Cefoperazone Plus

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Cefoperazone Plus

Composizione:

Principi attivi: cefoperazone, sulbactam;

1 flaconcino contiene: cefoperazone sodico equivalente a cefoperazone 500 mg, sulbactam sodico equivalente a sulbactam 500 mg

oppure cefoperazone sodico equivalente a cefoperazone 1000 mg, sulbactam sodico equivalente a sulbactam 1000 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico.

Antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione.

Codice ATC J01D D62.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il cefoperazone sodico è un antibiotico semisintetico della classe delle cefalosporine di III generazione a spettro ampio, somministrato esclusivamente per via parenterale. Il sulbactam sodico è un derivato del nucleo base della penicillina. Il cefoperazone agisce inibendo la biosintesi del muropeptide della parete cellulare batterica. Il sulbactam agisce come inibitore delle beta-lattamasi, ripristinando l'attività del cefoperazone nei confronti dei ceppi produttori di beta-lattamasi.

Farmacocinetica.

La concentrazione media nel plasma sanguigno, 30 minuti dopo la somministrazione endovenosa di 1 g di cefoperazone, è di 114 µg/ml. La concentrazione media nel plasma sanguigno, 15 minuti dopo la somministrazione endovenosa di 500 mg e 1000 mg di sulbactam, è rispettivamente di 21 – 40 µg/ml e 48 – 88 µg/ml. I valori medi delle concentrazioni massime di cefoperazone e sulbactam dopo somministrazione di 2 g di cefoperazone/sulbactam (1 g di cefoperazone, 1 g di sulbactam) per via endovenosa nell'arco di 5 minuti sono rispettivamente di 130,2 µg/ml e 236,8 µg/ml. Ciò indica un volume di distribuzione maggiore per il sulbactam (Vα = 18 – 27,6 l) rispetto a quello del cefoperazone (Vα = 10,2 – 11,3 l).

Il legame ai plasmaproteici del cefoperazone è compreso tra l'82 – 93 %, mentre quello del sulbactam è del 38 %.

Non sono stati riscontrati significativi metaboliti del cefoperazone nell'urina. I tempi medi di emivita nel plasma sanguigno del cefoperazone e del sulbactam sono rispettivamente di circa 2 ore e 1 ora. Il cefoperazone viene eliminato principalmente attraverso la bile. Circa il 75 – 85 % del sulbactam viene escreto con le urine entro le prime 8 ore successive alla somministrazione.

La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale non risulta sostanzialmente modificata rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica, il tempo di emivita nel plasma sanguigno è prolungato e il tempo di eliminazione attraverso le urine è aumentato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Infezioni delle vie respiratorie (delle parti alte e basse);
• colecistite, colangite, peritonite e altre infezioni dell'addome;
• infezioni delle vie urinarie (delle parti alte e basse);
• setticemia;
• meningite;
• infezioni della pelle e dei tessuti molli;
• infezioni ossee e articolari;
• malattie infiammatorie degli organi pelvici, endometrite, gonorrea e altre infezioni degli organi genitali.

Controindicazioni.

Allergia alla penicillina, al sulbactam, al cefoperazone o a qualsiasi cefalosporina; grave insufficienza renale (clearance della creatinina pari a 30 ml/min).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni.

Aminoglicosidi. La miscelazione del medicinale con aminoglicosidi nella stessa siringa determina un'inattivazione reciproca; se queste classi di agenti antibatterici devono essere somministrati nello stesso periodo, devono essere iniettati in siti diversi con un intervallo di 1 ora. Il medicinale aumenta il rischio di nefrotossicità degli aminoglicosidi e del furosemide.

Farmaci batteriostatici (cloramfenicolo, eritromicina, sulfanilamidi, tetracicline) riducono l'attività del medicinale.

Probenecid riduce la secrezione tubulare del sulbactam; come risultato si ha un aumento della concentrazione plasmatica e del tempo di emivita del sulbactam e del cefoperazone, con conseguente aumento del rischio di intossicazione. Accresce il rischio di emorragia quando somministrato insieme a farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Terapia combinata. Grazie all'ampio spettro di attività antibatterica del sulbactam/cefoperazone, la maggior parte delle infezioni può essere adeguatamente trattata con questo antibiotico utilizzato come monoterapia. Tuttavia, in determinate condizioni, il sulbactam/cefoperazone può essere somministrato in associazione con altri antibiotici. Se si somministrano contemporaneamente aminoglicosidi, è necessario monitorare la funzionalità renale per tutta la durata del trattamento (vedere anche la sezione «Incompatibilità»).

Alcol. Durante l'assunzione di alcol nel corso del trattamento e fino a 5 giorni dopo la fine della terapia con cefoperazone, sono state osservate reazioni quali arrossamento del viso, sudorazione aumentata, cefalea, tachicardia. Reazioni analoghe sono state osservate anche con l'uso di altre cefalosporine. Ai pazienti non deve essere consentito di assumere bevande alcoliche durante il trattamento con il medicinale. In caso di necessità di nutrizione artificiale (orale o parenterale), non devono essere utilizzati soluzioni contenenti etanolo.

Interazioni con sostanze utilizzate nei test di laboratorio. Può verificarsi una reazione falsamente positiva per il glucosio nelle urine quando si utilizza la soluzione di Benedict o di Fehling.

Caratteristiche d'uso.

Ipersensibilità. Sono stati riportati casi di reazioni gravi, talvolta letali, di ipersensibilità (reazioni anafilattiche) in pazienti sottoposti a terapia con antibiotici beta-lattamici o cefalosporinici. Tali reazioni si verificano più frequentemente in pazienti con anamnesi positiva per reazioni di ipersensibilità a numerosi allergeni. In caso di comparsa di reazioni allergiche, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e deve essere istituito un trattamento appropriato. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono l’immediata somministrazione di adrenalina. Se necessario, possono essere impiegati ossigenoterapia, somministrazione endovenosa di farmaci steroidei, mantenimento della pervietà delle vie aeree, compresa l’intubazione.

Uso in caso di alterazioni della funzione epatica. Il cefoperazone viene principalmente eliminato attraverso la bile. In pazienti con malattie epatiche e/o ostruzione delle vie biliari, l’emivita plasmatica del cefoperazone è generalmente prolungata e aumenta l’eliminazione urinaria. Anche in caso di gravi alterazioni della funzione epatica, nelle vie biliari si riscontrano concentrazioni terapeutiche di cefoperazone, mentre l’emivita aumenta solo da 2 a 4 volte. La modifica della dose può essere necessaria in caso di grave ostruzione delle vie biliari, gravi malattie epatiche o alterazioni della funzione renale associate a una di queste condizioni.

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica associate a compromissione renale, è necessario monitorare la concentrazione plasmatica di cefoperazone e, se necessario, aggiustare la dose. In tali casi, la dose di cefoperazone non deve superare i 2 g/die.

Avvertenze generali. Come con l’uso di altri antibiotici, il trattamento con cefoperazone può causare carenza di vitamina K in alcuni pazienti. Il meccanismo di questo fenomeno è probabilmente legato all’inibizione della flora batterica intestinale che normalmente sintetizza questa vitamina. Pertanto, il gruppo a rischio comprende pazienti con alimentazione limitata, malassorbimento (ad esempio, nella fibrosi cistica) e pazienti sottoposti a nutrizione parenterale (endovenosa) a lungo termine. In questi pazienti, così come in quelli in terapia con anticoagulanti, è necessario monitorare regolarmente il tempo di protrombina (rapporto normalizzato internazionale) sia all’inizio che alla fine del trattamento. Nei casi indicati, in caso di necessità, deve essere somministrata vitamina K esogena. Come con l’uso di altri antibiotici, un trattamento prolungato può favorire la crescita eccessiva di flora microbica resistente. Durante il trattamento è necessario monitorare attentamente le condizioni del paziente. Come con l’uso di altri farmaci sistemici potenti, è opportuno effettuare controlli periodici della funzionalità degli organi, compresi reni, fegato e sistema emopoietico. Ciò è particolarmente importante nei neonati, specialmente nei prematuri, e nei lattanti in generale.

È stato riportato il verificarsi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi il sulbactam sodico/cefoperazone sodico. La gravità dei sintomi può variare da diarrea moderata a colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici inibisce la flora normale del colon, favorendo la crescita eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, responsabili dello sviluppo della CDAD. Gli ipertossici prodotti da ceppi di C. difficile possono causare un aumento della morbilità e della mortalità, poiché questi microrganismi possono risultare refrattari al trattamento antimicrobico, arrivando talvolta a richiedere una colectomia. La possibilità di CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo l’assunzione di antibiotici. È necessario raccogliere un’accurata anamnesi, poiché casi di CDAD sono stati riportati fino a 2 mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.

In caso di insorgenza di superinfezione, deve essere istituito un trattamento appropriato.

Uso in caso di alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazioni della funzione renale di diverso grado, l’uso del farmaco determina una correlazione stretta tra la clearance totale del sulbactam e la clearance della creatinina. Nei pazienti con reni non funzionanti si osserva un significativo aumento dell’emivita del sulbactam. L’emodialisi influenza in modo significativo l’emivita, la clearance totale e il volume di distribuzione del sulbactam. Non sono state osservate alterazioni della farmacocinetica del cefoperazone nei pazienti con insufficienza renale. Il cefoperazone non sostituisce il bilirubina nei siti di legame con le proteine plasmatiche.

Questo medicinale contiene sodio – il farmaco può non essere adatto per pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Il sulbactam e il cefoperazone attraversano la barriera placentare. Tuttavia, non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Il farmaco può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la donna supera il potenziale rischio per il feto e in caso di effettiva necessità.

Allattamento. Solo una piccola frazione delle dosi somministrate di sulbactam e cefoperazone passa nel latte materno. Sebbene entrambi i componenti del farmaco passino in quantità trascurabili nel latte materno, il farmaco deve essere somministrato con cautela alle donne che allattano. Durante il trattamento, è obbligatorio sospendere l’allattamento al seno.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

L’impatto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari è improbabile.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Prima dell'uso del medicinale è necessario effettuare un test cutaneo per verificare la tolleranza.

Uso negli adulti. La dose standard del medicinale per gli adulti è da 2 a 4 g al giorno (ovvero da 1 a 2 g di cefoperazone al giorno), somministrati per via endovenosa o intramuscolare in dosi uguali ogni 12 ore.

In caso di infezioni gravi o resistenti, la dose giornaliera del medicinale può essere aumentata fino a 8 g (cioè una dose di cefoperazone di 4 g), somministrata per via endovenosa in dosi uguali ogni 12 ore. La dose giornaliera massima raccomandata di sulbactam è di 4 g (8 g del medicinale).

Uso in caso di compromissione della funzione epatica.

Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose in caso di grave ostruzione delle vie biliari, gravi malattie del fegato o alterazioni della funzione renale associate a una qualsiasi di queste condizioni. Nei pazienti con compromissione della funzione epatica associata a compromissione della funzione renale, è necessario monitorare la concentrazione ematica di cefoperazone e, se necessario, aggiustare la posologia. In tali casi, la dose di cefoperazone non deve superare i 2 g al giorno.

Uso in caso di compromissione della funzione renale.

La posologia deve essere aggiustata nei pazienti con riduzione significativa della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) al fine di compensare la ridotta eliminazione del sulbactam. Ai pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min deve essere somministrato sulbactam alla dose massima di 1 g ogni 12 ore (dose giornaliera massima di sulbactam: 2 g); ai pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min deve essere somministrato sulbactam alla dose massima di 500 mg ogni 12 ore (dose giornaliera massima di sulbactam: 1 g). In caso di infezioni gravi, potrebbe rendersi necessaria l’aggiunta di ulteriore cefoperazone somministrata separatamente.

Il profilo farmacocinetico del sulbactam cambia significativamente durante l’emodialisi.

Il tempo di dimezzamento ematico del cefoperazone risulta leggermente ridotto durante l’emodialisi. Pertanto, la posologia deve essere stabilita in relazione al periodo di dialisi.

Uso nei pazienti anziani (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Uso nei bambini.

La dose standard del medicinale nei bambini è compresa tra 40 e 80 mg/kg/giorno (cioè 20 – 40 mg/kg/giorno di cefoperazone), suddivisa in 2 – 4 dosi uguali.

In caso di infezioni gravi o resistenti, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 160 mg/kg (80 mg/kg/die di cefoperazone), suddivisa in 2-4 dosi uguali.

Uso nei neonati. Nei neonati della prima settimana di vita il medicinale deve essere somministrato ogni 12 ore. La dose giornaliera massima di sulbactam per i bambini non deve superare gli 80 mg/kg/die (160 mg/kg/die del medicinale). Se è necessario somministrare una dose di cefoperazone superiore agli 80 mg/kg/die, la dose aggiuntiva di cefoperazone deve essere somministrata separatamente.

Somministrazione endovenosa. Per infusione in sospensione, il contenuto di un flaconcino deve essere disciolto in una quantità adeguata di soluzione al 5% di glucosio in acqua, soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro per iniezione o acqua sterile per iniezione, quindi diluito fino a 20 ml con lo stesso solvente e somministrato in 15-60 minuti.

Il medicinale è compatibile con acqua per preparazioni iniettabili, soluzione al 5 % di glucosio, soluzione allo 0,9 % di sodio cloruro, soluzione al 5 % di glucosio in soluzione allo 0,225 % di sodio cloruro e glucosio al 5 % in soluzione allo 0,9 % di sodio cloruro, alle concentrazioni comprese tra 10 mg di cefoperazone e 10 mg di sulbactam per 1 ml e fino a 125 mg di cefoperazone e 125 mg di sulbactam per 1 ml.

La soluzione di Ringer lattato è accettabile come solvente per infusione endovenosa, ma non per la diluizione iniziale (vedere sezione «Incompatibilità»).

Per somministrazione endovenosa, il contenuto del flaconcino deve essere diluito come descritto sopra e somministrato per almeno 3 minuti.

Somministrazione intramuscolare. La soluzione allo 2 % di cloridrato di lidocaina è un solvente accettabile per la preparazione della soluzione per somministrazione intramuscolare, ma non per la diluizione iniziale (vedere sezione «Incompatibilità»). Quando si utilizza la lidocaina come solvente, è necessario effettuare un test cutaneo per verificarne la tollerabilità e considerare le informazioni sulla sicurezza della lidocaina.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini. Tuttavia, non sono stati condotti studi completi sull'uso del medicinale nei neonati pretermine o nei neonati a termine. Pertanto, prima di iniziare il trattamento in neonati pretermine o neonati a termine, si deve valutare attentamente il beneficio potenziale rispetto al rischio terapeutico.

Nei neonati con encefalopatia da bilirubina, il cefoperazone non sposta la bilirubina dai siti di legame con le proteine plasmatiche.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardanti l'intossicazione acuta da cefoperazone sodico e sulbactam sodico nell'uomo sono limitate. Ci si aspetta che un sovradosaggio del medicinale possa causare manifestazioni che consistono principalmente nell'intensificazione dei suoi effetti indesiderati. Si deve considerare che alte concentrazioni di antibiotici beta-lattamici nel liquido cerebrospinale possono causare reazioni neurologiche, inclusi convulsioni. Poiché il cefoperazone e il sulbactam sono eliminati dal circolo mediante emodialisi, tale procedura può aumentare l'eliminazione del medicinale in caso di sovradosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni: colite pseudomembranosa, superinfezione.

Sistema emolinfopoietico: eosinofilia, ipoprotrombinemia, neutropenia (associata all'uso prolungato, reversibile), trombocitopenia, leucopenia, anemia.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattoidi e anafilattiche (incluso shock).

Sistema nervoso: cefalea, irrequietezza. Il cefoperazone può ridurre significativamente la concentrazione di albumina; nel trattamento di neonati con ittero aumenta il rischio di encefalopatia da bilirubina.

Sistema cardiovascolare: vasculite, ipotensione arteriosa, bradicardia/tachicardia, shock cardiogeno, arresto cardiaco.

Apparato digerente: gli effetti indesiderati più comuni del medicinale, come per altri antibiotici, sono quelli a carico dell'apparato digerente, come diarrea, nausea e vomito, colite pseudomembranosa, superinfezione, iperestesia della mucosa orale.

Sistema epatobiliare: ittero.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni maculopapulose, orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, prurito, eritema, dermatite esfoliativa. Come per tutti i penicillini e le cefalosporine, sono state riportate reazioni di ipersensibilità. Il rischio di sviluppare tali reazioni è maggiore nei pazienti con anamnesi di allergia, in particolare ai penicillini.

Reni e apparato urinario: ematuria.

Apparato respiratorio: spasmo laringeo, spasmo bronchiale, dispnea, rinite allergica.

Condizioni generali e alterazioni correlate alla modalità di somministrazione: brividi, febbre, febbre da farmaco, flebite nel sito di infusione del catetere, scosse muscolari, dolore nel sito di iniezione.

Alterazioni degli esami di laboratorio: allungamento del tempo di protrombina, falsi positivi nel dosaggio urinario del glucosio con metodi non enzimatici, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di bilirubina nel sangue, test di Coombs positivo, riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione dell'emocrito, diminuzione del numero di neutrofili.

Condizioni generali e alterazioni correlate alla modalità di somministrazione. Talvolta, dopo somministrazione intramuscolare, può verificarsi un dolore temporaneo.

Tempo di conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità.

Aminoglicosidi

Le soluzioni di cefoperazone e sulbactam e gli aminoglicosidi non devono essere mescolate direttamente a causa di incompatibilità fisica. Se necessaria una terapia combinata con il medicinale e aminoglicosidi, si devono somministrare per infusione endovenosa sequenziale e separata, utilizzando un sistema di tubi endovenosi secondario distinto; il sistema di tubi endovenosi primario deve essere accuratamente lavato con una soluzione adeguata tra le infusione dei farmaci. È inoltre consigliabile mantenere, nell'arco della giornata, intervalli di tempo il più lunghi possibile tra le somministrazioni del medicinale e degli aminoglicosidi.

Soluzione di Ringer lattato

La diluizione primaria del medicinale con soluzione di Ringer lattato non è raccomandata poiché i due prodotti sono incompatibili. Tuttavia, l'uso di un processo di diluizione in due fasi, in cui il solvente primario è acqua per preparazioni iniettabili, permette di evitare l'incompatibilità durante una successiva diluizione con soluzione di Ringer lattato. Nella prima fase si deve utilizzare acqua sterile per iniezioni nella quantità appropriata (vedere la tabella riportata nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi»); successivamente la soluzione primaria viene diluita con soluzione di Ringer lattato fino a una concentrazione di sulbactam di 5 mg/ml (per ottenere ciò, si devono diluire 2 ml di soluzione primaria in 50 ml oppure 4 ml di soluzione primaria in 100 ml di soluzione di Ringer lattato).

Lidocaina

La diluizione primaria del medicinale con soluzione al 2% di lidocaina non è raccomandata poiché i due prodotti sono incompatibili. Tuttavia, l'uso di un processo di diluizione in due fasi, in cui il solvente primario è acqua per preparazioni iniettabili, permette di evitare l'incompatibilità durante una successiva diluizione con soluzione al 2% di cloridrato di lidocaina. Nella prima fase si deve utilizzare acqua sterile per iniezioni nella quantità appropriata (vedere la tabella riportata nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi»), per ottenere concentrazioni di cefoperazone di 250 mg/ml o superiori; successivamente la soluzione primaria viene diluita con soluzione al 2% di lidocaina per ottenere una soluzione contenente fino a 125 mg di cefoperazone e 125 mg di sulbactam per 1 ml, in una soluzione approssimativamente allo 0,5% di cloridrato di lidocaina.

Il medicinale è fisicamente incompatibile con amifostina, filgrastim, labetalolo, meperidina, nicardipina, ondansetron, perfenazina, petidina, prometazina, sargramostim, vinorelbina.

Confezione.

Polvere in flaconi di vetro; 1 flacone in una scatola di cartone, oppure 25 flaconi in una scatola di cartone, oppure 50 flaconi in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «AVANT» (confezionamento da forma bulk del produttore NSPC Hebei Huaming Pharmaceutical Company Limited, Cina).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03057, città di Kiev, via Anton Cedyka, 14.

Tel/fax: 044 496 19 94, e-mail: [email protected]