Cefort

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale CEFORT (CEFORT)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone (in forma di ceftriaxone sodico) 1 g oppure 2 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione o infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina leggermente igroscopica di colore quasi bianco o giallastro contenuta in flaconcini.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di terza generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina, con conseguente arresto della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), che porta infine alla lisi e alla morte della cellula batterica.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi in seguito all'azione di uno o più meccanismi:

• idrolisi da parte delle β-lattamasi, comprese le β-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente soppressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone;
• impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi;
• pompa di efflusso batterica.

Valori soglia per la determinazione della sensibilità

Valori soglia per la concentrazione inibitoria minima stabiliti dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità antimicrobica (EUCAST)

Tabella 1

Patogeno	Metodo di diluizione (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a	a
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b	b
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c	> 2
Streptococchi del gruppo Viridans	≤ 0,5	> 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c	> 0,12
Indipendente dal ceppo	≤ 1d	> 2

a La conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla cefoxitina.

b La conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla penicillina.

c Isolati raramente riscontrati con concentrazione inibitoria minima superiore ai limiti di sensibilità. In caso di osservazione, è necessario effettuare un test di ripetizione e, in caso di conferma, inviare il campione al laboratorio di riferimento.

d I valori limite si riferiscono alla dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a dosi elevate di almeno 2 g × 1.

Efficacia clinica nei confronti di specifici agenti patogeni

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie, ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. In caso di necessità, si raccomanda di consultare un esperto qualora la diffusione locale della resistenza metta in dubbio l'utilità del ceftriaxone almeno per alcune infezioni.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococchi del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie che possono sviluppare resistenza

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti al ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza > 50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo di ceftriaxone è approssimativamente la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa di dose equivalente. La concentrazione massima plasmatica dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2-3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, il livello plasmatico massimo medio di ceftriaxone è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale, e nel secreto prostatico. Un aumento della concentrazione plasmatica massima media dell’8-15% (Cmax) è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in specifici tessuti

Il ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massia media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione delle meningi. La concentrazione massima nel liquido cerebrospinaziale viene raggiunta circa 4-6 ore dopo iniezione endovenosa. Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare e la sua presenza è attesa in basse concentrazioni nel latte materno (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno»).

Legame proteico

Il ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biocinetica

Il ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformato in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale del ceftriaxone è di 10-22 ml/min. Il clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% del ceftriaxone viene eliminato immodificato dai reni e il 40-50% immodificato attraverso la bile. L’emivita del ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica del ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame alle proteine plasmatiche e al conseguente aumento del clearance extrarenale del ceftriaxone totale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, l’emivita del ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio del clearance renale. Ciò avviene anche in seguito all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce un aumento paradossale del clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione parallelo all’aumento del clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente 2-3 volte maggiore rispetto agli adulti giovani.

Bambini

L’emivita del ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. Il livello di ceftriaxone libero può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame alle proteine plasmatiche. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto ai neonati o agli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione del ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, e diminuiscono in misura inferiore rispetto alla proporzione della dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche ed è quindi osservabile per il ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima del ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè, % T > MIC).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite comunitaria;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Cefort può essere utilizzato per:

• trattamento delle esacerbazioni acute della malattia polmonare ostruttiva cronica negli adulti;
• trattamento della borreliosi di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)) negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• gestione di pazienti con neutropenia in cui si sviluppa febbre e vi è sospetto di infezione batterica;
• trattamento di pazienti con batteriemia insorta a seguito di una qualsiasi delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Cefort deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici quando lo spettro dei batteri sospettati non rientra nell’attività del farmaco (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Occorre tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftriaxone o a qualsiasi altra cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici β-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Cefort è controindicato:

• nei neonati pretermine di età ≤ 41 settimane di età gestazionale corretta (età gestazionale + età postnatale)*;
• nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):
• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato*;
• che richiedono (o per i quali si prevede la necessità) di somministrazione endovenosa di calcio o di soluzioni contenenti calcio per infusione, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico del ceftriaxone.

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può spostare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente possibile rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se utilizzata come solvente (vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni).

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire Cefort nei flaconi né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati del sale calcico del ceftriaxone quando ceftriaxone viene mescolato con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione. Il ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, in altri pazienti oltre ai neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati consecutivamente, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati del sale calcico del ceftriaxone.

L’associazione del farmaco con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto antivitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antivitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone.

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, i test per la ricerca del glucosio nelle urine con metodi non enzimatici possono dare risultati falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato utilizzando metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione del ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Reazioni di ipersensibilità.

Come per tutti gli antibiotici β-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono inoltre evolvere verso la sindrome di Coombs, una grave reazione allergica che può portare all'infarto miocardico (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità al ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri tipi di farmaci β-lattamici. Il ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci β-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica) e reazioni con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o effettivamente letali; tuttavia, la frequenza di tali eventi non è nota.

Interazione con medicinali contenenti calcio.

In neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diversi sistemi di infusione endovenosa. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati registrati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati ai quali era stato somministrato ceftriaxone insieme a soluzioni contenenti calcio o ad altri medicinali a base di calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente, a qualsiasi età, con soluzioni per infusione endovenosa contenenti calcio, anche se somministrato attraverso sistemi di infusione diversi o in sedi diverse. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci vengano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi e in sedi diverse del corpo oppure che il sistema di infusione venga sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra una somministrazione e l'altra, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale medico può considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di formazione di precipitati. Se l'uso di ceftriaxone è considerato necessario nei pazienti che richiedono nutrizione continua, le soluzioni per NPT e il ceftriaxone possono essere somministrati contemporaneamente, ma attraverso sistemi di infusione diversi e in sedi diverse del corpo. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra una somministrazione e l'altra.

Neonati e bambini.

La sicurezza e l'efficacia del ceftriaxone nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che il ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati prematuri e nei neonati a termine a rischio di sviluppare encefalopatia bilirubinica.

Anemia emolitica mediata da immunomediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immunomediata in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, tra cui il ceftriaxone. Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con ceftriaxone.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si manifesta anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e si deve interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non ne viene stabilita l'etiologia.

Trattamento prolungato.

In caso di trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, compreso il ceftriaxone, durante o dopo il trattamento con quasi tutti gli antibiotici. La gravità di queste patologie può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa possibilità diagnostica nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone. Si deve valutare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri antibiotici, possono verificarsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante il trattamento con Cefort, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Cefort può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia.

Con i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono ottenersi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Cefort, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati mediante metodi enzimatici.

Spettro di attività antibatterica.

Il ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto per l'uso come monoterapia nel trattamento di alcuni tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato. In caso di infezioni polimicrobiche, in cui tra i patogeni sospettati vi siano microrganismi resistenti al ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina.

Se come solvente viene usata soluzione di lidocaina, il ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni riportate nel foglio illustrativo della lidocaina. La soluzione di lidocaina non deve in alcun caso essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone. Sono state osservate ombre ecografiche nel colecisti, erroneamente interpretate come calcoli biliari, la cui frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g al giorno. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il trattamento, valutando il rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, probabilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti in trattamento con ceftriaxone. La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di Cefort possa essere un fattore iniziante o concomitante di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione di utilizzare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Reazione di Jarisch-Herxheimer.

In alcuni pazienti con infezioni da spirochete può verificarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer poco dopo l'inizio del trattamento con ceftriaxone. Tale reazione è generalmente autolimitante o può essere gestita con terapia sintomatica. Il trattamento antibiotico non deve essere interrotto se si verifica questa reazione.

Encefalopatia.

Sono stati segnalati casi di encefalopatia con l'uso di ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o con disturbi del sistema nervoso centrale. Se si sospetta un'encefalopatia legata all'uso di ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazione dello stato mentale, mioclono, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Sodio.

1 grammo di Cefort contiene 3,6 mmol di sodio. Si deve usare cautela nel somministrare il farmaco a pazienti sottoposti a dieta controllata per il sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, il ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Il ceftriaxone passa nel latte materno in piccole concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui lattanti allattati al seno. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea o infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con ceftriaxone, valutando il beneficio dell'allattamento per il bambino e quello della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono emersi segni di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento con il farmaco possono verificarsi effetti indesiderati (ad esempio vertigini) che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di tale rischio.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

La dose del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate generali. Nei casi particolarmente gravi, deve essere utilizzata la dose più alta tra quelle raccomandate.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni (≥ 50 kg).

Tabella 2

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1–2 g	1 volta al giorno	Pneumonia non ospedaliera Esacerbazione acuta della malattia polmonare ostruttiva cronica Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite)
2 g	1 volta al giorno	Pneumonia ospedaliera Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari
2–4 g	1 volta al giorno	Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e sospetto di infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose massima raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione l'amministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g del farmaco.

Alcuni dati indicano che in caso di condizioni gravi del paziente o inefficacia della terapia precedente, la ceftriaxone può essere efficace somministrata per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

Le dosi raccomandate sono 500 mg – 1 g una volta al giorno, aumentando la dose fino a 2 g una volta al giorno per 10–14 giorni in caso di sifilide neurologica. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase precoce (II fase) e tardiva (III fase))

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (< 50 kg)

Nei bambini con peso corporeo < 50 kg, si devono applicare le dosi abituali per adulti.

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50–80 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite) Pneumonia non ospedaliera Pneumonia ospedaliera
50–100 mg/kg (massima – 4 g)	1 volta al giorno	Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari Gestione di pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
80–100 mg/kg (massima – 4 g)	1 volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massima – 4 g)	1 volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione l'amministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni a 12 anni (<50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

50–80 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate nei bambini sono 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia di Lyme disseminata (stadio II precoce e stadio III tardivo)

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Otitide media acuta

Come trattamento iniziale dell'otite media acuta, può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Cefort alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che in caso di condizione grave del bambino o mancata risposta alla terapia precedente, la ceftriaxone può essere efficace somministrata per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Neonati da 0 a 14 giorni di vita

Cefort è controindicato nei neonati pretermine con un'età gestazionale corretta (età gestazionale + età postnatale) inferiore a 41 settimane.

Tabella 3

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20–50 mg/kg	1 volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Polmonite comunitaria Polmonite nosocomiale Infezioni ossee e articolari Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e si sospetta infezione batterica
50 mg/kg	1 volta al giorno	Meningite batterica Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l’applicazione della dose più alta tra quelle raccomandate.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell’otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20–50 mg/kg singola dose prima dell’intervento.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall’andamento della malattia. In base alle raccomandazioni generali per la terapia antibiotica, l’uso di ceftriaxone deve proseguire per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell’eradicazione dell’infezione batterica.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione posologica.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzione renale sia normale.

Non vi sono dati disponibili per i pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con funzione renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzione epatica è normale. Solo nei casi di insufficienza renale in fase preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. La ceftriaxone non viene eliminata con dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione della funzione epatica e renale

In caso di grave compromissione concomitante della funzione renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell’efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

La ceftriaxone può essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. L’iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un’unica sede.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

La ceftriaxone può essere somministrata mediante infusione endovenosa di almeno 30 minuti (modalità preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta di durata superiore a 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell’arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»). La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

La ceftriaxone è controindicata nei neonati (≤ 28 giorni) se necessitano (o si prevede che necessiteranno) di terapia con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come soluzione di Ringer o soluzione di Hartmann, per ricostituire la ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone può verificarsi anche mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego» e «Incompatibilità»).

Nella profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, la ceftriaxone deve essere somministrata 30-90 minuti prima dell’intervento.

Concentrazioni raccomandate delle soluzioni:

concentrazione per iniezione endovenosa: 100 mg/ml,

concentrazione per infusione endovenosa: 50 mg/ml.

Preparazione delle soluzioni per iniezione e infusione:

si raccomanda l’uso di soluzioni appena preparate.

Cefort non deve essere miscelato nello stesso siringa con alcun altro farmaco, eccetto la soluzione allo 1 % di cloridrato di lidocaina (solo per iniezioni intramuscolari).

La linea di infusione deve essere lavata dopo ogni somministrazione.

Preparazione delle soluzioni per somministrazione:

Cefort 1 g, polvere per soluzione per iniezione o infusione

Per iniezione endovenosa 1 g di Cefort deve essere ricostituito con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. L’iniezione deve essere somministrata in 5 minuti direttamente in vena o attraverso un tubo per infusione endovenosa.

Per somministrazione intramuscolare, 1 g di Cefort deve essere ricostituito con 3,5 ml di soluzione allo 1 % di cloridrato di lidocaina. La soluzione deve essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. Le dosi superiori a 1 g devono essere suddivise e somministrate in più di una sede.

Il volume di spostamento di 1 g di Cefort è di 0,71 ml in acqua per preparazioni iniettabili e in soluzione allo 1 % di cloridrato di lidocaina. Aggiungendo 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, la concentrazione finale della soluzione ricostituita è di 93,37 mg/ml. Aggiungendo 3,5 ml di soluzione allo 1 % di cloridrato di lidocaina, la concentrazione finale della soluzione ricostituita è di 237,53 mg/ml.

Cefort 2 g, polvere per soluzione per iniezione o infusione

Per iniezione endovenosa 2 g di Cefort devono essere ricostituiti con 40 ml di solventi privi di calcio: cloruro di sodio 0,9 %; cloruro di sodio 0,45 % + glucosio 2,5 %; glucosio 5 %; glucosio 10 %; destano 6 % in glucosio 5 % e amido idrossietilico dal 6 al 10 %.

L’iniezione deve essere somministrata in almeno 30 minuti. Nei neonati, la durata dell’infusione deve essere di almeno 60 minuti per ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina.

Popolazione pediatrica

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. In caso di sovradosaggio possono verificarsi nausea, vomito e diarrea. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza degli effetti indesiderati associati alla ceftriaxone è stata stabilita in base ai dati degli studi clinici.

Gli eventi sono classificati per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 < 1/10), non comune (≥ 1/1000 < 1/100), raro (≥ 1/10000 < 1/1000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni fungine genitali; raro – colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a – superinfezioni^b.

Sistema emolinfopoietico: comune – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota^a – anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Sistema immunitario: frequenza non nota – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b, reazione di Jarisch-Herxheimer.

Sistema nervoso: non comune – cefalea, capogiri; frequenza non nota^a – convulsioni; raro – encefalopatia.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: frequenza non nota^a – vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: raro – broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comune – diarrea^b, feci molli; non comune – nausea, vomito; frequenza non nota^a – pancreatite^b, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota^a – precipitati nella colecisti^b, icterizia nucleare, epatite^c, epatite colostatica^b,c.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee; non comune – prurito; raro – orticaria; frequenza non nota^a – sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, esantema pustoloso acuto generalizzato, reazioni con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Renella e apparato urinario: raro – ematuria, glucosuria; frequenza non nota^a – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comune – flebite, dolore nel sito di iniezione, febbre; raro – edema, brividi.

Cuore: frequenza non nota – sindrome di Kouvaris.

Esami di laboratorio: non comune – aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota^a – risultati falsi positivi nel test di Coombs^b, risultati falsi positivi nel test per galattosemia^b, risultati falsi positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-commercializzazione. Poiché le informazioni su questi effetti sono fornite volontariamente e riguardano un numero indefinito di pazienti, non è possibile stimare con precisione la frequenza degli eventi, pertanto essa è classificata come "non nota".

^b Vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego".

^c Generalmente di carattere reversibile alla sospensione della ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo somministrazione di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego").

Precipitati del sale di calcio della ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stata somministrata ceftriaxone per via endovenosa in associazione con farmaci contenenti calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo emivita della ceftriaxone rispetto agli adulti.

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, soprattutto in bambini di età superiore ai 3 anni trattati con alte dosi giornaliere del farmaco (ad es. ≥ 80 mg/kg/die) o dosi totali superiori a 10 g, nonché in presenza di ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei

pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e scompaiono generalmente alla sospensione della ceftriaxone.

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile: in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati appare chiaramente inferiore quando il farmaco viene somministrato lentamente (in 20-30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati scompaiono generalmente alla sospensione della ceftriaxone.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Sulla base di dati letterari, la ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare la soluzione di ceftriaxone né aggiungerla ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione "Modalità di somministrazione e dosaggio". La ceftriaxone non deve essere mescolata in un'unica soluzione con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per nutrizione parenterale totale, a causa del rischio di formazione di precipitati.

La ceftriaxone non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i liquidi per nutrizione parenterale (vedi sezioni "Controindicazioni", "Modalità di somministrazione e dosaggio", "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego" e "Effetti indesiderati").

Nel caso di associazione con altri antibiotici, non è consentito mescolarli nella stessa siringa o nella stessa soluzione per infusione.

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione "Modalità di somministrazione e dosaggio".

Confezione.

Flaconcino; 1 o 10 flaconcini in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ANTIBIOTICE SA

ANTIBIOTICE SA

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Strada Valea Lupului 1, Iasi 707410, Romania

1, Valea Lupului Street, 707410, Iasi, Romania