Carnelius

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CARNELIUS (CARNELIUS)

Composizione:

Principio attivo: levocarnitina;

1 ml di soluzione contiene 200 mg di levocarnitina;

Eccipienti: acido cloridrico 10%, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida incolore o leggermente giallastra, praticamente priva di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Aminoacidi e loro derivati. Levocarnitina.

Codice ATC A16AA01.

Proprietà farmacodinamiche

Il levocarnitina è una sostanza di origine naturale necessaria per il metabolismo energetico nei mammiferi. È stato dimostrato che questa sostanza facilita l'ingresso degli acidi grassi a catena lunga nei mitocondri cellulari, fornendo così il substrato per l'ossidazione e la successiva produzione di energia. Gli acidi grassi vengono utilizzati come substrato energetico in tutti i tessuti, eccetto il cervello. Nei muscoli scheletrici e cardiaci, gli acidi grassi rappresentano il substrato principale per la produzione di energia. Il deficit sistemico primario di carnitina è caratterizzato da una bassa concentrazione di levocarnitina nel plasma sanguigno, negli eritrociti e/o nei tessuti. Non è stato possibile stabilire con certezza quali sintomi siano attribuibili al deficit di carnitina e quali invece all'acidosi organica sottostante, poiché l'uso della levocarnitina può aggravare i sintomi di entrambe le patologie. Secondo dati pubblicati, la carnitina è in grado di stimolare l'eliminazione degli acidi organici o grassi in eccesso in pazienti con alterazioni del metabolismo degli acidi grassi e/o con specifiche acidosi organiche che portano alla bioaccumulazione di esteri acil-CoA. Il deficit secondario di carnitina può essere conseguenza di alterazioni congenite del metabolismo o di fattori iatrogeni, come l'emodialisi. La levocarnitina può alleviare i disturbi metabolici in pazienti con malformazioni congenite che causano l'accumulo di acidi organici tossici. Questo effetto è stato dimostrato in condizioni quali: acidoruria glutarica di tipo II, acidoruria metilmalonica, acidemia propionica e deficit della deidrogenasi acil-CoA degli acidi grassi a catena media. In questi pazienti si verifica un'autointossicazione dovuta all'accumulo di composti acil-CoA, che alterano il metabolismo intermedio. L'ulteriore idrolisi del composto acil-CoA fino al suo acido libero porta ad acidosi, potenzialmente letale. La levocarnitina elimina l'acil-CoA formando acilcarnitina, che viene rapidamente escreta dall'organismo. Il deficit di carnitina viene definito biochimicamente come un contenuto anomalo di carnitina libera nel plasma sanguigno inferiore a 20 µmol/l entro una settimana dalla nascita, e può essere associato a concentrazioni tissutali e/o urinarie basse. Inoltre, questa condizione può essere associata a un rapporto aumentato tra acilcarnitina e levocarnitina nel plasma (superiore a 0,4) o a una concentrazione urinaria anomala di acilcarnitina. Nei neonati prematuri e nei neonati, il deficit secondario è definito da una concentrazione di levocarnitina nel plasma inferiore ai valori normali per l'età. Nei pazienti con insufficienza renale terminale (IRT) in emodialisi di mantenimento, può verificarsi una bassa concentrazione di carnitina nel plasma e un aumento del rapporto acilcarnitina/carnitina. Questo può essere dovuto a un ridotto consumo di carne e prodotti lattiero-caseari, a un indebolimento della sintesi renale e a perdite attraverso il liquido dializzante. Alcuni sintomi clinici comuni nei pazienti in emodialisi, come malessere, debolezza muscolare, cardiomiopatia e aritmie, possono essere correlati a un alterato metabolismo della carnitina. Negli studi clinici con l'uso di levocarnitina, si è dimostrato che la sua somministrazione ai pazienti con IRT in emodialisi porta a un aumento della concentrazione di levocarnitina nel plasma sanguigno.

Proprietà farmacocinetiche

I profili di concentrazione della levocarnitina nel plasma dopo somministrazione endovenosa lenta in bolo della dose di 20 mg/kg sono stati descritti mediante un modello a due compartimenti. Dopo una singola somministrazione endovenosa, circa il 76% della dose di levocarnitina è stato eliminato attraverso le urine nelle prime 24 ore. Sulla base delle concentrazioni nel plasma, non corrette per la levocarnitina endogena, il periodo di dimezzamento medio è stato di 0,585 ore, mentre la semivita apparente terminale media è stata di 17,4 ore. La clearance totale della levocarnitina (dose / area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), corretta per le concentrazioni endogene di base) è stata mediamente di 4 l/ora. La levocarnitina non si lega alle proteine plasmatiche o all'albumina negli studi effettuati, indipendentemente dalla concentrazione o dal tipo di organismo, compreso l'uomo. Sebbene l'efficacia del medicinale nell'aumentare la concentrazione di carnitina nei pazienti con IRT in dialisi sia stata confermata, l'impatto della supplementazione aggiuntiva di carnitina sui segni e sintomi del deficit di carnitina e sugli esiti clinici in questa popolazione rimane indeterminato.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Per il trattamento d'urgenza e a lungo termine di pazienti con un disturbo metabolico congenito che porta a una carenza secondaria di carnitina.

Per la prevenzione e il trattamento della carenza di carnitina in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi.

Controindicazioni. Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

L'uso concomitante di glucocorticoidi determina l'accumulo di levocarnitina nei tessuti corporei (escluso il fegato). Altri agenti anabolizzanti potenziano l'effetto del medicinale. In pazienti che assumevano contemporaneamente levocarnitina e anticoagulanti cumarinici (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»), sono stati osservati casi molto rari di aumento del rapporto normallizzato internazionale (INR). Nel caso di somministrazione concomitante di levocarnitina con tali anticoagulanti, si raccomanda di effettuare settimanalmente la determinazione dell'INR o un altro test di coagulazione appropriato fino a quando i valori non diventano stabili, e successivamente mensilmente.

Caratteristiche d'uso

Reazioni di ipersensibilità. Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità, in particolare anafilassi, edema della laringe e broncospasmo, dopo la somministrazione del medicinale, soprattutto in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in dialisi. Alcune reazioni si sono verificate entro pochi minuti dalla somministrazione endovenosa del medicinale. In caso di comparsa di una grave reazione di ipersensibilità, è necessario interrompere il trattamento con il medicinale e iniziare un'adeguata terapia. Nel caso di reimpiego del medicinale, si dovrà valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio per ciascun paziente dopo una grave reazione di ipersensibilità. Se si decide di procedere con una nuova somministrazione, è necessario monitorare attentamente il paziente per la comparsa di segni e sintomi di una grave reazione di ipersensibilità.

La sicurezza e l'efficacia dell'assunzione orale di levocarnitina sono state valutate in pazienti con insufficienza renale. L'uso prolungato di alte dosi orali di levocarnitina in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale o in pazienti con insufficienza renale terminale (IRT) in dialisi può portare all'accumulo di metaboliti potenzialmente tossici, come la trimetilammina (TMA) e l'ossido di trimetilammina-N (TMAO), poiché questi metaboliti vengono normalmente eliminati dall'organismo attraverso l'urina.

La levocarnitina migliora l'assorbimento del glucosio; pertanto, l'uso del medicinale in pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti può causare ipoglicemia. In tali casi, i livelli di glucosio nel plasma ematico devono essere monitorati regolarmente per consentire un tempestivo adeguamento della terapia.

Sono stati riportati casi molto rari di aumento del tempo di protrombina (PT) in pazienti che assumevano contemporaneamente levocarnitina e anticoagulanti cumarinici (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. Studi sulla funzione riproduttiva effettuati su ratti e conigli ai quali era stata somministrata levocarnitina a dosi 3,8 volte superiori alla dose umana in base alla superficie corporea non hanno evidenziato alterazioni della fertilità né effetti embriotossici. Poiché i risultati degli studi sugli animali non sempre permettono di prevedere l'effetto nell'uomo, il medicinale deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Tuttavia, non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza.

Allattamento. Non sono stati effettuati studi specifici sull'uso della levocarnitina in donne durante l'allattamento. La levocarnitina è un componente normale del latte materno. Considerando le gravi conseguenze della carenza di carnitina per la donna in gravidanza, il rischio derivante dall'interruzione del trattamento con levocarnitina per la madre è considerato maggiore del rischio teorico per il feto in caso di prosecuzione della terapia.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non è noto se il medicinale influisca sulla capacità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa lentamente nell'arco di 2-3 minuti.

I preparati per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle solide e variazioni di colore, qualora il contenitore e la soluzione lo consentano. Disturbi metabolici

La dose raccomandata è di 50 mg/kg e deve essere somministrata come iniezione bolus lenta nell'arco di 2-3 minuti oppure come infusione. Nei pazienti con crisi metabolica grave, solitamente si somministra una dose di carico, seguita entro le successive 24 ore da una dose equivalente. Il medicinale deve essere somministrato mediante infusione o iniezione endovenosa ogni 3 o 4 ore, e in nessun caso l'intervallo tra le somministrazioni deve superare le 6 ore. Si raccomanda che tutte le successive dosi giornaliere siano comprese entro 50 mg/kg o comunque in base alle esigenze terapeutiche. La dose massima tollerabile è di 300 mg/kg.

È auspicabile che la concentrazione di carnitina nel plasma venga determinata prima dell'inizio della terapia parenterale. Si raccomanda inoltre un monitoraggio settimanale e mensile. Tale monitoraggio dovrebbe includere analisi biochimiche del sangue, parametri vitali, livelli di carnitina nel plasma (la concentrazione di carnitina libera nel plasma dovrebbe essere compresa tra 35 e 60 µmol/l) e lo stato clinico generale del paziente. Il dosaggio va stabilito in base al disturbo metabolico congenito specifico e alla gravità dei sintomi durante il trattamento. In caso di decompensazione acuta, si raccomandano dosi fino a 100 mg/kg/die, suddivise in 3-4 somministrazioni. Sono state utilizzate anche dosi superiori, sebbene ciò possa aumentare il rischio di reazioni avverse, in particolare diarrea.

Pazienti con TNT in emodialisi

La dose iniziale raccomandata è di 10-20 mg/kg di peso corporeo, somministrata come iniezione bolus lenta nell'arco di 2-3 minuti nel circuito venoso al termine di ogni seduta di dialisi. Il trattamento può essere iniziato se i livelli minimi di levocarnitina nel plasma (prima della dialisi) sono inferiori alla norma (40-50 µmol/l). La dose deve essere aggiustata in base ai livelli di levocarnitina misurati (prima della dialisi); un aggiustamento verso il basso (ad esempio a 5 mg/kg dopo la dialisi) può essere effettuato già alla terza o quarta settimana di terapia.

Compatibilità e stabilità. La levocarnitina è compatibile e stabile quando miscelata con soluzioni per somministrazione parenterale — soluzione di cloruro di sodio 0,9% o soluzione di Ringer con lattato — in concentrazioni comprese tra 250 mg/500 ml (0,5 mg/ml) e 4200 mg/500 ml (8 mg/ml).

Bambini. Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire dal primo giorno di vita.

Sovradosaggio

Sintomi.

Non vi sono dati confermati sulla tossicità della levocarnitina in caso di sovradosaggio. Grandi dosi di levocarnitina possono causare diarrea.

Trattamento.

In caso di ingestione orale, adottare misure per rimuovere il medicinale dal tratto gastrointestinale. Eseguire una terapia sintomatica e di supporto. La levocarnitina viene facilmente rimossa dal plasma mediante dialisi. Ad oggi non sono stati riportati casi di sovradosaggio con esito letale.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono riportati per sistemi e organi.

Tutte le reazioni avverse elencate di seguito si verificano molto raramente (< 1/10000).

Disturbi del sistema gastrointestinale: sono stati osservati vari disturbi gastrointestinali lievi con l’assunzione orale prolungata di levocarnitina, in particolare nausea transitoria, vomito, dolore addominale e diarrea. Inoltre, nei pazienti è stato rilevato un odore corporeo caratteristico. La riduzione del dosaggio spesso riduce o elimina i sintomi gastrointestinali e l’odore corporeo caratteristico.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: in casi molto rari sono stati osservati aumenti dell’INR nei pazienti (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche»).

Disturbi del sistema nervoso: si sono verificate convulsioni in pazienti con anamnesi di attività convulsiva o senza di essa, sia dopo somministrazione orale che endovenosa di levocarnitina. Nei pazienti con anamnesi di attività convulsiva sono stati registrati un aumento della frequenza e/o della gravità delle crisi.

Disturbi del sistema immunitario: sono stati riportati casi ufficiali di gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, edema della glottide e broncospasmo, dopo somministrazione di levocarnitina, principalmente in pazienti con insufficienza renale in stadio terminale in trattamento dialitico. Alcune reazioni si sono manifestate entro pochi minuti dalla somministrazione endovenosa di levocarnitina. In caso di reazioni gravi di ipersensibilità, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e deve essere iniziata un’appropriata terapia medica. Nei pazienti che hanno manifestato una grave reazione di ipersensibilità alla levocarnitina, i rischi e i benefici di un’ulteriore somministrazione devono essere valutati caso per caso. Se si decide di ripetere la somministrazione del medicinale, è necessario monitorare attentamente la comparsa di segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità. È necessario controllare attentamente la tollerabilità durante la prima settimana di trattamento e dopo ogni aumento del dosaggio. La somministrazione endovenosa di levocarnitina è generalmente ben tollerata.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: odore corporeo caratteristico.

Esami di laboratorio: aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). Sono stati riportati casi di lieve miastenia in pazienti con uremia.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale stesso. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Il medicinale può essere miscelato solo con le soluzioni indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezione. 5 ml in una fiala, 5 fiale in una cassetta contenuta in una scatola.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. HELP S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Pedini Ionninon, Ionnina, 45500, Grecia