Cefotaxime

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CEFOTAXIME

Composizione:

Principio attivo: cefotaxime;

1 flaconcino contiene cefotaxime (come cefotaxime sodico) 1 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco o leggermente giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Antibiotici β-lattamici. Cefalosporine di terza generazione. Cefotaxime. Codice ATC J01D D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Cefotaxime è un antibiotico semisintetico di terza generazione della classe delle cefalosporine per somministrazione parenterale. Ha un'azione battericida ed uno spettro d'azione ampio.

Negli organismi elencati di seguito è stata riscontrata sensibilità in vitro a cefotaxime.

Gram-positivi: stafilococchi, inclusi ceppi coagulasi-positivi, coagulasi-negativi e produttori di penicillasi; streptococchi β-emolitici e altri streptococchi, come Streptococcus mitis (viridans) (la maggior parte dei ceppi di enterococchi, ad esempio Streptococcus faecalis, sono relativamente resistenti), Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Clostridium spp.

Gram-negativi: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, inclusi ceppi resistenti all'ampicillina, Klebsiella spp., Proteus spp. (indolo-positivi e indolo-negativi), Enterobacter spp., Neisseria spp. (compresi ceppi produttori di β-lattamasi di N. gonorrhoeae), Salmonella spp. (inclusi Sal. Typhi), Shigella spp., Providencia spp., Serratia spp., Citrobacter spp.

Il medicinale ha spesso mostrato attività in vitro utile nei confronti di Pseudomonas spp. e Bacteroides spp., tuttavia alcuni ceppi di Bacteroides fragilis sono resistenti al farmaco.

Sono disponibili evidenze in vivo di sinergismo tra cefotaxime e antibiotici aminoglicosidici, ad esempio la gentamicina, nei confronti di alcuni tipi di batteri Gram-negativi, inclusi alcuni ceppi di Pseudomonas. Non è stato osservato antagonismo in vitro. Nel caso di infezioni gravi causate da Pseudomonas spp., può essere indicata l’aggiunta di un antibiotico aminoglicosidico.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Cinque minuti dopo la somministrazione endovenosa in bolo di una dose singola di 1 g di cefotaxime, la concentrazione plasmatica del farmaco è generalmente compresa tra 81 µg/ml e 102 µg/ml. Dopo somministrazione di dosi di 500 mg e 2000 mg, la concentrazione plasmatica raggiunge rispettivamente 38 µg/ml e 200 µg/ml. Non si verifica accumulo dopo somministrazione endovenosa (e.v.) di dosi da 1000 mg o intramuscolare (i.m.) da 500 mg per 10-14 giorni. La concentrazione battericida nel sangue persiste per 12 ore.

Distribution. Il volume teorico di distribuzione di cefotaxime allo stato stazionario è di 21,6 l/1,73 m² dopo infusione endovenosa del farmaco in dose da 1 g per 30 minuti. La concentrazione di cefotaxime (generalmente determinata con metodi non selettivi) è stata rilevata in un'ampia gamma di tessuti e fluidi fisiologici umani. La concentrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale è bassa in assenza di infiammazione delle meningi, ma raggiunge valori compresi tra 3 e 30 µg/ml nei bambini con meningite.

Generalmente, cefotaxime attraversa la barriera ematoencefalica e raggiunge livelli superiori alla concentrazione inibitoria minima (MIC) per i comuni patogeni sensibili quando le meningi sono infiammate. La concentrazione inibitoria (0,2-5,4 µg/ml) per la maggior parte dei batteri Gram-negativi viene raggiunta nel muco purulento, nel secreto bronchiale e nel liquido pleurico dopo somministrazione di dosi da 1 g o 2 g. Concentrazioni efficaci contro la maggior parte degli organismi sensibili vengono raggiunte uniformemente negli organi riproduttivi femminili, nei versamenti otite media, nei tessuti della prostata, nel liquido interstiziale, nei tessuti renali, nel liquido peritoneale e nella parete della colecisti dopo somministrazione delle usuali dosi terapeutiche. Concentrazioni elevate di cefotaxime e desacetilcefotaxime si raggiungono nella bile.

Eliminazione. Cefotaxime subisce un parziale metabolismo prima dell’eliminazione. Il suo principale metabolita è il desacetilcefotaxime, dotato di attività antibatterica. La maggior parte della dose somministrata di cefotaxime viene eliminata dai reni. Il 60% della dose somministrata viene escreto in forma invariata, il 24% come desacetilcefotaxime. Il clearance plasmatico del farmaco è compreso tra 260 e 390 ml/min, quello renale tra 145 e 217 ml/min.

Dopo somministrazione endovenosa di cefotaxime a volontari sani adulti, il tempo di dimezzamento (t½) della sostanza principale è di 0,9-1,14 ore, mentre quello del metabolita desacetilato è di circa 1,3 ore.

Nei neonati, la farmacocinetica dipende dall'età gestazionale e cronologica; il t½ è prolungato nei neonati prematuri o nei neonati con basso peso alla nascita.

In caso di grave insufficienza renale, il t½ di cefotaxime si prolunga almeno fino a 2,5 ore, mentre il t½ del metabolita desacetilcefotaxime si prolunga fino a circa 10 ore. La quantità totale di cefotaxime e del suo principale metabolita ritrovata nell'urina diminuisce in presenza di alterata funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Cefotaxime è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni, sia prima che dopo l'identificazione del patogeno, qualora si dimostri che la malattia è causata da un agente patogeno sensibile al farmaco:

• infezioni delle vie respiratorie, compreso il bronchite cronico, la polmonite batterica, le bronchiectasie causate da malattie infettive, l'ascesso polmonare e le infezioni postoperatorie degli organi toracici;
• infezioni del sistema urinario e genitale, compreso il pielonefrite cronico, la cistite e la batteriuria asintomatica;
• setticemia;
• infezioni dei tessuti molli, compreso il cellulite, il peritonite e le infezioni delle ferite;
• infezioni delle ossa e delle articolazioni, compreso l'osteomielite e l'artrite settica;
• ostetricia e ginecologia: malattie infiammatorie degli organi pelvici;
• gonorrea, specialmente nei casi in cui il trattamento con penicillina non ha avuto successo o è controindicato;
• altre infezioni batteriche, meningite e altre infezioni causate da patogeni sensibili al farmaco, che richiedono terapia antibiotica parenterale.

Prevenzione:

L'amministrazione del medicinale a scopo profilattico può ridurre l'insorgenza di alcune infezioni postoperatorie nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici classificati come contaminati o potenzialmente contaminati, oppure in interventi chirurgici puliti quando le infezioni potrebbero causare conseguenze gravi.

La migliore protezione si ottiene raggiungendo una concentrazione adeguata del farmaco nei tessuti locali al momento della possibile contaminazione. Pertanto, la cefotaxime deve essere somministrata immediatamente prima dell'intervento chirurgico e, se necessario, il trattamento deve essere proseguito nel periodo postoperatorio precoce.

Generalmente, l'amministrazione del farmaco viene interrotta entro 24 ore, poiché l'uso prolungato di qualsiasi antibiotico nella maggior parte degli interventi chirurgici non riduce la probabilità di infezione successiva.

La cefotaxime può inoltre essere utilizzata per la profilassi in combinazione con antibiotici orali non assorbibili per ridurre il rischio di infezione in determinati pazienti sottoposti a terapia intensiva e il cui ricovero in terapia intensiva è previsto per oltre 48 ore.

Controindicazioni.

Ipersensibilità agli antibiotici della classe delle cefalosporine e ad altri antibiotici β-lattamici.

Il medicinale ricostituito con lidocaina è controindicato nei pazienti con:

• anamnesi di ipersensibilità alla lidocaina o ad altri anestetici di tipo amidico (per somministrazione intramuscolare);
• blocco AV senza pacemaker impiantato;
• insufficienza cardiaca grave;
• neonati di età inferiore ai 30 mesi;
• per somministrazione endovenosa.

Possono verificarsi reazioni allergiche crociate tra penicilline e cefalosporine.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'uso concomitante con farmaci nefrotossici (aminoglicosidi) e diuretici potenti (acido etacrinico, furosemide), colistina, polimixina aumenta gli effetti nefrotossici. È necessario monitorare la funzionalità renale.

Il probenecid blocca l'escrezione tubulare della cefotaxime e ne prolunga il t½, aumentandone i livelli nel plasma sanguigno.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Come altri antibiotici, la cefotaxima, specialmente se utilizzata per periodi prolungati, può provocare una crescita eccessiva di organismi non sensibili. È importante effettuare una valutazione ripetuta dello stato del paziente. In caso di insorgenza di superinfezioni durante la terapia, devono essere adottate le misure opportune.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio. Come per altri farmaci della classe delle cefalosporine, in alcuni pazienti trattati con cefotaxima è stata osservata una reazione falsamente positiva nel test di Coombs. Questo fenomeno può interferire con l’analisi incrociata del sangue. Con il metodo di riduzione non specifico per la determinazione del glucosio nelle urine, possono essere ottenuti risultati falsamente positivi. Per prevenire ciò, si raccomanda l’utilizzo del metodo glucosio-ossidasi.

Reazioni anafilattiche. L’uso delle cefalosporine richiede una verifica accurata dell’anamnesi allergologica (diatesi allergica, reazioni di ipersensibilità agli antibiotici β-lattamici). In caso di reazione di ipersensibilità nel paziente, il trattamento deve essere interrotto. L’uso della cefotaxima è strettamente controindicato nei pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità di tipo immediato alle cefalosporine. In caso di qualsiasi dubbio, è obbligatoria la presenza di un medico al primo somministrazione del medicinale, a causa della possibile insorgenza di reazioni anafilattiche. Poiché esiste una cross-allergia tra penicilline e cefalosporine, queste ultime devono essere somministrate con particolare cautela ai pazienti con nota sensibilità alla penicillina. Le reazioni di ipersensibilità (anafilassi) indotte da questi due gruppi di antibiotici possono essere gravi o addirittura letali.

Reazioni avverse cutanee gravi (RACG). Nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee gravi associate al trattamento con cefotaxima, inclusi esantema pustoloso acuto generalizzato (EPAG), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET), eosinofilia con sintomi sistemici indotta da farmaci (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito fatale.

Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni cutanee.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l’uso della cefotaxima deve essere immediatamente interrotto. Se in un paziente si sviluppano EPAG, SSJ, NET o DRESS durante il trattamento con cefotaxima, la terapia con questo farmaco non deve essere ripresa e deve essere definitivamente sospesa.

Nei bambini, l’insorgenza di eruzioni cutanee può essere erroneamente interpretata come infezione primaria o come processo infettivo alternativo; pertanto i medici devono considerare la possibilità di una reazione alla cefotaxima nei bambini che sviluppano eruzioni cutanee e febbre durante il trattamento.

Malattia associata a Clostridium difficile (ad esempio, colite pseudomembranosa). La diarrea, specialmente se grave e/o prolungata, che si verifica durante o nelle prime settimane dopo il trattamento, può essere sintomo della malattia associata a Clostridium difficile. Tale malattia, che può variare da lieve a potenzialmente letale, nella sua forma più grave si manifesta come colite pseudomembranosa.

Questa condizione, sebbene rara, può avere esito fatale ed è diagnosticabile mediante endoscopia e/o esame istologico. È fondamentale considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l’uso della cefotaxima. In caso di sospetto di colite pseudomembranosa, il trattamento con cefotaxima deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviata tempestivamente una terapia antibiotica specifica appropriata. Lo sviluppo della malattia associata a Clostridium difficile può essere aggravato dall’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi. Tali farmaci non devono essere somministrati al paziente.

Patologie ematiche. Durante il trattamento con cefotaxima possono svilupparsi leucopenia, neutropenia e, più raramente, insufficienza del midollo osseo, pancitopenia o agranulocitosi. Nei cicli di trattamento che superano i 7-10 giorni, è necessario monitorare il conteggio dei leucociti e interrompere il trattamento in caso di neutropenia.

Sono stati segnalati alcuni casi di eosinofilia e trombocitopenia, che si risolvono rapidamente dopo l’interruzione del trattamento. Sono stati inoltre riportati casi di anemia emolitica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con insufficienza renale. La posologia deve essere adattata in base al clearance della creatinina calcolato. È necessaria cautela nell’uso concomitante di cefotaxima con aminoglicosidi o altri farmaci nefrotossici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario monitorare la funzionalità renale in questi pazienti, nei pazienti anziani e in coloro che già presentano insufficienza renale.

Encefalopatia. I β-lattamici, inclusa la cefotaxima, comportano un rischio di sviluppare encefalopatia (che può includere convulsioni, confusione mentale, alterazioni della coscienza, disturbi motori), specialmente in caso di sovradosaggio o alterazione della funzionalità renale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ai pazienti si raccomanda di rivolgersi immediatamente al medico prima di proseguire il trattamento, qualora si verifichino tali reazioni.

Il medicinale Cefotaxime contiene 2,2 mmol (o 50,5 mg) di sodio in 1 g di polvere per soluzione iniettabile. È necessario prestare cautela nell’uso del medicinale nei pazienti sottoposti a dieta controllata per il sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

L’uso del medicinale durante la gravidanza è controindicato.

Durante il trattamento con il medicinale, l’allattamento al seno deve essere sospeso.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

A causa della possibile insorgenza di effetti indesiderati e dell’assunzione di alte dosi di cefotaxima, specialmente nei pazienti con insufficienza renale, può svilupparsi encefalopatia (convulsioni, confusione mentale, alterazioni della coscienza, disturbi motori) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di autoveicoli o dall’uso di macchinari in caso di comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale va utilizzato per somministrazione endovenosa in bolo o per infusione e per somministrazione intramuscolare. La dose, la via e la frequenza di somministrazione sono determinate in base alla gravità dell'infezione, alla sensibilità del patogeno all'antibiotico e alle condizioni del paziente. Il trattamento può essere iniziato prima di ottenere i risultati dei test di sensibilità del patogeno all'antibiotico.

Per la somministrazione endovenosa in bolo, 1 g di polvere va disciolto in 4 ml di acqua sterile per iniezioni. La somministrazione deve essere lenta e durare da 3 a 5 minuti.

Il medicinale può essere somministrato mediante infusione endovenosa. 1-2 g di principio attivo vanno sciolti in 40-100 ml di acqua per iniezioni o in soluzioni per infusione indicate più avanti.

La soluzione pronta all'uso può essere somministrata nell'arco di 20-60 minuti.

Per la somministrazione intramuscolare, 1 g di polvere va disciolto in 4 ml di acqua sterile per iniezioni o in soluzione allo 1% di lidocaina e va iniettato profondamente nel muscolo gluteo.

Iniezione endovenosa intermittente: la soluzione deve essere somministrata nell'arco di 3-5 minuti. In seguito alla commercializzazione sono stati segnalati casi molto rari di aritmia potenzialmente pericolosa per la vita in pazienti ai quali il cefotaxime era stato somministrato rapidamente tramite catetere venoso centrale.

La durata del trattamento viene stabilita dal medico in modo individuale.

Negli adulti e nei bambini con peso corporeo di 50 kg o superiore, il medicinale Cefotaxime va somministrato alla dose di 1 g ogni 12 ore; nei casi gravi, alla dose di 1 g da 3 a 4 volte al giorno. La dose massima giornaliera è di 12 g. Per il trattamento delle infezioni causate da Pseudomonas spp. sensibili, sono generalmente necessarie dosi giornaliere superiori a 6 g.

Nella gonorrea: iniezione singola di 1 g per via intramuscolare o endovenosa.

Bambini: l'intervallo di dosaggio abituale è di 100-150 mg/kg/giorno, suddiviso in 2-4 somministrazioni. Tuttavia, in caso di infezioni molto gravi, possono essere necessarie dosi fino a 200 mg/kg/giorno.

Neonati: la dose raccomandata è di 50 mg/kg/giorno, suddivisa in 2-4 somministrazioni. In caso di infezioni gravi, sono state somministrate dosi di 150-200 mg/kg/giorno suddivise in più somministrazioni.

Insufficienza renale. Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, dopo la somministrazione della prima dose abituale, la dose di mantenimento deve essere ridotta alla metà della dose abituale, senza modificare l'intervallo tra le somministrazioni.

Pazienti in emodialisi: 1-2 g al giorno, a seconda della gravità dell'infezione; nel giorno dell'emodialisi, il cefotaxime deve essere somministrato dopo la procedura di emodialisi.

Pazienti in dialisi peritoneale: 1-2 g al giorno, a seconda della gravità dell'infezione; il cefotaxime non viene eliminato mediante dialisi peritoneale.

Il cefotaxime e gli aminoglicosidi non devono essere mescolati nello stesso siringa o nella stessa soluzione per infusione.

Se si desidera utilizzare esclusivamente soluzioni frescamente preparate per iniezioni i.v. e i.m., il cefotaxime è compatibile con diverse soluzioni comunemente utilizzate per infusione endovenosa, che mantengono una sufficiente stabilità fino a 24 ore purché conservate in frigorifero (2-8 °C): acqua per iniezioni, soluzione di cloruro di sodio, soluzione glucosata al 5%, soluzione di destrosio e cloruro di sodio per iniezioni, soluzione composta di lattato di sodio per iniezioni (soluzione di Ringer con lattato).

Bambini.

Il cefotaxime va somministrato ai bambini alla dose appropriata (vedi sezione «Modalità e dosaggio di somministrazione»). Il medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare ai bambini di età inferiore a 2,5 anni.

Sovradosaggio.

I sintomi del sovradosaggio corrispondono sostanzialmente al profilo delle reazioni avverse.

Nei pazienti con insufficienza renale e in caso di somministrazione di alte dosi di antibiotici β-lattamici, inclusa la cefotaxime, esiste il rischio di sviluppare encefalopatia.

In caso di sovradosaggio, il trattamento con cefotaxime deve essere interrotto. È necessario iniziare una terapia di supporto, comprese misure per accelerare l'eliminazione del farmaco, nonché un trattamento sintomatico delle reazioni avverse (ad esempio, convulsioni).

Non esiste un antidoto specifico. La cefotaxime viene eliminata mediante emodialisi. La dialisi peritoneale è inefficace nell'eliminazione della cefotaxime.

Effetti indesiderati.

* Gli antibiotici β-lattamici, incluso la cefotaxime, aumentano il rischio di encefalopatia (che può includere convulsioni, confusione mentale, alterazione della coscienza, disturbi motori), specialmente in caso di sovradosaggio o compromissione della funzionalità renale;

** sorveglianza post-commercializzazione.

Reazione di Jarisch-Herxheimer. Nel trattamento della borreliosi, nei primi giorni di terapia può manifestarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer.

Sono stati riportati i seguenti sintomi dopo alcune settimane di trattamento della borreliosi: eruzioni cutanee, prurito, febbre, leucopenia, aumento dei livelli degli enzimi epatici, difficoltà respiratorie, dolore articolare.

Apparato epatobiliare. È stato osservato un aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT, AST, LDH, γ-GT e/o fosfatasi alcalina) e/o della bilirubina. Tali valori possono occasionalmente superare di due volte il limite superiore della norma e indicare un danno epatico, solitamente di tipo colestasico e asintomatico.

Superinfezione. Come per altri antibiotici, la cefotaxime, specialmente con un uso prolungato, può portare alla crescita eccessiva di organismi non sensibili. È importante effettuare una rivalutazione periodica dello stato del paziente. In caso di insorgenza di superinfezione durante la terapia, devono essere adottate le opportune misure.

Per somministrazione i.m.: poiché il solvente contiene lidocaina, sono possibili reazioni sistemiche alla lidocaina, specialmente in caso di somministrazione accidentale endovenosa o di iniezione in tessuti altamente vascolarizzati, oppure in caso di sovradosaggio.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Ciò consente di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non sono necessarie condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

La soluzione del medicinale è incompatibile con le soluzioni di aminoglicosidi nello stesso siringa o fleboclisi. Per la diluizione utilizzare i solventi indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento. 1 g di polvere di cefotaxime in un flaconcino; 1 o 5 o 50 flaconcini per confezione; oppure 1 o 5 flaconcini in un blister, 1 blister per confezione.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv». SRL «Lekhim-Obukhiv».

Produzione e confezionamento in bulk effettuati dall'azienda produttrice Reyoung Pharmaceutical Co., Ltd., Repubblica Popolare Cinese.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Ucraina, 61115, oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severin Pototskogo, 36.

Ucraina, 08700, oblast' di Kiev, città di Obukhiv, via Kyivska, 126 A.