Cardiket® Retard

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE KARDIKET® RETARD (CARDIKET® RETARD)

Composizione:

Principio attivo: isosorbide dinitrato;

1 compressa a rilascio prolungato contiene 20 mg o 40 mg di isosorbide dinitrato;

Eccipienti: lattosio monoidrato; talco; magnesio stearato; polivinilacetato; amido di patate.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compressa di colore bianco.

Lato superiore: piano con smusso e linea di rottura, incisione: «IR» da un lato rispetto alla linea di rottura, dall'altro «20» oppure «40».

Lato inferiore: convesso, scritta «SCHWARZ PHARMA».

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati che agiscono sul sistema cardiovascolare. Farmaci cardiologici. Vasodilatatori usati in cardiologia. Nitrati organici. Isosorbide dinitrato. Codice ATC C01DA08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Come tutti i nitrati organici, il dinitrato di isosorbide (ISDN) agisce come donatore di ossido di azoto (NO). L'ossido di azoto induce il rilassamento della muscolatura liscia vascolare stimolando la guanilato ciclasi e aumentando successivamente la concentrazione intracellulare di guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Di conseguenza, viene stimolata la proteina chinasi dipendente dal cGMP, che modifica il fosforilamento di diverse proteine nelle cellule muscolari lisce. Ciò porta a defosforilazione delle catene leggere della miosina e alla riduzione della loro contrattilità.

Effetto farmacodinamico

L'ISDN induce il rilassamento della muscolatura liscia vascolare, determinando vasodilatazione. L'azione del dinitrato di isosorbide interessa le vene e le arterie periferiche, favorendo il deposito ematico venoso e riducendo il ritorno venoso al cuore; di conseguenza, si riduce la pressione e il volume telediastolici ventricolari (precarico).

L'azione sulle arterie, e alle dosi più elevate anche sulle arteriole, determina una riduzione della resistenza vascolare sistemica (postcarico). Ciò a sua volta riduce il lavoro cardiaco.

L'effetto sia sul precarico che sul postcarico determina una ulteriore riduzione del consumo miocardico di ossigeno.

Inoltre, l'ISDN determina una ridistribuzione del flusso ematico verso i distretti subendocardici del cuore, quando la circolazione coronarica è parzialmente ostacolata da lesioni aterosclerotiche. Quest'ultimo effetto potrebbe essere spiegato dalla dilatazione selettiva dei grossi vasi coronarici. La dilatazione delle arterie collaterali indotta dai nitrati può migliorare la perfusione miocardica. Inoltre, i nitrati dilatano il lume nei punti di stenosi eccentrica, poiché possiedono la proprietà di contrastare i possibili fattori costrittivi che agiscono sulla muscolatura liscia parzialmente conservata del vaso coronarico nel punto di restringimento. Inoltre, i nitrati riducono lo spasmo coronarico.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, i nitrati migliorano l'ematodinamica a riposo e sotto sforzo. Questo effetto positivo si sviluppa grazie a una serie di meccanismi, tra cui la riduzione della rigurgitazione valvolare (mediante riduzione della dilatazione ventricolare) e la riduzione del fabbisogno miocardico di ossigeno.

Pertanto, l'aumento dell'apporto di ossigeno unito alla riduzione del fabbisogno da parte del muscolo cardiaco riduce l'estensione del danno miocardico. Di conseguenza, il dinitrato di isosorbide può risultare utile nei pazienti con infarto miocardico.

L'effetto su altri organi include il rilassamento della muscolatura bronchiale, del tratto gastrointestinale, nonché dei muscoli delle vie biliari e urinarie; sono stati riportati effetti di rilassamento della muscolatura liscia uterina.

Farmacocinetica

Nel tratto gastrointestinale, il dinitrato di isosorbide viene lentamente rilasciato dalla compressa a rilascio prolungato nell'arco di diverse ore. Il farmaco viene rapidamente assorbito a partire dalla mucosa orale. L'inizio dell'effetto terapeutico del farmaco sotto forma di compresse da 20 mg e da 40 mg si verifica rispettivamente dopo 1 minuto e 2 minuti, mentre la massima concentrazione terapeutica nel plasma viene raggiunta rispettivamente dopo 6 minuti e 10 minuti. Nell'apparato gastrointestinale l'assorbimento avviene più lentamente (inizio dell'effetto dopo 15–30 minuti), con il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Cmax) compreso tra 15 minuti e 1–2 ore. L'assorbimento della sostanza attiva è elevato. Il legame con le proteine plasmatiche è del 30%.

L'effetto di primo passaggio è maggiore con l'assunzione orale.

L'ISDN viene metabolizzato nel fegato formando isosorbide-2-mononitrato (T½ – 1,5–2 ore) e isosorbide-5-mononitrato (T½ – 4–6 ore). Entrambi i metaboliti sono farmacologicamente attivi.

Bio disponibilità

La biodisponibilità relativa del farmaco Cardiket® Retard per via orale è di circa l'80% rispetto al dinitrato di isosorbide in forma di compresse senza rilascio prolungato. Dopo il primo passaggio epatico, la biodisponibilità è pari al 15–30%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione e trattamento cronico dell'angina pectoris.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato:

• in caso di ipersensibilità all'isosorbide dinitrato, ad altri composti nitrici o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

• in caso di insufficienza circolatoria acuta (shock, collasso vascolare);

• in caso di shock cardiogeno (se non si ottiene un adeguato livello di pressione diastolica finale mediante opportune misure);

• in caso di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva;

• in caso di pericardite costrittiva;

• in caso di tamponamento cardiaco;

• in caso di grave ipotensione (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg);

• in caso di grave anemia;

• in caso di grave ipovolemia.

• Durante la terapia con nitrati non è possibile utilizzare inibitori della fosfodiesterasi, come sildenafil, tadalafil, vardenafil (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

• Durante la terapia con nitrati non è possibile utilizzare lo stimolatore solubile della guanilato ciclasi riociguat (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'effetto ipotensivo del medicinale può essere potenziato dall'uso concomitante di agenti antipertensivi (ad esempio β-bloccanti, diuretici, bloccanti dei canali del calcio, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), inibitori della monoaminoossidasi (MAO)), vasodilatatori, neurolettici, antidepressivi triciclici e anche con l'assunzione di alcol.

L'interazione tra isosorbide mononitrato e inibitori dell'ACE o vasodilatatori arteriosi può essere desiderabile, purché l'effetto antipertensivo non sia eccessivo e quando necessario ridurre la dose di uno o di entrambi i medicinali.

L'effetto ipotensivo del medicinale è potenziato dall'assunzione concomitante di inibitori della fosfodiesterasi (come sildenafil, tadalafil, vardenafil), il che può portare a complicanze cardiovascolari potenzialmente letali (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non è consentito somministrare isosorbide dinitrato contemporaneamente agli inibitori della fosfodiesterasi (come sildenafil, tadalafil, vardenafil).

L'uso concomitante del medicinale Cardiket® Retard con riociguat, stimolatore solubile della guanilato ciclasi, è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»), poiché l'uso concomitante di questi farmaci può causare ipotensione arteriosa.

Nei pazienti che hanno recentemente ricevuto terapia con inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, vardenafil, tadalafil), non è consentito utilizzare isosorbide dinitrato per il trattamento di condizioni acute entro 24 ore dal termine dell'assunzione di sildenafil e vardenafil e entro 48 ore dal termine dell'assunzione di tadalafil.

Sono stati riportati casi in cui l'assunzione concomitante del medicinale con diidroergotamina può portare ad un aumento della concentrazione ematica di diidroergotamina e, di conseguenza, a un potenziamento del suo effetto.

Sapropterina (tetraidrobiopterina, BH4) – cofattore della sintetasi dell'ossido di azoto. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di medicinali contenenti sapropterina con qualsiasi vasodilatatore il cui meccanismo d'azione sia anch'esso legato all'influenza sul metabolismo dell'ossido di azoto o che siano anch'essi donatori classici di ossido di azoto (inclusi nitroglicerina (GTN), isosorbide dinitrato (ISDN), isosorbide mononitrato (ISMN)).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Il medicinale deve essere utilizzato con particolare cautela e sotto controllo medico nei seguenti casi:

• in caso di bassa pressione di riempimento, compreso infarto miocardico acuto con compromissione della funzione del ventricolo sinistro (insufficienza ventricolare sinistra). È necessario mantenere la pressione non inferiore a 90 mmHg;
• in caso di stenosi aortica e/o mitralica;
• in caso di disfunzione ortostatica;
• in patologie associate ad aumento della pressione intracranica (possibile ulteriore aumento. Finora tali sintomi sono stati osservati solo dopo somministrazione endovenosa di alte dosi di nitroglicerina);
• in caso di gravi malattie epatiche.

Il medicinale non è indicato per il trattamento degli attacchi acuti di angina.

È stato descritto lo sviluppo di tolleranza (riduzione dell'efficacia), così come tolleranza crociata ad altri farmaci del gruppo dei nitrati (riduzione dell'effetto se il paziente ha precedentemente assunto un altro nitrato). Per prevenire la riduzione o la perdita dell'effetto, si deve evitare l'assunzione prolungata di dosi elevate (120 mg al giorno).

Ai pazienti in terapia di mantenimento con il medicinale deve essere comunicato che non devono assumere farmaci contenenti inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, tadalafil, vardenafil), a causa del rischio di sviluppare ipotensione arteriosa incontrollata.

Il medicinale non deve essere utilizzato come trattamento di emergenza nei pazienti che abbiano recentemente assunto inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio entro 24 ore dall'interruzione di sildenafil o vardenafil e entro 48 ore dall'interruzione di tadalafil), vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

La terapia con ISDN non deve essere interrotta al fine di assumere farmaci contenenti inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, tadalafil e vardenafil), a causa dell'aumentato rischio di insorgenza di attacchi di angina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Poiché il medicinale contiene lattosio, non deve essere somministrato a pazienti con rare patologie genetiche come intolleranza al galattosio, deficit ereditario di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Si raccomanda cautela nei pazienti con ipossiemia e squilibrio ventilazione/perfusione dovuto a malattie polmonari o insufficienza cardiaca ischemica.

In quanto potente vasodilatatore, il dinitrato di isosorbide può causare un aumento della perfusione in aree poco ventilate, peggiorando lo squilibrio ventilazione/perfusione e provocando ulteriore riduzione della pressione parziale arteriosa di ossigeno.

Durante il trattamento con dinitrato di isosorbide si deve evitare l'assunzione di alcol, poiché ciò può potenziare l'effetto ipotensivo del medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Studi di tossicità riproduttiva in animali, con somministrazione di dinitrato di isosorbide a dosi tossiche per gli adulti, non hanno evidenziato effetti tossici sul feto. Tuttavia, non esistono studi adeguati e controllati in donne in gravidanza.

Poiché gli studi sugli animali non sempre possono prevedere l'effetto nell'uomo, il medicinale deve essere utilizzato durante la gravidanza solo in caso di effettiva necessità e sotto stretto controllo medico.

Allattamento

Non è noto se il dinitrato di isosorbide passi nel latte materno; pertanto, non è raccomandato somministrare il medicinale alle donne durante l'allattamento.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto del dinitrato di isosorbide sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Effetti indesiderati come cefalea, affaticamento e vertigini possono ridurre la velocità di reazione o causare capogiri; pertanto, si raccomanda di astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari durante il trattamento.

Ciò vale ancor di più in caso di associazione tra assunzione del medicinale e consumo di alcol.

Modalità e posologia di somministrazione.

Cardiket® Retard, 20 mg: 1 compressa 2 volte al giorno (equivalente a 40 mg di isosorbide dinitrato). La seconda/dose successiva deve essere assunta non prima di 6-8 ore dopo l’assunzione della prima dose.

In caso di aumentato fabbisogno di farmaci nitroderivati, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 1 compressa 3 volte al giorno, purché sia garantito un intervallo di 12 ore tra l’assunzione del farmaco nelle successive 24 ore.

Cardiket® Retard, 40 mg: 1 compressa 1 volta al giorno (equivalente a 40 mg di isosorbide dinitrato). In caso di aumentato fabbisogno di farmaci nitroderivati, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 1 compressa 2 volte al giorno (equivalente a 80 mg di isosorbide dinitrato), purché sia garantito un intervallo di 12 ore tra l’assunzione del farmaco nelle successive 24 ore.

Pazienti anziani

Non vi sono evidenze che richiedano una modifica della posologia nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Attualmente non sono stati stabiliti la sicurezza e l’efficacia dell’uso di isosorbide dinitrato nei bambini.

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticare, accompagnate da un’adeguata quantità di liquido (ad esempio un bicchiere d’acqua).

Il trattamento deve essere iniziato con le dosi più basse, aumentando gradualmente fino alla dose massima efficace. La durata del trattamento è stabilita dal medico.

Poiché Cardiket® Retard è costituito da compresse a matrice, in alcuni casi può verificarsi l’eliminazione con le feci del solo scheletro della matrice privo della sostanza attiva.

Nei bambini: non utilizzare nei bambini.

Sovradosaggio.

Evidenze ottenute da studi sugli animali

Nei topi è stata osservata una marcata letalità (DL50) dopo somministrazione endovenosa singola del farmaco alla dose di 33,4 mg/kg.

Sintomi da sovradosaggio nell'uomo:

• riduzione della pressione arteriosa ≤ 90 mmHg;
• pallore;
• sudorazione;
• polso debole;
• tachicardia;
• vertigini (reazioni ortostatiche in seguito a variazione della posizione del corpo);
• cefalea;
• astenia;
• debolezza;
• vertigini;
• nausea;
• vomito;
• diarrea;
• sono stati riportati casi di metemoglobinemia in pazienti che assumevano altri nitrati organici. Durante la biotrasformazione dell’isosorbide mononitrato vengono rilasciati ioni nitrito, che possono indurre metemoglobinemia e cianosi, seguite da tachipnea, sensazione di ansia, perdita di coscienza e arresto cardiaco. Non può essere esclusa la possibilità di tale reazione avversa in caso di sovradosaggio di isosorbide dinitrato;
• dosi eccessive possono aumentare la pressione intracranica, causando talvolta sintomi cerebrali.

Misure generali in caso di sovradosaggio:

• interrompere l’assunzione del farmaco;
• misure generali utilizzate in caso di ipotensione arteriosa indotta da nitrati:
  • posizionare il paziente in posizione orizzontale con la testa bassa e gli arti inferiori sollevati;
  • somministrare ossigeno;
  • aumentare il volume plasmatico (somministrazione endovenosa);
  • effettuare una terapia specifica antishock (il paziente deve essere ricoverato in terapia intensiva!).

Misure specifiche in caso di sovradosaggio:

• in caso di marcata riduzione della pressione arteriosa, è necessario intervenire per aumentarla;
• i farmaci vasopressori (vasocostrittori) devono essere utilizzati solo se il paziente non risponde adeguatamente alla terapia con liquidi.

Trattamento della metemoglobinemia conseguente a sovradosaggio:

• terapia riducente con vitamina C, blu di metilene o blu di toluidina, a scelta;

• somministrazione di ossigeno (se necessario);

• iniziare la ventilazione artificiale, valutare la trasfusione di sangue (se necessario);

• emodialisi (se necessario).

Misure di rianimazione:

• in caso di segni di arresto respiratorio o circolatorio, devono essere immediatamente intraprese misure di rianimazione.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati può essere definita come: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato con i dati disponibili).

Nell’uso del medicinale possono manifestarsi i seguenti effetti indesiderati.

Dal sistema nervoso: molto frequente – cefalea (cefalea da “nitrati”); frequente – capogiri, sonnolenza.

Dal sistema cardiaco: frequente – tachicardia; non frequente – peggioramento dei sintomi di angina.

Dal sistema vascolare: frequente – ipotensione ortostatica; non frequente – collasso vascolare (talvolta associato a bradiaritmia e perdita di coscienza); non noto – ipotensione.

Dal tratto gastrointestinale: non frequente – nausea, vomito; molto raro – pirosi.

Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo: non frequente – reazioni cutanee allergiche (ad esempio eruzioni), vampate; molto raro – angioedema, sindrome di Stevens-Johnson; non noto – dermatite esfoliativa.

Disturbi generali: frequente – astenia.

Nell’uso di nitrati organici sono state segnalate gravi reazioni ipotensive associate a nausea, vomito, sensazione di ansia, pallore e sudorazione aumentata.

Durante il trattamento con il medicinale può verificarsi una temporanea ipossiemia dovuta a un relativo ridistribuzione del flusso ematico verso zone alveolari con ipoventilazione. In particolare, in pazienti con cardiopatia ischemica, ciò può portare all’ipossia del miocardio.

L’aumento della dose e/o la modifica dell’intervallo tra le assunzioni può portare a una riduzione dell’efficacia o all’assenza di effetto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister. 5 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Aescula GmbH, Germania.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Alfred-Nobel-Str. 10, 40789 Monheim am Rhein, Germania.

Richiedente.

Zentiva k.s.

Indirizzo del richiedente.

Praga-10 Dolní Měcholupy, U kabelovny 130, codice postale 102 37, Repubblica Ceca.