Casark® HD

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CASARK® HD (CASARK HD)

Composizione:

sostanze attive: candesartan, idroclorotiazide;

1 compressa contiene candesartan cilexetile, calcolato sulla sostanza al 100%, 32 mg; idroclorotiazide, calcolato sulla sostanza al 100%, 25 mg;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; carmellosa di calcio; idrossipropilcellulosa; polietilenglicole (PEG 8000); stearato di magnesio; ossido di ferro rosso (E 172); ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore che va dal rosa chiaro al rosa, ovali, biconvesse, con una linea di frattura su un lato e una linea di frattura e una tacca sull'altro lato. È ammessa la presenza di inclusioni di colore più intenso.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'angiotensina II.

Blocchi dei recettori dell'angiotensina II e diuretici. Candesartan e diuretici.

Codice ATC C09D A06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'angiotensina II è l'ormone vasivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo nella fisiopatologia dell'ipertensione e di altre patologie cardiovascolari. È coinvolta anche nella patogenesi dell'ipertrofia degli organi e del danno d'organo. I principali effetti fisiologici dell'angiotensina II, come la costrizione vascolare, la stimolazione dell'aldosterone, la regolazione dell'omeostasi idrosalina e la stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso i recettori di tipo 1 (AT1).

Il candesartan cilexetile è un profarmaco che si trasforma rapidamente nel principio attivo candesartan mediante idrolisi esterea complessa durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. Il candesartan è un antagonista selettivo dei recettori AT1 dell'angiotensina II con un legame forte e una lenta dissociazione da questi recettori. Non presenta attività agonista.

Il candesartan non influenza l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA) né altri sistemi enzimatici associati solitamente all'uso di inibitori dell'ECA, poiché non ha effetto sulla degradazione delle chinine in altre sostanze, come la sostanza P. Gli antagonisti dell'angiotensina II non causano praticamente tosse. Il candesartan non si lega né blocca recettori di altri ormoni o canali ionici. L'antagonismo dei recettori AT1 determina un aumento dose-dipendente dei livelli plasmatici di renina, angiotensina I e angiotensina II e una riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP)

I dati epidemiologici disponibili indicano un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l'uso di idroclorotiazide e l'insorgenza di CNMP. Uno studio ha coinvolto 71.533 casi di carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (CCS), con 1.430.833 e 172.462 pazienti nei gruppi di controllo, rispettivamente. L'assunzione di idroclorotiazide in dosi elevate (somma cumulativa ≥50.000 mg) è risultata associata a un rapporto di rischio aggiustato (RRa) di 1,29 (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 1,23–1,35) per il CBC e di 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) per il CCS. È stato osservato un chiaro rapporto dose-dipendente tra dose cumulativa e risultati sia per il CBC che per il CCS. Un altro studio ha evidenziato un possibile rapporto tra lo sviluppo di carcinoma del labbro (CCS) e l'esposizione all'idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63.067 casi della popolazione di controllo mediante strategia di campionamento per il rischio. È stato dimostrato un rapporto cumulativo dose-dipendente con un RRa aggiustato da 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6) a un RRa di 3,9 (3,0–4,9) per una dose cumulativa elevata (~25.000 mg) e un RRa di 7,7 (5,7–10,5) per la dose cumulativa più alta (~100.000 mg) (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

L'effetto del candesartan cilexetile alla dose di 32 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione della pressione arteriosa di 22/15 mmHg e 21/14 mmHg, risultando significativamente più efficace rispetto ai corrispondenti componenti singoli. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nel numero di eventi cardiovascolari significativi. L'idroclorotiazide blocca il riassorbimento del sodio principalmente nei tubuli renali distali, favorendo l'escrezione di sodio, cloruri e acqua. L'escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in modo dose-dipendente, mentre il calcio viene maggiormente riassorbito. L'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico e il liquido extracellulare, diminuendo la gittata cardiaca minuto e la pressione arteriosa. Con la terapia prolungata, la riduzione della resistenza periferica contribuisce a ridurre la pressione arteriosa.

Studi clinici hanno dimostrato che un trattamento prolungato con idroclorotiazide riduce il rischio di malattia cardiovascolare e mortalità.

Il candesartan e l'idroclorotiazide hanno un effetto antiipertensivo additivo. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, il candesartan in combinazione con l'idroclorotiazide determina una riduzione efficace e prolungata della pressione arteriosa senza aumento riflesso della frequenza cardiaca. Non sono stati riportati dati riguardo ipotensione grave o eccessiva dopo la prima dose né riguardo al sindrome da sospensione. Dopo una singola dose di candesartan in combinazione con idroclorotiazide, l'inizio dell'effetto antiipertensivo si verifica generalmente entro 2 ore. Con un trattamento continuativo, la riduzione ottimale della pressione arteriosa viene raggiunta entro quattro settimane e si mantiene con un trattamento prolungato. Il candesartan in combinazione con idroclorotiazide, assunto una volta al giorno, garantisce una riduzione efficace e uniforme della pressione arteriosa per >24 ore, con una piccola differenza tra effetto massimo e minimo tra le dosi. L'efficacia del candesartan in combinazione con idroclorotiazide non dipende dall'età o dal sesso dei pazienti.

In uno studio, l'uso del candesartan in combinazione con idroclorotiazide alle dosi di 32 mg/12,5 mg e 32 mg/25 mg una volta al giorno ha determinato un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa. La combinazione di 32 mg di candesartan cilexetile con 25 mg di idroclorotiazide è risultata significativamente più efficace rispetto alla combinazione di 32 mg di candesartan cilexetile con 12,5 mg di idroclorotiazide, con una riduzione media globale della pressione arteriosa rispettivamente di 16/10 mmHg e 13/9 mmHg.

È stato osservato che la frequenza degli effetti indesiderati, in particolare la tosse, è inferiore con il candesartan in combinazione con idroclorotiazide rispetto al trattamento con inibitori dell'ECA in combinazione con idroclorotiazide.

Attualmente non sono disponibili dati sull'uso di candesartan cilexetile/idroclorotiazide in pazienti con malattia renale/nefropatia, disfunzione del ventricolo sinistro/scompenso cardiaco e condizione post-infarto miocardico.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Candesartan cilexetile. Dopo somministrazione orale, il candesartan cilexetile si trasforma nel principio attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta è del 40 %. La concentrazione media massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 3-4 ore dopo l'assunzione della compressa. La concentrazione di candesartan nel plasma aumenta linearmente con l'aumento delle dosi nell'intervallo terapeutico. Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica del candesartan in base al sesso. L'assunzione di cibo non influenza in modo significativo l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC).

Il candesartan si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (oltre il 99 %). Il volume di distribuzione apparente del candesartan è di 0,1 l/kg.

L'idroclorotiazide viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità assoluta del 70 %. L'assunzione di cibo migliora l'assorbimento di circa il 15 %. La biodisponibilità può essere ridotta in pazienti con scompenso cardiaco ed edemi marcati.

Il legame dell'idroclorotiazide con le proteine plasmatiche è di circa il 60 %. Il volume di distribuzione apparente è di circa 0,8 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione

Candesartan cilexetile. Il candesartan viene principalmente eliminato immodificato attraverso urina e bile, con un limitato metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi disponibili sulle interazioni indicano l'assenza di effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non è prevista interazione in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P450. L'emivita del candesartan è di circa 9 ore. Non si verifica accumulo del farmaco dopo somministrazione ripetuta. L'emivita del candesartan dopo assunzione di candesartan cilexetile in combinazione con idroclorotiazide rimane invariata. Viene osservato un aumento dell'AUC (15-18 %) e della Cmax (23-24 %) del candesartan quando assunto insieme all'idroclorotiazide, ma ciò non ha rilevanza clinica. Inoltre, prima di passare al trattamento con candesartan in combinazione con idroclorotiazide, si raccomanda la titolazione dei singoli componenti. Non si verifica ulteriore accumulo di candesartan dopo dosi ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

L'clearance plasmatico totale del candesartan è di circa 0,37 ml/min/kg e l'clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L'eliminazione renale del candesartan avviene sia tramite filtrazione glomerulare che secrezione tubulare attiva. Dopo somministrazione orale di candesartan cilexetile marcato con 14C, circa il 26 % della dose viene eliminato nelle urine come candesartan e il 7 % come metabolita inattivo, mentre circa il 56 % della dose viene ritrovato nelle feci come candesartan e il 10 % come metabolita inattivo.

L'idroclorotiazide non viene metabolizzata e viene eliminata principalmente in forma invariata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L'emivita terminale è di 8 ore. Circa il 70 % della dose orale viene eliminato nelle urine entro 48 ore. L'emivita dell'idroclorotiazide rimane invariata quando utilizzata in combinazione con candesartan cilexetile. Non si verifica accumulo aggiuntivo di idroclorotiazide dopo dosi ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

Farmacocinetica in categorie particolari di pazienti

Candesartan cilexetile. Negli anziani (oltre i 65 anni), la Cmax e l'AUC del candesartan sono aumentate di circa il 50 % e l'80 % rispettivamente rispetto ai soggetti più giovani. Tuttavia, la risposta in termini di pressione arteriosa e la frequenza di effetti indesiderati dopo l'assunzione di candesartan in combinazione con idroclorotiazide sono simili nei pazienti giovani e negli anziani.

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, la concentrazione massima e l'AUC del candesartan aumentano di circa il 50 % e il 70 % rispettivamente dopo dosi ripetute, mentre l'emivita rimane invariata. Nei pazienti con insufficienza renale grave, le corrispondenti variazioni sono di circa il 50 % e il 110 %. L'emivita terminale del candesartan è circa il doppio nei pazienti con insufficienza renale grave. La farmacocinetica nei pazienti in emodialisi è simile a quella nei pazienti con insufficienza renale grave.

L'AUC del candesartan nei pazienti in emodialisi è simile a quella osservata nei pazienti con insufficienza renale grave.

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, è stato osservato un aumento dell'AUC del candesartan del 23 % in uno studio e dell'80 % in un altro studio. Non esiste esperienza nell'uso del farmaco in pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

Idroclorotiazide

L'emivita terminale dell'idroclorotiazide aumenta nei pazienti con insufficienza renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti quando la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di candesartan cilexetile o idroclorotiazide.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi componente eccipiente, o ai derivati sulfanilammidici (l'idroclorotiazide è un derivato delle sulfanilammidi).

Periodo di gravidanza e allattamento.

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea).

Insufficienza epatica grave e/o colestasi.

Ipopotassiemia persistente o ipercalcemia.

Gotta.

La somministrazione concomitante di candesartan in associazione con idroclorotiazide e medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare [VFG] <60 ml/min/1,73 m²) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I medicinali utilizzati negli studi clinici di farmacocinetica comprendono warfarin, digossina, contraccettivi orali (cioè etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide e nifedipina. Secondo i risultati di tali studi, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

L'effetto deplettivo di potassio indotto dall'idroclorotiazide può essere potenziato da altri medicinali associati a perdita di potassio e sviluppo di ipopotassiemia (ad esempio altri diuretici deplettivi di potassio, lassativi, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica, derivati dell'acido salicilico, steroidi, ormone adrenocorticotropo [ACTH]).

L'uso concomitante del medicinale combinato Casark® HD con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale o altri medicinali che possono aumentare la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina sodica) può portare ad un aumento dei livelli sierici di potassio. In caso di necessità, si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

L'ipopotassiemia e l'ipomagnesiemia indotte dai diuretici creano condizioni favorevoli allo sviluppo di possibili effetti cardiotoxici dei glicosidi digitalici e degli antiaritmici. Pertanto si raccomanda di effettuare periodicamente il dosaggio del potassio nel siero quando il medicinale Casark® HD viene somministrato contemporaneamente a tali medicinali, nonché a farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare torsione di punta:

• antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni neurolettici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciaclemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri medicinali (ad esempio bepridil, cisapride, difenamile, eritromicina IV, galofantine, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).

Durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o con idroclorotiazide, sono stati riportati casi di aumento reversibile della concentrazione di litio nel siero e di tossicità. Un effetto analogo è stato osservato anche con l'uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARAII). Non è raccomandato l'uso concomitante di candesartan e idroclorotiazide con litio. Se tale associazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Quando gli ARAII sono somministrati contemporaneamente a farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (cioè inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e FANS non selettivi), può verificarsi una riduzione dell'effetto antipertensivo.

Come per l'uso con inibitori dell'ACE, la somministrazione concomitante di ARAII e FANS può portare ad un aumento del rischio di deterioramento della funzionalità renale, compreso il possibile sviluppo di insufficienza renale acuta, nonché un aumento dei livelli sierici di potassio, in particolare nei pazienti con compromissione cronica della funzionalità renale. Tale associazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono ricevere un'adeguata idratazione e la funzionalità renale deve essere monitorata all'inizio della terapia concomitante e periodicamente nel tempo.

I FANS riducono l'effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dell'idroclorotiazide.

Colestipolo o colestiramina riducono l'assorbimento dell'idroclorotiazide.

L'idroclorotiazide può potenziare l'effetto miorelassante non depolarizzante (ad esempio tubocurarina).

I diuretici tiazidici possono aumentare il livello di calcio nel siero riducendone l'escrezione. Se necessario, durante la somministrazione di integratori di calcio o vitamina D, è necessario controllare i livelli sierici di calcio e adeguare la dose in modo appropriato.

I diuretici tiazidici possono potenziare l'effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e della diazossidina.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico.

I diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di effetti collaterali dell'amantadina.

I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione renale di farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotressato) e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.

L'assunzione concomitante di alcol, barbiturici o anestetici può aggravare l'ipotensione ortostatica.

L'uso di diuretici tiazidici può portare a un'alterazione della tolleranza al glucosio. È necessario effettuare un aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici, compresa l'insulina. La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale associata all'azione dell'idroclorotiazide.

L'idroclorotiazide può causare una riduzione della reattività delle arterie agli amine pressori (ad esempio adrenalina), ma non è sufficiente per annullare l'effetto pressorio.

L'idroclorotiazide può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con l'uso di alte dosi di mezzi di contrasto iodati.

L'uso concomitante di ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze di tipo gotta.

L'uso concomitante di baclofene, amifostina, antidepressivi triciclici o neurolettici può potenziare l'effetto antipertensivo e indurre ipotensione arteriosa.

Secondo i dati degli studi clinici, la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che si verifica con l'associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a una maggiore frequenza di effetti avversi, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Caratteristiche d'uso.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di sviluppare ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Ciò determina un duplice blocco del sistema RAAS; pertanto, l'associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se l'uso di un duplice blocco è strettamente necessario, esso deve essere effettuato esclusivamente sotto supervisione specialistica e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrato contemporaneamente un inibitore dell'ACE e un bloccante dei recettori dell'angiotensina II.

Alterazioni della funzionalità renale

Come con altri farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti predisposti che assumono il medicinale combinato Casark® HD, si possono osservare alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Trapianto renale

I dati clinici sull'uso del medicinale Casark® HD in pazienti sottoposti a trapianto renale sono insufficienti.

Stenosi dell'arteria renale

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico, l'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARAII), può aumentare i livelli ematici di urea e creatinina sierica.

Riduzione del volume ematico circolante (VEC)

Nei pazienti con riduzione del VEC e/o ipovolemia, può svilupparsi ipotensione arteriosa sintomatica, come accade con l'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, non è raccomandato l'uso del medicinale Casark® HD finché tale condizione non sia stata corretta.

Anestesia e interventi chirurgici

Durante l'anestesia e interventi chirurgici in pazienti che assumono ARAII, può svilupparsi ipotensione arteriosa a causa del blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente, in caso di ipotensione grave, può essere necessario somministrare liquidi endovenosi e/o vasopressori.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o malattia epatica in fase avanzata, i diuretici tiazidici devono essere usati con cautela poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idrico ed elettrolitico possono accelerare lo sviluppo di coma epatico. Non esistono dati clinici sull'uso del medicinale Casark® HD in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale (miocardiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatatori, si deve prestare particolare cautela nell'uso in pazienti con stenosi aortica o mitralica emodinamicamente significativa o con miocardiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono mediante inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, non è raccomandato l'uso del medicinale combinato Casark® HD in questi pazienti.

Alterazioni dell'equilibrio elettrolitico

I livelli sierici degli elettroliti devono essere determinati periodicamente a intervalli regolari. L'uso di diuretici tiazidici, inclusi l'idroclorotiazide, può causare squilibrio idrico o elettrolitico (ipercalcemia, ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia e alcalosi ipoclorémica).

I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e possono causare episodi di lieve aumento della concentrazione sierica di calcio. Un'ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo occulto. In tal caso, l'uso di diuretici tiazidici deve essere sospeso fino all'esecuzione di esami per valutare la funzionalità delle paratiroidi.

L'idroclorotiazide aumenta in modo dose-dipendente l'escrezione urinaria di potassio, il che può portare a ipokaliemia. In associazione con il candesartan cilexetile, questo effetto dell'idroclorotiazide è meno evidente. Il rischio di sviluppare ipokaliemia può essere maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi eccessiva, in quelli con un insufficiente apporto orale di elettroliti e in quelli in terapia concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH).

Toxicità respiratoria acuta

Casi molto rari di grave tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari di grave tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali comprendono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto ARDS, l'idroclorotiazide deve essere sospeso e deve essere avviato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno sviluppato ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

L'uso di candesartan cilexetile può causare iperkaliemia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o alterazioni della funzionalità renale. L'uso concomitante del medicinale combinato Casark® HD con inibitori dell'ACE, aliskiren, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale o altri medicinali che possono aumentare il livello sierico di potassio (ad esempio eparina sodica) può portare ad un aumento del livello sierico di potassio. Se necessario, deve essere effettuato un monitoraggio del livello di potassio.

I diuretici tiazidici aumentano anche l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.

Effetti sul metabolismo e sul sistema endocrino

L'uso di diuretici tiazidici può causare alterazioni della tolleranza al glucosio. È necessario correggere la dose dei farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Durante il trattamento con diuretici tiazidici può manifestarsi un diabete mellito latente. L'aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi è associato all'uso di diuretici tiazidici. Tuttavia, con dosi contenute nel medicinale combinato Casark® HD, sono stati osservati solo effetti minimi. I diuretici tiazidici aumentano la concentrazione sierica di acido urico e possono provocare la comparsa di gotta in pazienti predisposti.

Fotosensibilizzazione

Durante l'uso di diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilizzazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree del corpo esposte alla luce solare o artificiale
all'irradiazione UV.

Carcinoma cutaneo non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale Danese dei Tumori, è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare carcinoma cutaneo non melanoma (CCNM) [carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS)] con l'uso di dosi cumulative elevate di idroclorotiazide.

L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo probabile dello sviluppo di CCNM.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare carcinoma cutaneo non melanoma; si raccomanda loro di esaminare periodicamente la pelle per rilevare nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Per minimizzare il rischio di sviluppare cancro della pelle, ai pazienti si dovrebbe consigliare di adottare misure preventive, come limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni UV e, in caso di esposizione, di proteggere adeguatamente la pelle. Alla comparsa di qualsiasi lesione sospetta, è necessario effettuare immediatamente un esame, inclusi esami istologici del materiale ottenuto con biopsia. Ai pazienti con anamnesi di CCNM potrebbe essere opportuno rivedere l'uso di idroclorotiazide (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma angolare secondario

I sulfonamidi o i derivati del gruppo sulfanilamide possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma angolare acuto. I sintomi includono l'insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Se non trattato, il glaucoma angolare acuto può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento farmacologico o chirurgico d'urgenza. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma angolare acuto possono includere allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Condizioni generali

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono prevalentemente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o insufficienza renale primitiva, compresa stenosi dell'arteria renale), il trattamento con farmaci che agiscono su questo sistema, inclusi gli ARAII, è stato associato allo sviluppo di ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o, più raramente, insufficienza renale acuta. Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo, un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari ischemiche può portare a infarto del miocardio o ictus.

Le reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi sia in presenza che in assenza di allergia o asma bronchiale in anamnesi, ma sono più probabili nei pazienti con queste condizioni.

Con l'uso di diuretici tiazidici sono stati riportati casi di esacerbazione o insorgenza di lupus eritematoso sistemico.

L'effetto antipertensivo del medicinale Casark® HD può essere potenziato dall'uso concomitante di altri agenti ipotensivi.

Casark® HD contiene lattosio come eccipiente; pertanto, non deve essere assunto da pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficienza congenita di lactasi o malassorbimento glucosio-galattosio.

Gravidanza

Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere assunti durante la gravidanza. A meno che non sia strettamente necessario, ai pazienti che pianificano una gravidanza si devono sostituire questi farmaci con altri agenti antipertensivi con un profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Alla diagnosi di gravidanza, l'uso degli ARAII deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Uso in gravidanza e allattamento

I dati disponibili sull'uso del medicinale Casark® HD in donne in gravidanza sono molto limitati. Tali dati non sono sufficienti per trarre conclusioni sul rischio potenziale per il feto se il farmaco viene assunto durante il I trimestre. Negli esseri umani, la perfusione renale fetale, dipendente dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina-aldosterone, inizia nel II trimestre. Di conseguenza, il rischio per il feto aumenta se Casark® HD viene assunto durante il II o III trimestre di gravidanza. L'uso durante il II e III trimestre di farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina può causare danni al feto e al neonato (ipotensione, disfunzione renale, oliguria e/o anuria, oligoidramnios, ipoplasia cranica, ritardo della crescita intrauterina), fino a esiti letali. Sono stati descritti casi di ipoplasia polmonare, anomalie facciali e contratture articolari. Studi sugli animali con candesartan cilexetile hanno dimostrato lesioni renali nel feto negli ultimi stadi della gravidanza e nei neonati. Questo meccanismo è considerato farmacologicamente mediato attraverso l'effetto sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

L'idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso uteroplacentare. Può anche causare trombocitopenia neonatale. Considerando il meccanismo farmacologico d'azione dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il II e III trimestre può peggiorare la perfusione fetoplacentare e causare effetti fetali e neonatali come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento dell'edema gestazionale, dell'ipertensione gestazionale o della pre-eclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza effetti favorevoli sull'andamento della malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento dell'ipertensione essenziale in donne in gravidanza, eccetto in rari casi in cui non sia possibile usare altre terapie.

Considerando quanto sopra, Casark® HD è controindicato durante la gravidanza. Se una gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento, l'uso del medicinale Casark® HD deve essere interrotto.

Non è noto se il candesartan cilexetile passi nel latte materno, ma a causa della potenziale tossicità per i neonati allattati, Casark® HD non deve essere usato durante l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

Non sono stati effettuati studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari, si deve considerare che durante l'uso del medicinale Casark® HD possono occasionalmente verificarsi capogiri o affaticamento.

Modalità e posologia.

Dosaggio per il trattamento dell'ipertensione

La posologia raccomandata per il medicinale combinato Casark® HD è di 1 compressa al giorno.

Si raccomanda di titolare la dose dei singoli componenti (candesartan cilexetilo e idroclorotiazide). Nella pratica clinica è possibile prendere in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia all'assunzione del medicinale combinato Casark® HD. Nel passaggio dalla monoterapia con idroclorotiazide, si raccomanda un'adeguata titolazione della dose di candesartan cilexetilo. Il medicinale combinato Casark® HD può essere prescritto ai pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di candesartan cilexetilo o idroclorotiazide, oppure con l'associazione di candesartan e idroclorotiazide a dosi inferiori.

L'effetto antipertensivo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti con ridotto volume plasmatico circolante (VPC)

Nei pazienti a rischio di ipotensione arteriosa, ad esempio quelli con possibile riduzione del VPC, si raccomanda un'adeguata titolazione della dose di candesartan cilexetilo (la dose iniziale di candesartan cilexetilo può essere di 4 mg per questi pazienti).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30–80 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) si raccomanda un'adeguata titolazione posologica.

L'uso del medicinale combinato Casark® HD è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con malattia epatica cronica di grado lieve o moderato si raccomanda un'adeguata titolazione della dose di candesartan cilexetilo. L'uso del medicinale combinato Casark® HD è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica e/o colestasi (vedere sezione «Controindicazioni»).

Modalità di somministrazione

Via orale.

Il medicinale combinato Casark® HD può essere assunto indipendentemente dai pasti.

La biodisponibilità del candesartan non dipende dall'assunzione di cibo.

Non sono disponibili dati riguardo a un'interazione clinicamente rilevante tra idroclorotiazide e assunzione di cibo.

Popolazione pediatrica

Non sono stati stabiliti la sicurezza e l'efficacia del medicinale Casark® HD nei bambini (dalla nascita fino ai 18 anni). I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi

In base all'analisi farmacologica, la manifestazione principale del sovradosaggio con candesartan cilexetilo può essere ipotensione arteriosa sintomatica e capogiri. In singoli casi riportati di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetilo) il paziente è tornato alla normalità senza complicazioni.

La manifestazione principale del sovradosaggio con idroclorotiazide è la perdita acuta di liquidi ed elettroliti. Possono inoltre verificarsi sintomi come capogiri, ipotensione arteriosa, sete, tachicardia, aritmie ventricolari, debolezza/stato di confusione e crampi muscolari.

Trattamento

Non vi sono informazioni specifiche sulla gestione dei pazienti in caso di sovradosaggio con il medicinale combinato Casark® HD. Tuttavia, in caso di sovradosaggio si raccomandano le seguenti misure.

Se indicato, indurre il vomito o effettuare lavanda gastrica. In caso di ipotensione arteriosa sintomatica, deve essere iniziato un trattamento sintomatico e deve essere monitorata la funzionalità vitale. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe leggermente sollevate. Se ciò non fosse sufficiente, si deve aumentare il volume plasmatico mediante infusione di soluzione salina isotonica. È necessario controllare e, se necessario, correggere i livelli sierici di elettroliti e l'equilibrio acido-base. Se le misure sopra indicate non fossero sufficienti, si può somministrare un simpaticomimetico.

Il candesartan non può essere rimosso dall'organismo mediante emodialisi. Non è noto in quale misura l'idroclorotiazide possa essere eliminata mediante emodialisi.

Reazioni avverse

In base ai dati degli studi clinici controllati, le reazioni avverse osservate con la combinazione di candesartan cilexetile/idroclorotiazide sono state lievi e temporanee. L’interruzione del trattamento durante lo studio a causa di effetti indesiderati è stata simile con la combinazione candesartan cilexetile/idroclorotiazide (2,3–3,3%) e con il placebo (2,7–4,3%).

In base ai dati degli studi clinici, le reazioni avverse osservate con il medicinale combinato candesartan cilexetile/idroclorotiazide sono state simili a quelle osservate con candesartan cilexetile e/o idroclorotiazide.

Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse osservate con candesartan cilexetile, in base ai dati degli studi clinici e all’esperienza post-commercializzazione. Nell’analisi complessiva dei dati degli studi clinici condotti su pazienti con ipertensione arteriosa, le reazioni avverse sono state definite sulla base della loro frequenza con candesartan cilexetile, che risultava almeno dell’1% superiore rispetto al placebo.

Viene utilizzata la seguente classificazione della frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1.

Nella Tabella 2 sono riportati gli effetti indesiderati osservati con la monoterapia a base di idroclorotiazide, generalmente a dosi di 25 mg o superiori.

Tabella 2.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Carcinoma non melanoma della pelle: i dati degli studi epidemiologici disponibili indicano un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l'uso di idroclorotiazide e l'insorgenza di carcinoma non melanoma della pelle (vedere le sezioni «Precauzioni d'impiego» e «Proprietà farmacologiche»).
Apparato respiratorio, organi del mediastino e parete toracica: molto raramente: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere la sezione «Precauzioni d'impiego»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per Azioni «Kievmedpreparat».

Sede del produttore e relativo indirizzo dell'attività.

Ucraina, 01032, città di Kiev, via Saksaganskogo, 139.