Cefepime

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CEFEPIME

Composizione:

Principio attivo: cefepime;

1 flaconcino contiene cloridrato di cefepime equivalente a 500 mg o 000 mg di cefepime;

Eccipiente: L-arginina.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere da bianca a giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Cefalosporine di quarta generazione.

Codice ATC J01D E01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Cefepime è un antibiotico cefalosporinico β-lattamico di quarta generazione ad ampio spettro per somministrazione parenterale. Esercita un'azione battericida. È attivo contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi, compresi la maggior parte dei ceppi resistenti agli aminoglicosidi o agli antibiotici cefalosporinici di terza generazione, come il ceftazidime. Cefepime è altamente resistente all'idrolisi da parte delle β-lattamasi, ha scarsa affinità per le β-lattamasi codificate da geni cromosomici e penetra rapidamente nelle cellule batteriche Gram-negativi. Il grado di legame di cefepime con la proteina legante la penicillina PBP 3 supera significativamente l'affinità di altre cefalosporine per somministrazione parenterale. Una moderata affinità di cefepime per le PBP 1a e 1b contribuisce ulteriormente al suo grado di attività battericida. Il rapporto tra CMB (concentrazione minima battericida) e CMI (concentrazione minima inibitoria) di cefepime è inferiore a 2 per oltre l'80% degli isolati di tutti i batteri sensibili Gram-positivi e Gram-negativi.

Cefepime agisce inibendo la sintesi degli enzimi della parete batterica.

Cefepime è attivo contro i seguenti microrganismi:

aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi); Staphylococcus epidermidis (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi); altri ceppi di stafilococchi, inclusi S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (streptococchi di gruppo A); Streptococcus agalactiae (streptococchi di gruppo B); Streptococcus pneumoniae (inclusi ceppi con resistenza intermedia alla penicillina — CMI da 0,1 a 1 mcg/ml); altri streptococchi β-emolitici (gruppi C, G, F); S. bovis (gruppo D); streptococchi del gruppo Viridans.

La maggior parte dei ceppi di enterococchi, ad esempio Enterococcus faecalis, e gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla maggior parte degli antibiotici cefalosporinici, inclusa cefepime;

aerobi Gram-negativi: Pseudomonas spp., inclusi P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., inclusi K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., inclusi E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., inclusi P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (inclusi i sottogruppi Anitratus, Iwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., inclusi C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi); Neisseria gonorrhoeae (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi); Neisseria meningitidis; Providencia spp. (inclusi P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (inclusi S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Cefepime è inattivo contro alcuni ceppi di Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia);

anaerobi: Bacteroides spp., inclusi B. melaninogenicus e altri microrganismi orali appartenenti al genere Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

Cefepime è inattivo contro Bacteroides fragilis e Clostridium difficile.

Farmacocinetica.

Cefepime viene completamente assorbito dopo somministrazione intramuscolare.

Le concentrazioni plasmatiche medie di cefepime negli adulti sani di sesso maschile, a diversi intervalli di tempo dopo somministrazione endovenosa o intramuscolare singola, sono riportate nella Tabella 1.

Concentrazioni plasmatiche di cefepime (mcg/ml) dopo somministrazione endovenosa (e.v.) e intramuscolare (i.m.)

Tabella 1

Dose di Cefepime	0,5 ore	1 ora	2 ore	4 ore	8 ore	12 ore
500 mg i.v.	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
1 g i.v.	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 g i.v.	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500 mg i.m.	8,2	12,5	12	6,9	1,9	0,7
1 g i.m.	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4
2 g i.m.	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

Nell'urina, nella bile, nel liquido peritoneale, nel secreto mucoso dei bronchi, nell'espettorato, nella prostata, nell'appendice e nella cistifellea vengono raggiunte anche concentrazioni terapeutiche di cefepime.

Il periodo di emivita medio della cefepime nell'organismo è di circa 2 ore e non dipende dalla dose nell'intervallo da 250 mg a 2 g. Con una dose fino a 2 g somministrata per via endovenosa ogni 8 ore per 9 giorni, non è stata osservata alcuna cumulazione del farmaco nell'organismo.

La cefepime viene metabolizzata in N-metilpirrolidina, che si trasforma rapidamente nell'ossido di N-metilpirrolidina. La cefepime viene eliminata principalmente attraverso la filtrazione glomerulare (la clearance totale della cefepime è di circa 120 ml/min, la clearance epatica media è di 110 ml/min). Nell'urina viene escreta circa l'80-85% della dose in forma invariata di cefepime, l'1% di N-metilpirrolidina, circa il 6,8% dell'ossido di N-metilpirrolidina e circa il 2,5% dell'epimero della cefepime. Il legame della cefepime con le proteine plasmatiche è inferiore al 19% e non dipende dalla concentrazione del farmaco nel siero ematico.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni con funzione renale normale non è necessaria alcuna correzione della dose.

Nei pazienti con insufficienza renale il periodo di emivita della cefepime aumenta, con una relazione lineare osservata tra la clearance totale del farmaco e la clearance della creatinina. Il periodo di emivita nei pazienti con gravi alterazioni della funzione renale sottoposti a emodialisi è di 13 ore, mentre con dialisi peritoneale ambulatoriale continua è di 19 ore. Nei pazienti con funzione renale anomala la dose deve essere adattata individualmente.

La farmacocinetica della cefepime nei pazienti con alterazioni della funzione epatica o con fibrosi cistica non cambia. Non è necessaria alcuna correzione della dose per questi pazienti.

Pediatria. Studi di farmacocinetica della cefepime sono stati condotti in bambini di età compresa tra 2 mesi e 11 anni, dopo somministrazione singola o multipla del farmaco ogni 8 o ogni 12 ore. Dopo una singola iniezione endovenosa, la clearance totale e il volume di distribuzione allo stato stazionario sono stati mediamente di 3,3 (±1,0) ml/min/kg e 0,3 (±0,1) l/kg rispettivamente. L'escrezione urinaria di cefepime invariata è stata del 60,4 (±30,4)% della dose somministrata, mentre la clearance renale media è stata di 2,0 (±1,1) ml/min/kg. Età e sesso dei pazienti non hanno influenzato in modo significativo la clearance totale del farmaco e il volume di distribuzione, corretti per il peso corporeo. Con la somministrazione di una dose di cefepime di 50 mg/kg ogni 12 ore non si è osservata cumulazione del farmaco, mentre con lo schema di 50 mg/kg ogni 8 ore la concentrazione massima nel plasma, l'area sotto la curva e il periodo di emivita sono aumentati di circa il 15% allo stato stazionario. L'esposizione alla cefepime nei bambini dopo somministrazione endovenosa di 50 mg/kg è risultata simile a quella osservata negli adulti dopo somministrazione endovenosa di 2 g. Dopo somministrazione intramuscolare, la concentrazione massima di cefepime nel plasma allo stato stazionario è stata mediamente di 68 mcg/ml, raggiunta dopo 0,75 ore. Otto ore dopo la somministrazione intramuscolare, la concentrazione di cefepime nel plasma è stata mediamente di 6 mcg/ml. La biodisponibilità assoluta della cefepime dopo iniezione intramuscolare è stata mediamente dell'82%.

Quando non è possibile identificare il microrganismo responsabile dell'infezione e determinarne la sensibilità agli antibiotici, o in assenza di tempo disponibile, la cefepime può essere utilizzata come terapia empirica, poiché possiede uno spettro ampio di attività antibatterica. Nei pazienti a rischio di infezione mista aerobia-anaerobia, prima dell'identificazione del microrganismo, è possibile iniziare il trattamento con cefepime in combinazione con un agente anti-anaerobico.

Concentrazioni del farmaco nel liquido cerebrospinale (LCS) e nel plasma ematico nei bambini affetti da meningite batterica

Tempo dopo somministrazione (h)	Concentrazione nel plasma sanguigno (mcg/ml)*	Concentrazione nel liquido cefalorachidiano (mcg/ml)*	Rapporto concentrazione liquido cefalorachidiano/plasma sanguigno*
0,5	67,7 ± 51,2	5,7 ± 0,14	0,12 ± 0,14
1	44,1 ± 7,8	4,3 ± 1,5	0,10 ± 0,04
2	23,9 ± 12,9	3,6 ± 2,0	0,17 ± 0,09
4	11,7 ± 15,7	4,2 ± 1,1	0,87 ± 0,56
8	4,9 ± 5,9	3,3 ± 2,8	1,02 ± 0,64

* età da 3,1 mesi a 12 anni con una deviazione standard dell'età di ± 3 anni.

Dose del farmaco 50 mg/kg di peso corporeo per somministrazione endovenosa nell'arco di 5-20 minuti ogni 8 ore. La concentrazione plasmatica e il livello di Cefepime sono stati determinati alla fine dell'infusione, al secondo o al terzo giorno di trattamento con il farmaco.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti.

Infezioni causate da microrganismi sensibili al farmaco:

• delle vie respiratorie, incluso polmonite e bronchite;
• della cute e dei tessuti molli sottocutanei;
• intra-addominali, incluso peritonite e infezioni delle vie biliari;
• delle vie urinarie, incluso pielonefrite;
• ginecologiche;
• setticemia;
• terapia empirica nei pazienti con febbre neutropenica;
• profilassi delle complicanze postoperatorie in chirurgia intra-addominale.

Bambini.

• Polmonite;
• infezioni delle vie urinarie, incluso pielonefrite;
• infezioni della cute e dei tessuti molli sottocutanei;
• setticemia;
• terapia empirica nei pazienti con febbre neutropenica;
• meningite batterica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al cefepime o all’L-arginina, nonché agli antibiotici della classe delle cefalosporine, delle penicilline e ad altri antibiotici β-lattamici.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Quando si somministrano alte dosi di aminoglicosidi contemporaneamente al cefepime, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale a causa della potenziale nefrotossicità e ototossicità degli antibiotici aminoglicosidi. Un aumento della nefrotossicità è stato osservato dopo la somministrazione concomitante di altre cefalosporine con diuretici come il furosemide.

Il cefepime nelle concentrazioni da 1 a 40 mg/ml è compatibile con le seguenti soluzioni parenterali: soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per iniezione; soluzione al 5 % o al 10 % di glucosio per iniezione; soluzione 6 M di lattato di sodio per iniezione; soluzione di glucosio al 5 % e cloruro di sodio 0,9 % per iniezione; soluzione di Ringer con lattato con soluzione al 5 % di destrosio per iniezione.

Per evitare possibili interazioni farmacologiche con altri farmaci, le soluzioni di cefepime (come per la maggior parte degli altri antibiotici β-lattamici) non devono essere somministrate contemporaneamente alle soluzioni di metronidazolo, vancomicina, gentamicina, solfato di tobramicina e solfato di netilmicina. In caso di associazione con questi farmaci, ciascun antibiotico deve essere somministrato separatamente.

La terapia concomitante con antibiotici batteriostatici può influenzare l’efficacia degli antibiotici beta-lattamici.

Effetto sui risultati dei test di laboratorio.

L’uso del cefepime può causare falsi risultati positivi per il glucosio nelle urine quando si utilizza il reagente di Benedict. Si raccomanda l’uso di test per il glucosio basati sulla reazione enzimatica di ossidazione del glucosio.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipersensibilità

Prima di iniziare il trattamento, è necessario accertare se in precedenza il paziente ha manifestato reazioni di ipersensibilità di tipo immediato a cefepime, cefalosporine, penicilline o ad altri antibiotici beta-lattamici.

La cefepime deve essere somministrata con cautela ai pazienti affetti da asma o con diatesi allergica. Durante la prima somministrazione è necessario monitorare attentamente il paziente. In caso di reazione allergica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Gli antibiotici devono essere somministrati con cautela a tutti i pazienti con qualsiasi forma di allergia, in particolare a farmaci. Se si manifesta una reazione allergica, l'uso del farmaco deve essere sospeso. Reazioni gravi di ipersensibilità di tipo immediato possono richiedere l'impiego di adrenalina e altre terapie di supporto.

Nei pazienti ad alto rischio di infezioni gravi (ad esempio pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo con ridotta attività emopoietica dovuta a patologia emolitica maligna con neutropenia grave e progressiva), la terapia monodose potrebbe non essere sufficiente e pertanto è indicata una terapia antimicrobica combinata.

Attività antibatterica della cefepime

È improbabile che la somministrazione di cefepime in assenza di infezione batterica documentata o sospetta, o il suo uso profilattico, risulti vantaggiosa; tuttavia ciò potrebbe aumentare il rischio di sviluppare batteri resistenti al farmaco. L'uso prolungato di cefepime (come di altri antibiotici) può portare allo sviluppo di superinfezioni. È necessario effettuare controlli ripetuti sullo stato del paziente. In caso di sviluppo di superinfezione, devono essere intraprese adeguate misure terapeutiche.

Insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min) la dose del farmaco deve essere aggiustata per compensare la ridotta velocità di escrezione renale. Poiché concentrazioni elevate di antibiotico nel siero possono verificarsi con dosi normali in pazienti con insufficienza renale o in altri stati che possono compromettere la funzione renale, la dose di mantenimento in questi pazienti deve essere ridotta. Nella determinazione della successiva dose del farmaco, devono essere considerati il grado di compromissione renale, la gravità dell'infezione e la sensibilità dei microrganismi responsabili dell'infezione.

Durante gli studi post-marketing sono state segnalate le seguenti reazioni avverse gravi, potenzialmente letali o letali: encefalopatia reversibile (disturbi della coscienza, inclusi confusione mentale, allucinazioni, stordimento e coma), mioclonus, convulsioni (compreso lo stato epilettico) e/o insufficienza renale. La maggior parte dei casi si è verificata in pazienti con insufficienza renale che avevano ricevuto dosi di cefepime superiori a quelle raccomandate.

Tali reazioni si sono talvolta verificate anche in pazienti che avevano ricevuto dosi aggiustate in base alla funzionalità renale. Nella maggior parte dei casi, i sintomi di nefrotossicità erano reversibili e scomparivano dopo l'interruzione della cefepime e/o dopo emodialisi.

Diaria associata a Clostridium difficile

È stata riportata diarrea associata ad antibiotici e colite associata ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa e diarrea associata a Clostridium difficile, in seguito all'uso di quasi tutti gli antibiotici, compresa la cefepime, con manifestazioni che vanno da diarrea lieve a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano una diarrea grave durante o dopo il trattamento con cefepime. Se si sospetta o si conferma diarrea o colite associata ad antibiotici, il trattamento con agenti antibatterici, inclusa la cefepime, deve essere interrotto e devono essere immediatamente iniziate terapie appropriate. I farmaci che inibiscono la peristalsi sono controindicati in questa situazione.

La colite pseudomembranosa di grado lieve può risolversi semplicemente interrompendo il farmaco. In caso di colite pseudomembranosa di grado moderato o grave, si deve considerare la necessità di somministrare liquidi ed elettroliti, integrare proteine e somministrare un antibiotico efficace contro Clostridium difficile.

Somministrare con cautela ai pazienti con patologie gastrointestinali (in particolare in anamnesi), specialmente colite.

Pazienti anziani

È noto che la cefepime viene principalmente escreta dai reni e che il rischio di reazioni tossiche può essere maggiore nei pazienti con insufficienza renale. Poiché i pazienti anziani sono più suscettibili a una ridotta funzionalità renale, si deve prestare particolare attenzione nella scelta della dose e monitorare la funzione renale.

Test sierologici

Le cefalosporine tendono ad adsorbirsi sulla superficie degli eritrociti e a reagire con gli anticorpi diretti contro i farmaci, determinando un test di Coombs positivo. In pazienti trattati con cefepime due volte al giorno è stato descritto un test di Coombs positivo in assenza di segni di emolisi.

Nei test ematologici o trasfusionali, quando si effettua il test antiglobulina (test di Coombs) o nei neonati di madri trattate con antibiotici cefalosporinici prima del parto, si deve considerare che un test di Coombs positivo può essere dovuto all'uso del farmaco.

Nel test urinario per la glucosuria è possibile ottenere un falso positivo. Per questo motivo, durante il trattamento con il farmaco, la determinazione della glucosio nell'urina deve essere effettuata con metodi glucosio-ossidasi.

Molte cefalosporine, inclusa la cefepime, sono associate a una riduzione dell'attività della protrombina. I pazienti a rischio includono quelli con compromissione della funzionalità epatica o renale, pazienti malnutriti e quelli sottoposti a terapia antimicrobica prolungata. Nei pazienti a rischio si deve monitorare il tempo di protrombina e, se necessario, somministrare vitamina K.

È necessario monitorare il tempo di protrombina.

Quando lidocaina viene utilizzata come solvente per adulti e bambini, si devono considerare le informazioni sulla sicurezza relative alla lidocaina.

È stato dimostrato che L-arginina altera il metabolismo del glucosio e contemporaneamente aumenta i livelli di calcio nel siero quando somministrata a dosi 33 volte superiori alla dose massima raccomandata di cefepime. Gli effetti a dosi più basse non sono noti.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale può essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

La cefepime passa nel latte materno in piccole quantità; pertanto, durante il trattamento con questo farmaco, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della cefepime sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari; tuttavia, si deve considerare che durante il trattamento con il farmaco possono manifestarsi effetti collaterali a carico del sistema nervoso.

Posologia e modo di somministrazione.

La dose abituale per adulti e bambini è di 1 g per via endovenosa o intramuscolare ogni 12 ore. La durata abituale del trattamento è di 7-10 giorni. Le infezioni gravi possono richiedere un trattamento più prolungato. Tuttavia, la posologia e la via di somministrazione variano a seconda della sensibilità, localizzazione e tipo di microrganismi, grado di gravità dell'infezione, nonché dell'età e dello stato funzionale del paziente. Le raccomandazioni sulla posologia di Cefepime per adulti sono riportate nella tabella 2.

Tabella 2.

Infezione	Dosaggio	Frequenza di somministrazione
Infezioni del tratto urinario (di grado lieve e moderato)	500 mg – 1 g i.v. o i.m.	ogni 12 ore
Altre infezioni (di grado lieve e moderato)	1 g i.v. o i.m.	ogni 12 ore
Infezioni gravi	2 g i.v.	ogni 12 ore
Infezioni molto gravi e potenzialmente letali	2 g i.v.	ogni 8 ore

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni con normale funzione renale non è necessaria alcuna correzione della dose.

Profilassi delle infezioni potenziali durante interventi chirurgici. Somministrare 2 g del medicinale per infusione endovenosa lenta nell’arco di 30 minuti, 1 ora prima dell’intervento chirurgico. Dopo il completamento dell’infusione, somministrare ulteriori 500 mg di metronidazolo per via endovenosa. La soluzione di metronidazolo non deve essere somministrata contemporaneamente al cefepime. In caso di associazione, ciascun antibiotico deve essere somministrato attraverso un sistema separato. Se si utilizza un unico sistema per entrambi i farmaci, è necessario effettuare un lavaggio del sistema prima dell’infusione di metronidazolo.

In caso di interventi chirurgici prolungati (oltre 12 ore), si raccomanda la ripetizione della stessa dose del medicinale dopo 12 ore dalla prima somministrazione, seguita dalla successiva somministrazione di metronidazolo.

Bambini da 1 a 2 mesi di età. Il medicinale deve essere utilizzato solo in caso di assoluta necessità. La dose raccomandata è di 30 mg/kg di peso corporeo ogni 12 o 8 ore, in base alla gravità dell’infezione. I bambini con peso inferiore a 40 kg che ricevono trattamento con cefepime devono essere costantemente monitorati.

Bambini da 2 mesi di età. La dose massima nei bambini non deve superare la dose raccomandata per gli adulti. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, la dose raccomandata in caso di infezioni complicate o non complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite), infezioni cutanee non complicate, polmonite e nel trattamento empirico della neutropenia febbrile è di 50 mg/kg ogni 12 ore (ogni 8 ore nei pazienti con neutropenia febbrile e meningite batterica). La durata della terapia è di 7-10 giorni; le infezioni più gravi possono richiedere un trattamento più prolungato. Nei bambini con peso corporeo pari o superiore a 40 kg, il medicinale deve essere somministrato come negli adulti.

Nei bambini con compromissione della funzione renale si raccomanda una riduzione della dose o un aumento dell’intervallo tra le somministrazioni.

Compromissione della funzione renale. Il cefepime viene eliminato dai reni attraverso la filtrazione glomerulare; pertanto, nei pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) è necessario adattare lo schema di somministrazione. La dose iniziale del medicinale è tuttavia la stessa prevista per i pazienti con normale funzione renale. Le dosi di mantenimento raccomandate sono riportate nella Tabella 3.

Tabella 3

Clearance della creatinina (ml/min)	Dosi di mantenimento raccomandate
	Infezioni delle vie urinarie (lievi e moderate)	Altre infezioni (lievi e moderate)	Infezioni gravi	Infezioni molto gravi e potenzialmente letali
> 50	500 mg ogni 12 ore	1 g ogni 12 ore	2 g ogni 12 ore	2 g ogni 8 ore
	La dose abituale è adeguata alla gravità dell'infezione, non è necessaria alcuna correzione posologica
30-50	500 mg ogni 24 ore	1 g ogni 24 ore	2 g ogni 24 ore	2 g ogni 12 ore
11-29	500 mg ogni 24 ore	500 mg ogni 24 ore	1 g ogni 24 ore	2 g ogni 24 ore
≤ 10	250 mg ogni 24 ore	250 mg ogni 24 ore	500 mg ogni 24 ore	1 g ogni 24 ore
emodialisi*	500 mg ogni 24 ore	500 mg ogni 24 ore	500 mg ogni 24 ore	500 mg ogni 24 ore

*Il giorno della dialisi, l'iniezione deve essere effettuata dopo la seduta di dialisi.

Se è nota soltanto la concentrazione di creatinina nel siero, il clearance della creatinina può essere calcolato mediante la formula riportata di seguito:

Uomini:

peso corporeo (kg) × (140 – età)

clearance della creatinina (ml/min) = ---------------------------------------------------

72 × creatinina sierica (mg/dl)

Donne:

clearance della creatinina (ml/min) = valore calcolato con la formula sopra riportata × 0,85

Durante l'emodialisi, nell'arco di 3 ore viene eliminata dall'organismo circa il 68 % della dose somministrata del farmaco. Al termine di ogni seduta di emodialisi deve essere somministrata una dose di ripetizione pari alla dose iniziale. Nel caso di dialisi peritoneale ambulatoriale continua, il medicinale può essere utilizzato alle normali dosi raccomandate di 500 mg, 1 g oppure 2 g, a seconda della gravità dell'infezione, con un intervallo tra le somministrazioni della dose singola di 48 ore.

In caso di compromissione della funzionalità renale nei bambini, si raccomanda una riduzione della dose o un prolungamento dell'intervallo tra le somministrazioni, come indicato nella tabella 3.

Calcolo del clearance della creatinina nei bambini:

0,55 × altezza (cm)

clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) = -----------------------------------------

creatinina sierica (mg/dl)

oppure

0,52 × altezza (cm)

clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ – 3,6

creatinina sier policlinica (mg/dl)

Somministrazione del farmaco. Il farmaco può essere somministrato per via endovenosa o per via intramuscolare profonda in un grosso gruppo muscolare (ad esempio, nel quadrante superiore esterno del muscolo gluteo).

Somministrazione endovenosa. La via endovenosa è preferibilmente indicata per pazienti con infezioni gravi o potenzialmente letali.

Per la somministrazione endovenosa, il cefepime deve essere disciolto in 5 o 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, in soluzione glucosata al 5 % per iniezioni oppure in soluzione di sodio cloruro allo 0,9 %, come indicato nella tabella 4. Deve essere somministrato per via endovenosa lentamente nell'arco di 3-5 minuti oppure tramite un sistema per somministrazione endovenosa.

Somministrazione intramuscolare. Il medicinale deve essere disciolto in acqua sterile per preparazioni iniettabili, soluzione di sodio cloruro allo 0,9 % per iniezioni, soluzione glucosata al 5 % per iniezioni, acqua batteriostatica per iniezioni con parabene o alcool benzilico, soluzione di lidocaina cloridrato allo 0,5 % oppure all'1 %, nelle concentrazioni indicate nella tabella 4.

Le soluzioni del farmaco preparate per somministrazione intramuscolare ed endovenosa possono essere conservate per un massimo di 24 ore a temperatura ambiente oppure per 7 giorni in frigorifero (2-8 °C).

Tabella 4

	Volume della soluzione per diluizione (ml)	Volume approssimativo della soluzione ottenuta (ml)	Concentrazione approssimativa di cefepime (mg/ml)
Somministrazione endovenosa
1 g/flacone	10	11,4	90
Somministrazione intramuscolare
1 g/flacone	3,0	4,4	230

Come per altri medicinali somministrati per via parenterale, le soluzioni pronte del medicinale devono essere ispezionate per verificare l'assenza di inclusioni meccaniche prima dell'uso.

Per identificare il microrganismo (i microrganismi) responsabile dell'infezione e determinare la sensibilità al cefepime, devono essere effettuate le opportune indagini microbiologiche. Tuttavia, il medicinale può essere utilizzato come monoterapia anche prima dell'identificazione del microrganismo responsabile, poiché possiede un ampio spettro di attività antibatterica nei confronti di microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi. Nei pazienti a rischio di infezioni miste aerobie/anaerobie (incluso Bacteroides fragilis) il trattamento può essere iniziato in combinazione con un medicinale attivo contro gli anaerobi, prima dell'identificazione del patogeno.

Bambini.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 mese di età.

Sovradosaggio.

Sintomi: in caso di superamento significativo delle dosi raccomandate, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa, si intensificano le manifestazioni degli effetti indesiderati. I sintomi del sovradosaggio comprendono encefalopatia associata a allucinazioni, alterazioni della coscienza, stordimento, coma, mioclonie, crisi epilettiformi, eccitabilità neuromuscolare.

Trattamento. È necessario interrompere la somministrazione del medicinale e avviare una terapia sintomatica. L'emodialisi accelera l'eliminazione del cefepime dall'organismo; il dialisi peritoneale è poco efficace. Le reazioni allergiche gravi di tipo immediato richiedono l'uso di adrenalina e altre forme di terapia intensiva.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati si verificano raramente.

Dal punto di vista del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, compresa anafilassi, shock anafilattico, edema angioneurotico.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, orticaria.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: nausea, vomito, candidosi orale, diarrea, colite (inclusa colite pseudomembranosa), costipazione, dolore addominale, dispepsia, alterazione del gusto.

Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari: epatite, ittero colestatico.

Dal punto di vista del sistema nervoso: capogiri, cefalea, irrequietezza, insonnia, parestesie, confusione/alterazione della coscienza, convulsioni/crisi epilettiformi, mioclono, encefalopatia, allucinazioni, stordimento, coma.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: aumento della temperatura corporea, sudorazione, dolore al petto/dorsale, astenia, alterazioni nel sito di somministrazione, comprese infiammazione, flebite, dolore.

Infezioni: candidosi, vaginite, prurito genitale, colite pseudomembranosa, altre sovrainfezioni.

Dal punto di vista del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino: disturbi della respirazione, tosse, dolore alla gola, dispnea.

Dal punto di vista del sistema cardiocircolatorio: tachicardia, vasodilatazione, dolore al torace.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario: insufficienza renale.

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico: anemia, eosinofilia, leucopenia transitoria, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia.

Esami di laboratorio: aumento dei livelli plasmatici di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina totale, aumento del tempo di protrombina o del tempo di tromboplastina parziale (PTT) e risultato positivo del test di Coombs senza emolisi, aumento transitorio dell'azotemia e/o della creatininemia sierica, reazione pseudopositiva per glucosio nelle urine.

Oltre agli effetti indesiderati sopra indicati, possono verificarsi effetti indesiderati tipici degli antibiotici del gruppo delle cefalosporine: sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, nefropatia tossica, anemia aplastica, anemia emolitica, emorragie, alterazioni della funzionalità epatica, colestasi, pancitopenia.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

**Durata della conservazione. ** 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C. Le soluzioni preparate del medicinale per somministrazione intramuscolare e endovenosa possono essere conservate per 24 ore a temperatura ambiente o per 7 giorni in frigorifero (2–8 °C).

Incompatibilità.

Non mescolare nello stesso contenitore con altri medicinali (come soluzioni di metronidazolo, vancomicina, gentamicina, tobramicina o netilmicina), eccetto i solventi indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento.

1, 5 o 10 flaconi di polvere per soluzione iniettabile in una scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

NSPS Hebei Huamin Pharmaceutical Company Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

N. 98 Huan Road, Economic and Technology Development Zone, Shijiazhuang, Hebei 052165, Cina.