effetto sui risultati dei test di laboratorio. L'uso del farmaco può dare risultati falsamente positivi nel test di Coombs. Inoltre, ceftriaxone può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Con metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono ottenersi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

L'uso di ceftriaxone può falsamente ridurre i valori di glucosio nel sangue ottenuti con alcuni sistemi di monitoraggio del glucosio ematico. È necessario consultare le istruzioni per l'uso di ciascun sistema. Se necessario, si devono utilizzare metodi alternativi di test.

Sodio. 1 grammo di farmaco contiene 3,6 mmol di sodio. Questo deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica. Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può non essere adatto per l'uso come monoterapia nel trattamento di certi tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno è già stato confermato (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Nel caso di infezioni polimicrobiche, in cui tra i patogeni sospetti vi sono microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina. Se si utilizza soluzione di lidocaina come solvente, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedere sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare. In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone. Ombre ecografiche, erroneamente interpretate come calcoli biliari, sono state osservate nella colecisti, con frequenza maggiore con dosi di ceftriaxone di 1 g/die o superiori. Particolare cautela deve essere esercitata nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone è stata accompagnata da sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico, e il medico deve decidere sull'interruzione del farmaco sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio per ogni singolo caso (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare. Sono stati segnalati casi di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti in trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie intensive precedenti, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari dovuta all'uso del farmaco possa essere un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di questo disturbo.

Litiasi renale. Sono stati segnalati casi di formazione di calcoli renali, che sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio per ogni singolo caso.

Smaltimento del medicinale. L'immissione del medicinale nell'ambiente esterno deve essere ridotta al minimo. Si deve evitare che il medicinale raggiunga il sistema fognario o i rifiuti domestici. Ogni quantità residua non utilizzata dopo la fine del trattamento o alla scadenza della data di scadenza deve essere restituita al fornitore (medico o farmacista) nell'imballaggio originale per un corretto smaltimento.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto, né sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento. Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui neonati. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/diminuzione dell'uso di ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità. Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o manovrare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici. Ceftriaxone può influire sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari a causa della possibile comparsa di effetti indesiderati come vertigini.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio. La dose del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per specifiche indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, deve essere utilizzata la dose più alta all'interno del range raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg).

Ceftriaxone 0.5*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1-2 g	1 volta al giorno	Pneumonia acquisita in comunità Esacerbazione acuta della malattia polmonare ostruttiva cronica Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite)
2 g	1 volta al giorno	Pneumonia nosocomiale Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni delle ossa e delle articolazioni
2-4 g	1 volta al giorno	Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e si sospetta infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta all'interno del range raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve considerare la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari.

Otitis media acuta. Può essere utilizzata una dose intramuscolare singola di 1-2 g di ceftriaxone. Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, il ceftriaxone può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1-2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico. 2 g singola dose prima dell'intervento.

Gonorrea. Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide. La dose raccomandata è di 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme [fase II (fase precoce) e fase III (fase tardiva)]. 2 g una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (<50 kg)

Nei bambini con peso corporeo di 50 kg o superiore, si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Ceftriaxone 0.5*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50-80 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intraddominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite) Polmonite acquisita in comunità Polmonite nosocomiale
50-100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari Trattamento di pazienti con neutropenia febbrile sospetta di origine batterica
80-100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massimo 4 g)	1 volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

** In caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si dovrebbe prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino ai 12 anni (<50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta. Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che nei casi in cui le condizioni del bambino sono gravi o la terapia precedente si è rivelata inefficace, la ceftriaxone può risultare efficace somministrata per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico. 50-80 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide. La dose raccomandata è di 75-100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme [fase precoce (II fase) e fase tardiva (III fase)]. 50-80 mg/kg una volta al giorno per 14-21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di età. La ceftriaxone è controindicata nei neonati pretermine con un'età gestazionale corretta (età gestazionale + età cronologica) inferiore a 41 settimane.

Ceftriaxone 0.5*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20-50 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite acquisita in comunità Polmonite nosocomiale Infezioni ossee e articolari Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
50 mg/kg	1 volta al giorno	Meningite batterica Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta all'interno della gamma raccomandata.

Non superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati da 0 a 14 giorni di vita, che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta. Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico. 20-50 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide. La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le linee guida nazionali o locali.

Durata del trattamento. La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In conformità con le raccomandazioni generali per la terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone dovrebbe proseguire per 48-72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani. In presenza di funzionalità renale ed epatica adeguata, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica. I dati disponibili indicano che non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzionalità renale sia normale. Non sono disponibili dati di studi sui pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone, a condizione che la funzionalità renale sia normale. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Se il paziente è sottoposto a dialisi, non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. La ceftriaxone non viene eliminata tramite dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione concomitante della funzione epatica e renale. In caso di grave compromissione concomitante della funzione renale ed epatica, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare. La ceftriaxone può essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro del muscolo gluteo. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito. Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa. La ceftriaxone può essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante lenta iniezione endovenosa della durata superiore a 5 minuti. La somministrazione intermittente endovenosa deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grande calibro. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»). La somministrazione intramuscolare deve essere considerata quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

La ceftriaxone è controindicata nei neonati (≤28 giorni) che necessitano (o per i quali si prevede che possano necessitare) di trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone (vedere sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire la ceftriaxone in flaconi o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone può anche verificarsi mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio in un unico sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Incompatibilità»).

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico, la ceftriaxone deve essere somministrata 30-90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Bambini.

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse più comunemente osservate con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza delle reazioni indesiderate con ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Le reazioni sono classificate per frequenza come segue:

molto comune (≥1/10);

comune (≥1/100 <1/10);

non comune (≥1/1000 <1/100);

raro (≥1/10000 <1/1000);

frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni fungine genitali; raro – colite pseudomembranosa; frequenza non nota – superinfezioni.

Dal sistema emolinfopoietico: comune – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota – anemia emolitica, agranulocitosi.

Dal sistema immunitario: frequenza non nota – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità, reazione di Jarisch-Herxheimer (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Dal cuore: frequenza non nota – sindrome di Coats.

Dal sistema nervoso: non comune – cefalea, capogiri; frequenza non nota – convulsioni; raro – encefalopatia.

Da organi dell'udito e dell'equilibrio: frequenza non nota – vertigini.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: raro – broncospasmo.

Dal tratto gastrointestinale: comune – diarrea, feci molli; non comune – nausea, vomito; frequenza non nota – pancreatite, stomatite, glossite.

Dal sistema epatobiliare: comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota – precipitati nella colecisti, ittero nucleare, epatite, epatite colestasica (solitamente reversibile interrompendo il trattamento con ceftriaxone).

Da cute e tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee; non comune – prurito; raro – orticaria; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome DRĘSS (eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici) (vedere sezione «Avvertenze speciali»), eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Da reni e sistema urinario: raro – ematuria, glucosuria; frequenza non nota – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comune – flebite, dolore nel sito di iniezione, sudorazione; raro – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comune – aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota – risultati falsamente positivi del test di Coombs, risultati falsamente positivi del test per galattosemia, risultati falsamente positivi dei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio.

Infezioni e infestazioni. I casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Precipitati del sale calcico di ceftriaxone. Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età <28 giorni) ai quali era stata somministrata ceftriaxone per via endovenosa in associazione con farmaci contenenti calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al ridotto volume ematico e al tempo di emivita più lungo rispetto agli adulti (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, soprattutto in bambini di età superiore a 3 anni che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del farmaco (ad esempio, ≥80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, nonché in presenza di ulteriori fattori di rischio (ad esempio, ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici e possono portare a insufficienza renale e anuria. I precipitati regrediscono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati è inferiore quando il farmaco viene somministrato lentamente (in 20-30 minuti). La formazione di precipitati è di solito asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati regrediscono generalmente dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Segnalazione delle reazioni avverse. La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

Ceftriaxone 0.5, polvere per soluzione iniettabile da 0,5 g – 3 anni;

Acqua per preparazioni iniettabili, solvente per uso parenterale, 5 ml in fiala – 4 anni.

Il periodo di validità del prodotto finito è determinato in base al componente (polvere o solvente) con scadenza più precoce.

Condizioni di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità.

Ceftriaxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati.

Ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e via di somministrazione e dosaggio». Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i liquidi per nutrizione parenterale (vedere sezioni «Modalità e via di somministrazione e dosaggio», «Avvertenze speciali» e «Reazioni avverse»).

Confezione. 0,5 g di polvere in flaconcino; 1 o 10 o 50 flaconcini per confezione;

1 flaconcino di polvere e 1 fiala di solvente (Acqua per preparazioni iniettabili, 5 ml in fiala) in blister, 1 blister per confezione.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 61115, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severina Pototskogo, 36.