Capecitabina Amaksa
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Capecitabina Amaksa Capecitabine Amaxa
Composizione:
Principio attivo: capecitabina;
1 compressa contiene 150 mg o 500 mg di capecitabina;
Eccipienti: lattosio anidro, croscarmellosa sodica, ipromellosa, cellulosa microcristallina, stearato di magnesio;
rivestimento pellicolare:
per compresse da 150 mg – Opadry II rosa 85F240015: alcool polivinilico (E 1203), biossido di titanio (E 171), macrogol (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172);
per compresse da 500 mg – Opadry II rosa 85F240045: alcool polivinilico (E 1203), biossido di titanio (E 171), macrogol (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
compresse rivestite con film da 150 mg: di colore rosa chiaro, biconvesse, forma allungata;
compresse rivestite con film da 500 mg: di colore pesca, biconvesse, forma allungata.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali della pirimidina. Codice ATC L01B C06.
Proprietà farmacodinamiche.
Farmacodinamica
Capecitabina Amaksa è un derivato carbamato non citotossico del fluoropirimidina, un precursore orale di un composto citotossico: il 5-fluorouracile (5-FU). La capecitabina viene attivata in diversi passaggi enzimatici (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'ultima trasformazione in 5-FU avviene sotto l'azione della timidina fosforilasi nel tessuto tumorale e anche nei tessuti sani dell'organismo, sebbene generalmente a livelli bassi. Nei modelli di xeno-trapianti tumorali umani, la capecitabina ha dimostrato un effetto sinergico in combinazione con docetaxel, che potrebbe essere correlato all'aumento dell'attività della timidina fosforilasi indotto dal docetaxel.
Evidenze indicano che il metabolismo del 5-FU attraverso la via anabolica inibisce la reazione di metilazione dell'acido desossiuridilico in acido timidilico, ostacolando così la sintesi dell'acido desossiribonucleico (DNA). L'incorporazione del 5-FU inoltre inibisce la sintesi dell'acido ribonucleico (RNA) e delle proteine. Poiché DNA e RNA sono necessari per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può causare carenza di timidina, favorendo una crescita squilibrata e la morte cellulare. L'effetto su DNA e RNA è più marcato nelle cellule con una proliferazione più intensa e con un livello più elevato di metabolismo del 5-FU.
Farmacocinetica
La farmacocinetica della capecitabina è stata determinata in un intervallo di dosi compreso tra 502 e 3514 mg/m²/giorno. I parametri farmacocinetici della capecitabina, del 5'-desossi-5-fluorocitidina (5'-DFCT) e del 5'-desossi-5-fluorouridina (5'-DFUR) erano simili al primo e al quattordicesimo giorno. Al quattordicesimo giorno, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 5-FU era del 30-35% più elevata. La riduzione della dose di capecitabina determinava una riduzione dell'esposizione al 5-FU maggiore rispetto alla proporzione della dose, a causa della farmacocinetica non lineare del metabolita attivo.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, la capecitabina viene rapidamente e completamente assorbita e successivamente subisce biotrasformazione nei metaboliti 5'-DFCT e 5'-DFUR. L'assunzione di cibo riduce la velocità di assorbimento della capecitabina, ma non ha un effetto significativo sull'AUC del 5'-DFUR e del successivo metabolita 5-FU. Quando il farmaco viene somministrato dopo i pasti alla dose di 1250 mg/m² al quattordicesimo giorno, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e α-fluoro-β-alanina (FBA) era rispettivamente di 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46 µg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) nel plasma era rispettivamente di 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34 ore, e l'AUC era rispettivamente di 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3 µg**×**h/ml.
Distribuzione
Studi in vitro sul plasma umano hanno dimostrato che il legame con le proteine (principalmente albumina) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR e 5-FU è rispettivamente del 54%, 10%, 62% e 10%.
Metabolismo
La capecitabina viene metabolizzata nel fegato per azione della carbossilesterasi in 5'-DFCT, che viene poi trasformato in 5'-DFUR per azione della citidina deaminasi, presente principalmente nel fegato e nei tessuti tumorali. L'ulteriore attivazione catalitica del 5'-DFUR avviene per azione della timidina fosforilasi. Gli enzimi coinvolti nell'attivazione catalitica sono presenti sia nei tessuti tumorali che nei tessuti normali, ma generalmente a livelli inferiori. L'ulteriore biotrasformazione enzimatica della capecitabina in 5-FU porta a concentrazioni più elevate nei tessuti tumorali. Nel caso dei tumori colorettali, una parte significativa del 5-FU si localizza nelle cellule stromali del tumore. Dopo somministrazione orale di capecitabina a pazienti con cancro colorettale, il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nei tumori colorettali e quella nei tessuti adiacenti era di 3,2 (intervallo da 0,9 a 8,0). Il rapporto tra la concentrazione di 5-FU nel tumore e quella nel plasma era di 21,4 (intervallo da 3,9 a 59,9, N=8), mentre il rapporto tra concentrazione nei tessuti sani e concentrazione nel plasma era di 8,9 (intervallo da 3,0 a 25,8, N=8). Misurando l'attività della timidina fosforilasi, questa risultava 4 volte più alta nel tumore colorettale primario rispetto ai tessuti normali adiacenti. Studi immunohistochimici hanno mostrato che la maggior parte della timidina fosforilasi si localizza nelle cellule stromali del tumore.
Successivamente, il 5-FU viene catabolizzato dalla diidropirimidina deidrogenasi (DPD) formando diidro-5-fluorouracile (FUDH₂), meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico formando l'acido 5-fluorouridopropionico (FUPA). L'ultima reazione è la scissione della FUPA in FBA da parte della β-ureidopropionasi, che viene escretta nelle urine. L'attività della DPD limita la velocità della reazione. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità della capecitabina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).
Eliminazione
Il tempo di dimezzamento (T½) di capecitabina, 5'-DFCT, 5'-DFUR, 5-FU e FBA è rispettivamente di 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23 ore. Capecitabina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso le urine. L'escrezione urinaria è del 95,5%, fecale del 2,6%. Il principale metabolita urinario è FBA, che rappresenta il 57% della dose somministrata. Circa il 3% della dose somministrata viene escreto nelle urine in forma invariata.
Terapia combinata
Negli studi di Fase I non è stato osservato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel o paclitaxel (Cmax e AUC), né effetto di docetaxel o paclitaxel sulla farmacocinetica della capecitabina e del 5'-DFUR.
Farmacocinetica in gruppi clinici particolari
È stato effettuato un'analisi farmacocinetica popolazionale dopo trattamento con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno in 505 pazienti con cancro colorettale. Sesso, presenza o assenza di metastasi epatiche all'inizio del trattamento, stato generale del paziente secondo l'indice di Karnofsky, concentrazione di bilirubina totale, albumina sierica, attività di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) non hanno avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica di 5'-DFUR, 5-FU e FBA.
Pazienti con metastasi epatiche
Secondo dati farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata dovuta a metastasi, la biodisponibilità della capecitabina e l'esposizione al 5-FU possono aumentare rispetto ai pazienti senza alterazioni della funzione epatica. Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti con grave compromissione epatica.
Pazienti con compromissione renale
In pazienti oncologici con diversi gradi (da lieve a grave) di insufficienza renale, la farmacocinetica del farmaco invariato e del 5-FU non dipende dalla clearance della creatinina (CC). La CC influenza l'AUC di 5'-DFUR (aumento dell'AUC del 35% con riduzione del 50% della CC) e di FBA (aumento dell'AUC del 114% con riduzione del 50% della CC). FBA è un metabolita privo di attività antiproliferativa.
Pazienti anziani
Secondo i dati di un'analisi farmacocinetica popolazionale che ha incluso pazienti in un'ampia fascia d'età (27-86 anni), di cui 234 (46%) con età ≥65 anni, l'età non influenza la farmacocinetica di 5'-DFUR e 5-FU. L'AUC di FBA aumenta con l'età (un aumento dell'età del 20% era associato a un aumento dell'AUC di FBA del 15%), probabilmente dovuto a modificazioni della funzione renale.
Fattori etnici
Dopo somministrazione orale di 825 mg/m² di capecitabina due volte al giorno per 14 giorni in pazienti di nazionalità giapponese (N=18), la Cmax di capecitabina era inferiore del 36% e l'AUC del 24% rispetto ai pazienti di razza caucasica (N=22). I pazienti giapponesi presentavano anche una Cmax di FBA inferiore del 25% e un'AUC inferiore del 34% rispetto ai pazienti caucasici. L'importanza clinica di questa differenza è sconosciuta. Non si osservano differenze significative nell'esposizione ad altri metaboliti (5'-DFCT, 5'-DFUR e 5-FU).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Cancro al seno:
- cancro al seno localmente avanzato o metastatico in associazione con docetaxel dopo un trattamento chemioterapico inefficace contenente agenti antraciclinici;
- cancro al seno localmente avanzato o metastatico come monoterapia dopo un trattamento chemioterapico inefficace contenente taxani e agenti antraciclinici, oppure in caso di controindicazione al trattamento con antracicline.
Cancro del colon, cancro colorettale:
- cancro del colon, come terapia adiuvante dopo trattamento chirurgico per carcinoma allo stadio III (stadio C secondo Dukes);
- cancro colorettale metastatico.
Cancro gastrico:
- trattamento di prima linea del cancro gastrico avanzato in combinazione con agenti a base di platino.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al capectabina, a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale o al fluorouracile.
Reazioni gravi, comprese reazioni impreviste, al trattamento con fluoropirimidina in anamnesi.
Carenza nota completa di diidropirimidindeidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo «Informazioni particolari sull’uso»).
Gravidanza e allattamento al seno.
Leucopenia grave, neutropenia, trombocitopenia.
Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Trattamento recente o concomitante con brivudina (vedere paragrafi «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Informazioni particolari sull’uso» riguardo all’interazione con altri medicinali).
Controindicazione all’uso di qualsiasi medicinale che viene somministrato in combinazione.
Misure precauzionali di sicurezza.
I medicinali non utilizzati o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità con i requisiti della legislazione locale. È necessario ridurre al minimo il rilascio del medicinale nell’ambiente esterno.
Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti.
Interazione con altri medicinali
Brivudina. È stata descritta un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e fluoropirimidine (ad esempio capectabina, 5-FU, tegafur) dovuta all’inibizione della DPD da parte della brivudina. Tale interazione determina un aumento della tossicità della fluoropirimidina e potenzialmente può portare a esiti letali. Pertanto, la somministrazione concomitante di brivudina e capectabina è controindicata (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Informazioni particolari sull’uso»). L’intervallo tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio del trattamento con capectabina deve essere di almeno 4 settimane. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di capectabina.
Substrati del citocromo P450 2C9. Non sono stati condotti studi sull’interazione tra capectabina e altri farmaci metabolizzati dall’isoenzima 2C9 del sistema del citocromo P450, ad eccezione della warfarina. È necessario prescrivere capectabina con cautela in associazione con questi farmaci (ad esempio con fenitoina).
Anticoagulanti cumarinici. La capectabina potenzia gli effetti degli anticoagulanti indiretti (warfarina e fenprocumone), il che può portare a alterazioni degli indici di coagulazione e al rischio di emorragie entro pochi giorni o mesi dall’inizio della terapia con capectabina, e in alcuni casi entro un mese dalla fine del trattamento. In uno studio clinico farmacocinetico sull’interazione, dopo una singola dose di warfarina da 20 mg, il trattamento con capectabina ha determinato un aumento dell’AUC della S-warfarina del 57% e del rapporto normalizzato internazionale (INR) del 91%. Poiché il metabolismo della R-warfarina non è stato alterato, ciò indica che la capectabina inibisce l’isoenzima 2C9 e non influenza gli isoenzimi 1A2 e 3A4. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capectabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario effettuare un monitoraggio accurato degli indici di coagulazione (INR o tempo di protrombina) e aggiustare la dose dell’anticoagulante.
Fenitoina. Sono stati riportati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina con sintomi di intossicazione in seguito a somministrazione concomitante di capectabina e fenitoina. Nei pazienti che assumono capectabina contemporaneamente alla fenitoina, si raccomanda un controllo regolare della concentrazione plasmatica di fenitoina.
Acido folinico/acido folico. Studi combinati di capectabina e acido folinico hanno mostrato che l’acido folinico non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica della capectabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico influenza la farmacodinamica della capectabina, il che può portare a un aumento della tossicità: la massima dose tollerata di capectabina in monoterapia con schema intermittente è di 3000 mg/m² al giorno, mentre in combinazione con acido folinico (30 mg per via orale due volte al giorno) è solo di 2000 mg/m² al giorno. Un aumento della tossicità può verificarsi nel passaggio da 5-FU/leucovorina allo schema di trattamento con capectabina. Ciò può verificarsi anche con l’assunzione di acido folico per correggere una carenza di folati, a causa della somiglianza tra acido folinico e acido folico.
Antiacidi. È stato studiato l’effetto degli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio sulla farmacocinetica della capectabina. Gli antiacidi contenenti idrossido di alluminio e magnesio aumentano leggermente la concentrazione plasmatica di capectabina e di un metabolita (5'-DFCR); non influiscono sui tre metaboliti principali (5'-DFUR, 5-FU e FBAL).
Allopurinolo. È stata osservata un’interazione tra allopurinolo e 5-FU con possibile riduzione dell’efficacia del 5-FU. Per questo motivo, si deve evitare la somministrazione concomitante di capectabina e allopurinolo.
Interferone alfa. La massima dose tollerata di capectabina è di 2000 mg/m² al giorno quando somministrata in combinazione con interferone alfa-2a (3 milioni UI/m² al giorno), rispetto ai 3000 mg/m² al giorno quando il farmaco è usato in monoterapia.
Terapia radiante. La massima dose tollerata di capectabina in monoterapia con schema intermittente è di 3000 mg/m² al giorno; in combinazione con radioterapia per il cancro del retto, è di 2000 mg/m² al giorno con un ciclo continuo di radioterapia o con un ciclo di 6 settimane di radioterapia giornaliera dal lunedì al venerdì.
Oxaliplatino. Nella somministrazione concomitante di capectabina e oxaliplatino, con o senza bevacizumab, non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione alla capectabina o ai suoi metaboliti, né alla platina libera e alla platina totale.
Bevacizumab. Non è stata osservata alcuna influenza clinicamente significativa del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capectabina o dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.
Interazione medicinale – cibo
In tutti gli studi clinici, ai pazienti è stato raccomandato di assumere il medicinale Capecitabina Amaksa entro 30 minuti dopo i pasti. Poiché i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia si basano sull’assunzione di capectabina con i pasti, si raccomanda di assumere il medicinale con i pasti. L’assunzione di capectabina con i pasti rallenta la velocità di assorbimento della capectabina (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).
Caratteristiche nell'uso.
Effetti tossici dipendenti dalla dose. Gli effetti tossici dipendenti dalla dose si manifestano con diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazioni cutanee mano-piede, eritrodisestesia mano-piede). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non richiede l’interruzione completa del farmaco, anche se può rendersi necessaria una correzione della dose o la sospensione temporanea del trattamento.
Diaria. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e devono ricevere idratazione e reintegro degli elettroliti in caso di disidratazione. Possono essere somministrati farmaci antidiarroici standard (ad esempio, loperamide). La diarrea di grado II secondo i criteri del National Cancer Institute del Canada (NCIC CTC, versione 2) è definita come un aumento del numero di evacuazioni fino a 4–6 volte al giorno o evacuazioni notturne; la diarrea di grado III è definita come un aumento del numero di evacuazioni fino a 7–9 volte al giorno o incontinenza fecale e malassorbimento. La diarrea di grado IV è definita come un aumento del numero di evacuazioni ≥ 10 volte al giorno o diarrea massiva con sangue, oppure necessità di somministrazione parenterale. Se necessario, la dose del farmaco deve essere ridotta (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Disidratazione. È necessario prevenire lo sviluppo di disidratazione o correggere la disidratazione qualora si verifichi. La disidratazione può svilupparsi rapidamente in pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea. La disidrataziona può portare a insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale o quando il capecitabina viene somministrata contemporaneamente ad altri farmaci con nota attività nefrotossica. L’insufficienza renale acuta, come risultato della disidratazione, può essere potenzialmente letale. In caso di comparsa di disidratazione di grado II (o superiore), il trattamento con Capecitabina Amaksa deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata la correzione della disidratazione. La ripresa del trattamento è possibile dopo adeguata correzione della disidratazione e controllo/correzione delle cause precipitanti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La correzione della dose deve essere effettuata in caso di comparsa di effetti collaterali precipitanti, se necessario.
Sindrome mano-piede (sinonimi: reazioni cutanee mano-piede, eritrodisestesia mano-piede, eritema periferico indotto da chemioterapia). La sindrome mano-piede di grado I non interferisce con l’attività quotidiana del paziente e si manifesta con intorpidimento, parestesia, disestesia, formicolio, edema asintomatico o arrossamento delle palme delle mani e/o delle piante dei piedi e/o con disagio.
La sindrome mano-piede di grado II si manifesta con arrossamento doloroso e gonfiore delle mani e/o dei piedi; il disagio causato da questi sintomi interferisce con l’attività quotidiana del paziente.
La sindrome mano-piede di grado III è definita come desquamazione umida, formazione di ulcere, comparsa di vesciche e dolore acuto delle mani e/o dei piedi e/o grave disagio che impedisce al paziente di lavorare o svolgere attività quotidiane. Una sindrome mano-piede persistente o grave (grado II o superiore) può portare alla perdita delle impronte digitali, con conseguenti problemi di identificazione del paziente. In caso di comparsa di sindrome mano-piede di grado II o III, l’assunzione di capecitabina deve essere sospesa fino alla scomparsa dei sintomi o al loro miglioramento fino al grado I; in caso di ricomparsa della sindrome di grado III, la dose di capecitabina deve essere ridotta. Nei pazienti che ricevono contemporaneamente capecitabina e cisplatino, l’uso di vitamina B6 (piridossina) non è raccomandato per il trattamento sintomatico o la profilassi secondaria della sindrome mano-piede, poiché dati pubblicati indicano che ciò potrebbe ridurre l’efficacia del cisplatino. Alcuni dati indicano che il destrapantenolo è efficace nella prevenzione della sindrome mano-piede in pazienti trattati con Capecitabina Amaksa.
Cardiotoxicità. Lo spettro di cardiotoxicità durante il trattamento con capecitabina è simile a quello osservato con altri fluoropirimidini e comprende infarto miocardico, angina pectoris, aritmie, shock cardiogeno, morte improvvisa, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca e alterazioni dell’elettrocardiogramma (inclusi rari casi di prolungamento dell’intervallo QT). Questi effetti collaterali si verificano più frequentemente in pazienti con cardiopatia ischemica. Durante l’uso di capecitabina sono stati riportati casi di aritmie cardiache (inclusa fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare a torsione di punta, bradicardia), angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia. È necessaria cautela nell’uso di capecitabina in pazienti con malattia cardiaca clinicamente significativa, aritmie o angina pectoris (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Ipo- o ipercalcemia. Durante il trattamento con capecitabina sono stati riportati casi di ipo- o ipercalcemia. È necessaria cautela nei pazienti con ipo- o ipercalcemia preesistente (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. È necessaria cautela nell’uso di capecitabina in pazienti con malattie del sistema nervoso centrale o periferico, ad esempio metastasi cerebrali o neuropatia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Diabete mellito o alterazioni dei livelli di elettroliti. È necessaria cautela nell’uso di capecitabina in pazienti con diabete mellito o alterazioni dei livelli di elettroliti, poiché l’uso di capecitabina può aggravare il decorso di queste condizioni.
Anticoagulanti derivati dalle cumarine. In uno studio sull’interazione con una singola dose di warfarin, è stato osservato un significativo aumento dell’AUC media del S-warfarin (del 57%), indicando un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione da parte della capecitabina dell’isoenzima 2C9 del sistema citocromo P450. Nei pazienti che assumono contemporaneamente capecitabina e anticoagulanti orali derivati dalle cumarine, è necessario un monitoraggio accurato dei parametri di coagulazione (INR o tempo di protrombina) e un aggiustamento della dose dell’anticoagulante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Brivudina. La brivudina è controindicata in associazione con capecitabina. Sono stati riportati esiti letali in seguito a questa interazione farmacologica. L’intervallo di attesa deve essere di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
In caso di assunzione accidentale di brivudina da parte di pazienti in trattamento con capecitabina, devono essere intraprese misure efficaci per ridurre la tossicità della capecitabina. Si raccomanda il ricovero immediato. Devono essere avviate tutte le misure necessarie per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.
Alterazioni della funzionalità epatica. A causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, durante il trattamento con capecitabina è necessario monitorare attentamente i pazienti con alterazioni epatiche di grado lieve o moderato, indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi epatiche. Se durante il trattamento con capecitabina si verifica iperbilirubinemia superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN) o un aumento dell’attività delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST) superiore a 2,5 volte il LSN, l’uso di capecitabina deve essere sospeso. Il trattamento con capecitabina come monoterapia può essere ripreso quando i livelli di bilirubina e l’attività delle transaminasi epatiche tornano al di sotto dei limiti indicati.
Alterazioni della funzionalità renale. La frequenza di reazioni avverse di grado III e IV nei pazienti con alterazioni renali di grado moderato (clearance della creatinina 30–50 ml/min) è aumentata rispetto a quella osservata nel gruppo generale di pazienti.
Carenza di DPD. L’attività della DPD è un fattore limitante nel catabolismo del 5-FU (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, i pazienti con carenza di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità associata ai fluoropirimidini, che si manifesta, tra l’altro, con stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità.
La tossicità associata alla carenza di DPD si verifica generalmente durante il primo ciclo di trattamento o dopo un aumento della dose.
Carenza completa di DPD. La carenza completa di DPD è una condizione rara (0,01–0,5% della popolazione di razza caucasica). I pazienti con carenza completa di DPD hanno un alto rischio di tossicità potenzialmente letale e non devono ricevere trattamento con capecitabina (vedi sezione «Controindicazioni»).
Carenza parziale di DPD. Si stima che la carenza parziale di DPD si verifichi nel 3–9% della popolazione caucasica. I pazienti con carenza parziale di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità grave e potenzialmente letale. Per ridurre tale tossicità, si deve considerare la riduzione della dose iniziale. La carenza di DPD deve essere considerata un fattore da valutare insieme ad altri parametri di routine nella decisione di ridurre la dose. La riduzione della dose iniziale può influire sull’efficacia del trattamento. In assenza di tossicità grave, dosi successive possono essere aumentate, purché con un monitoraggio attento.
Test per la carenza di DPD. Prima di iniziare il trattamento con capecitabina, si raccomanda di effettuare la determinazione del fenotipo e/o genotipo, nonostante l’incertezza riguardo ai metodi ottimali di test prima del trattamento. Si devono considerare le raccomandazioni cliniche appropriate.
Le alterazioni della funzionalità renale possono causare un aumento dei livelli plasmatici di uracile, creando un rischio di diagnosi errata di carenza di DPD nei pazienti con alterazioni renali moderate. La capecitabina è controindicata nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).
Caratterizzazione genotipica della carenza di DPD. Il test per mutazioni rare nel gene DPYD prima del trattamento può identificare pazienti con carenza di DPD.
Quattro varianti di DPYD – c.1905+1G>A [noto anche come DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 – possono causare assenza totale o riduzione dell’attività enzimatica della DPD. Altre varianti rare possono essere associate a un rischio aumentato di tossicità grave, compresa quella potenzialmente letale.
È noto che certe mutazioni omozigote o combinazioni di eterozigoti nel locus del gene DPYD (ad esempio, combinazioni di 4 varianti con almeno un allele c.1905+1G>A o c.1679T>G) causano assenza totale o quasi totale dell’attività enzimatica della DPD.
I pazienti con certe varianti eterozigoti di DPYD (in particolare le varianti c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un rischio aumentato di tossicità grave durante il trattamento con fluoropirimidine.
Nella popolazione caucasica, la frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD è di circa l’1%, c.2846A>T – 1,1%, le varianti c.1236G>A/HapB3 – 2,6-6,3% e c.1679T>G – da 0,07 a 0,1%.
I dati sulla frequenza delle quattro varianti DPYD in altre popolazioni, oltre a quella caucasica, sono limitati. Finora, le quattro varianti DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono considerate praticamente assenti nei pazienti di origine africana (americana) o asiatica.
Caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD. Per la caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD, si raccomanda di determinare prima del trattamento il livello del substrato endogeno della DPD, l’uracile, nel plasma.
Alti livelli di uracile prima del trattamento sono associati a un rischio aumentato di tossicità. Nonostante l’incertezza sui valori soglia dell’uracile che indicano carenza completa o parziale di DPD, si deve considerare che un livello plasmatico di uracile ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml indica carenza parziale di DPD e un rischio aumentato di tossicità da fluoropirimidine. Un livello di uracile nel sangue ≥ 150 ng/ml deve essere considerato indicativo di carenza completa di DPD e associato a un rischio di tossicità da fluoropirimidine potenzialmente letale.
Complicanze oftalmologiche. I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicanze oftalmologiche, come cheratite o alterazioni della cornea, specialmente in caso di patologie oculari pregresse. In caso di necessità clinica, deve essere avviato il trattamento delle alterazioni visive.
Reazioni cutanee gravi. Il trattamento con capecitabina può causare reazioni cutanee gravi, come il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. L’uso di capecitabina deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano gravi reazioni cutanee durante il trattamento.
Poiché il medicinale contiene 15,6 mg di lattosio anidro come eccipiente, il medicinale Capecitabina Amaksa non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.
Le compresse di Capecitabina Amaksa non devono essere frantumate o spezzate. Il contatto del paziente o del caregiver con compresse frantumate o spezzate di Capecitabina Amaksa può causare reazioni avverse (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto: l’ingresso del medicinale nell’ambiente deve essere ridotto al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico o nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Donne in età fertile/metodi contraccettivi in uomini e donne
Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare la gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di comparsa di gravidanza durante il trattamento, alla paziente deve essere spiegato il potenziale effetto negativo del farmaco sul feto. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina.
A causa dei risultati degli studi di genotossicità, gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di capecitabina.
Gravidanza
L’uso di capecitabina in donne in gravidanza non è stato studiato, ma si può presumere che l’uso di capecitabina possa essere dannoso per il feto se somministrato durante la gravidanza. Negli studi di tossicità riproduttiva sugli animali, la capecitabina ha causato effetti embrioletrali e teratogeni, effetti attesi per i derivati dei fluoropirimidini. Capecitabina non deve essere utilizzata durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se capecitabina passi nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi sull’effetto di capecitabina sulla produzione di latte materno o sulla sua presenza nel latte materno umano. In studi su topi allattanti, sono state riscontrate significative quantità di capecitabina e suoi metaboliti nel latte. Poiché il potenziale danno per i neonati allattati non è noto, deve essere interrotto l’allattamento durante il trattamento con capecitabina e per 2 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose.
Fertilità
Non ci sono dati sull’effetto di capecitabina sulla fertilità. Negli studi clinici di base, sono stati inclusi solo donne in età fertile e uomini che hanno acconsentito a utilizzare metodi accettabili di controllo della natalità per prevenire la gravidanza durante lo studio e per un periodo successivo. Negli studi sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità.
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Il medicinale ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Capecitabina può causare vertigini, debolezza e nausea.
Modalità e posologia di somministrazione.
Il medicinale Capecitabina Amaksa può essere prescritto solo da un medico specializzato con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati durante il primo ciclo di trattamento.
Il trattamento deve essere interrotto in caso di progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile.
Il medicinale in compresse deve essere assunto per via orale, non oltre 30 minuti dopo un pasto, inghiottendo intere le compresse con acqua. Le compresse di Capecitabina Amaksa non devono essere frantumate né spezzate.
Precauzioni particolari per lo smaltimento e altre modalità particolari di manipolazione del medicinale
Devono essere seguite le procedure di manipolazione sicura dei medicinali citotossici.
Monoterapia
Neoplasia del colon, cancro colorettale e cancro al seno. La dose giornaliera raccomandata iniziale di capecitabina come terapia adiuvante è di 2500 mg/m² di superficie corporea, somministrata in cicli di tre settimane: assunzione giornaliera per 2 settimane seguita da una pausa settimanale. La dose giornaliera totale di Capecitabina Amaksa deve essere suddivisa in due somministrazioni (1250 mg/m² di superficie corporea al mattino e alla sera). La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.
Terapia combinata
Cancro al seno. In combinazione con docetaxel, la dose iniziale raccomandata per il trattamento del carcinoma mammario metastatico è di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane, seguite da una pausa settimanale (in associazione con docetaxel 75 mg/m² una volta ogni 3 settimane come infusione endovenosa). La premedicazione con corticosteroidi per via orale, come desametasone, deve essere effettuata prima dell’infusione di docetaxel, secondo le istruzioni riportate nel foglio illustrativo del docetaxel, nei pazienti che ricevono la combinazione capecitabina più docetaxel.
Neoplasia del colon, cancro colorettale e cancro gastrico. Nel regime di trattamento combinato, la dose iniziale di capecitabina deve essere ridotta a 800–1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una pausa settimanale, oppure a 625 mg/m² due volte al giorno in somministrazione continua. In combinazione con irinotecan (200 mg/m² al giorno 1), la dose iniziale raccomandata è di 800 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una pausa settimanale. L’inclusione di bevacizumab nel regime di trattamento combinato non influenza la dose iniziale di capecitabina.
Ai pazienti che ricevono capecitabina in combinazione con cisplatino o ossalaplatino devono essere somministrati antiemetici e una premedicazione per garantire un’adeguata idratazione, prima dell’infusione di cisplatino, in conformità con le istruzioni riportate nel foglio illustrativo di cisplatino e ossalaplatino. La durata totale raccomandata della terapia adiuvante nei pazienti con cancro del colon allo stadio III è di 6 mesi.
La dose di capecitabina viene calcolata in base alla superficie corporea. Nelle tabelle 1 e 2 sono riportati i calcoli delle dosi standard e ridotte (vedi «Adeguamento della dose durante il trattamento» di seguito) per una dose iniziale di Capecitabina Amaksa di 1250 mg/m² o 1000 mg/m².
Tabella 1
Calcolo delle dosi iniziali standard e ridotte di Capecitabina Amaksa a 1250 mg/m² in base alla superficie corporea
| Dosaggio 1250 mg/m2 (2 volte al giorno) |
|||||
| Dosaggio completo 1250 mg/m2 |
Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per assunzione (mattina e sera) |
Dosaggio ridotto (75 %) 950 mg/m2 |
Dosaggio ridotto (50 %) 625 mg/m2 |
||
| Superficie corporea, m2 |
Dosaggio per assunzione, mg |
150 mg |
500 mg |
Dosaggio per assunzione, mg |
Dosaggio per assunzione, mg |
| ≤ 1,26 |
1500 |
- |
3 |
1150 |
800 |
| 1,27–1,38 |
1650 |
1 |
3 |
1300 |
800 |
| 1,39–1,52 |
1800 |
2 |
3 |
1450 |
950 |
| 1,53–1,66 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 1,67–1,78 |
2150 |
1 |
4 |
1650 |
1000 |
| 1,79–1,92 |
2300 |
2 |
4 |
1800 |
1150 |
| 1,93–2,06 |
2500 |
- |
5 |
1950 |
1300 |
| 2,07–2,18 |
2650 |
1 |
5 |
2000 |
1300 |
| ≥ 2,19 |
2800 |
2 |
5 |
2150 |
1450 |
Tabella 2
Calcolo della dose iniziale standard e ridotta del medicinale Capecitabina Amaksa 1000 mg/m² in base alla superficie corporea
| Dose 1000 mg/m2 (2 volte al giorno) |
|||||
| Dose completa |
Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per assunzione |
Dose ridotta |
Dose ridotta |
||
| Superficie corporea, m2 |
Dose per assunzione, mg |
150 mg |
500 mg |
Dose per assunzione, mg |
Dose per assunzione, mg |
| ≤ 1,26 |
1150 |
1 |
2 |
800 |
600 |
| 1,27–1,38 |
1300 |
2 |
2 |
1000 |
600 |
| 1,39–1,52 |
1450 |
3 |
2 |
1100 |
750 |
| 1,53–1,66 |
1600 |
4 |
2 |
1200 |
800 |
| 1,67–1,78 |
1750 |
5 |
2 |
1300 |
800 |
| 1,79–1,92 |
1800 |
2 |
3 |
1400 |
900 |
| 1,93–2,06 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 2,07–2,18 |
2150 |
1 |
4 |
1600 |
1050 |
| ≥ 2,19 |
2300 |
2 |
4 |
1750 |
1100 |
Adattamento della dose durante il trattamento
Raccomandazioni generali
Gli effetti di tossicità durante il trattamento con capecitabina possono essere gestiti con terapia sintomatica e/o modificando la dose di capecitabina (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Se la dose deve essere ridotta, non deve essere aumentata successivamente.
Nel caso di effetti tossici che, secondo il giudizio del medico, difficilmente potrebbero essere gravi o mettere in pericolo la vita, come alopecia, alterazioni del gusto o cambiamenti ungueali, il trattamento può proseguire alla stessa dose, senza interrompere la terapia né ridurre la dose del farmaco.
I pazienti in trattamento con capecitabina devono essere informati che il trattamento deve essere interrotto in caso di sviluppo di reazioni tossiche moderate o gravi. Se a causa di effetti tossici sono state saltate alcune somministrazioni di capecitabina, le dosi non devono essere recuperate in seguito.
Tossicità ematologica
Ai pazienti con livelli basali di neutrofili < 1,5×109/l e/o piastrine < 100×109/l non deve essere somministrata la terapia con capecitabina. La terapia deve essere sospesa se durante il trattamento, in seguito a esami ematochimici non programmati, si riscontra una riduzione dei neutrofili < 1,0×109/l o delle piastrine < 75×109/l.
Di seguito sono riportate le raccomandazioni per la modifica della dose in caso di tossicità, in base ai criteri di valutazione della tossicità. Tali criteri sono stati sviluppati dal National Cancer Institute of Canada (NCIC CTG, versione 1).
Tabella 3
Schema di riduzione della dose del farmaco Capecitabina Amaksa (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo)
| Grado di tossicità* |
Modifica della dose durante il ciclo di terapia |
Adeguamento della dose per il ciclo successivo (% della dose iniziale) |
| Grado I |
Non modificare la dose |
Non modificare la dose |
| Grado II |
||
|
Interrompere la terapia finché i segni di tossicità non si riducano al grado 0–I |
100 % |
|
75 % |
|
|
50 % |
|
|
Interrompere il farmaco |
Non applicabile |
| Grado III |
||
|
Interrompere la terapia finché i segni di tossicità non si riducano al grado 0–I |
75 % |
|
50 % |
|
|
Interrompere il farmaco |
Non applicabile |
| Grado IV |
||
|
Interrompere il farmaco oppure, se nel paziente è indicato proseguire il trattamento, interrompere la terapia finché i segni di tossicità non si riducano al grado 0–I |
50 % |
|
Interrompere il farmaco |
Non applicabile |
*Secondo i criteri comuni di tossicità (versione 1) del gruppo di esperti per studi clinici del National Cancer Institute del Canada (NCIC CTG) o i criteri comuni di valutazione della gravità degli effetti avversi (CTCAE) del programma di valutazione della terapia oncologica del National Cancer Institute degli Stati Uniti, versione 4.0. Per informazioni sul sindromo mano-piede e sull'iperbilirubinemia, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».
Modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in un ciclo di 3 settimane in combinazione con altri medicinali
La modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in un ciclo di 3 settimane in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l'uso clinico degli altri medicinali.
All'inizio del ciclo di trattamento, qualora fosse necessario ritardare la terapia con capecitabina o con un altro medicinale, si deve ritardare anche la somministrazione degli altri farmaci fino a quando non sia possibile riprendere tutti i componenti dello schema terapeutico.
In caso di tossicità durante il trattamento che, secondo il giudizio del medico, non sia correlata all'uso di capecitabina, il trattamento con il medicinale deve proseguire e si deve procedere alla correzione della dose degli altri medicinali componenti lo schema terapeutico, secondo le istruzioni per l'uso clinico.
Qualora fosse necessario interrompere gli altri medicinali componenti lo schema terapeutico, il trattamento con capecitabina può proseguire una volta raggiunte le condizioni necessarie per la ripresa della capecitabina.
Le raccomandazioni indicate si applicano a tutte le indicazioni e a tutti i gruppi di pazienti.
Modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in regime continuativo in combinazione con altri medicinali
La modifica della dose in caso di tossicità durante il trattamento con capecitabina in regime continuativo in combinazione con altri medicinali deve essere effettuata secondo la tabella 3 per la capecitabina e in conformità con le istruzioni per l'uso clinico degli altri medicinali.
Adattamento della dose in casi particolari
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
I dati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sull'adattamento della dose. Non sono disponibili informazioni riguardo al danno epatico causato da cirrosi o epatite.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
La capecitabina è controindicata nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min calcolata con il metodo di Cockcroft-Gault al basale). La frequenza di reazioni avverse di grado III o IV è aumentata nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min al basale) rispetto alla popolazione generale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata basale si raccomanda una riduzione della dose iniziale al 75% di quella standard (1250 mg/m²). Nei pazienti con insufficienza renale moderata basale non è necessaria una riduzione della dose iniziale di 1000 mg/m². Nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 51–80 ml/min) non è necessario alcun adattamento della dose iniziale.
Si raccomanda un rigoroso monitoraggio dello stato del paziente e un'interruzione immediata del trattamento in caso di effetti indesiderati di grado II, III o IV, nonché un successivo adattamento della dose secondo la tabella 3. Il trattamento con capecitabina deve essere interrotto se il livello di creatinina scende al di sotto di 30 ml/min. Le raccomandazioni per l'adattamento della dose in caso di insufficienza renale moderata sono le stesse sia per la monoterapia con capecitabina che per la terapia combinata.
Pazienti anziani
Non è necessario un adattamento della dose iniziale durante la monoterapia con capecitabina. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età ≥ 60 anni) si sono verificati più frequentemente effetti tossici di grado III e IV rispetto ai pazienti più giovani.
Nel trattamento con capecitabina in combinazione con altri medicinali, nei pazienti anziani si è osservata una maggiore frequenza di effetti indesiderati di grado III e IV che hanno portato all'interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio dello stato dei pazienti anziani.
Nel trattamento con capecitabina in combinazione con docetaxel, nei pazienti di età superiore a 60 anni si è osservato un aumento della frequenza di effetti indesiderati di grado III e IV. Ai pazienti di questa fascia d'età sottoposti a trattamento combinato con capecitabina e docetaxel si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina al 75% (950 mg/m² due volte al giorno). In assenza di tossicità durante il trattamento con dose iniziale ridotta di capecitabina in combinazione con docetaxel nei pazienti anziani, la dose di capecitabina può essere aumentata gradualmente fino a 1250 mg/m² due volte al giorno.
Bambini
La sicurezza ed efficacia di questo medicinale nei bambini non sono state studiate.
Sovradosaggio
Sintomi di sovradosaggio acuto: nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione del tratto gastrointestinale e sanguinamenti, nonché soppressione del midollo osseo. Il trattamento deve includere misure terapeutiche e di supporto standard per correggere le manifestazioni cliniche e prevenire possibili complicazioni.
Effetti indesiderati.
Riepilogo del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza generale della capecitabina si basa sui dati provenienti da oltre 3000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o in combinazione con diversi schemi di chemioterapia per diverse indicazioni. Il profilo di sicurezza della monoterapia con capecitabina nei casi di carcinoma mammario metastatico, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in terapia adiuvante è comparabile.
Gli effetti indesiderati più comuni e/o clinicamente significativi correlati al trattamento comprendono reazioni gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), debolezza, astenia, anoressia, cardiotoxicità, peggioramento della funzionalità renale nei pazienti con insufficienza renale, trombosi/embolia.
Gli effetti indesiderati considerati dal ricercatore come possibilmente, probabilmente o remotamente correlati all’uso di capecitabina sono stati osservati negli studi clinici di monoterapia con capecitabina e negli studi clinici di capecitabina in combinazione con diversi schemi di chemioterapia per diverse indicazioni.
Per la descrizione della frequenza degli effetti indesiderati vengono utilizzate le seguenti categorie: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10000). All’interno di ogni categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Monoterapia
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati alla monoterapia con capecitabina, basati sull’analisi combinata dei dati di sicurezza ottenuti da tre studi principali che hanno coinvolto 1900 pazienti (M66001, SO14695 e SO14796). Gli effetti indesiderati sono stati classificati in base alla frequenza complessiva riscontrata nell’analisi combinata.
Infezioni e infestazioni: frequenti – herpes (infezione virale), nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie inferiori; non comuni – sepsi, infezioni del tratto urinario, cellulite, tonsillite, faringite, candidosi orale, influenza, gastroenterite, infezione micotica, infezione, ascesso dentale.
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata: non comuni – lipoma.
Patologie del sistema emolinfopoietico: frequenti – anemia, neutropenia; non comuni – neutropenia febbrile, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, aumento del tempo di protrombina/INR.
Patologie del sistema immunitario: non comuni – reazioni di ipersensibilità; rari – angioedema.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequenti – anoressia; frequenti – disidratazione, riduzione del peso corporeo; non comuni – diabete mellito, ipokaliemia, disturbi dell’appetito, malnutrizione, ipertrigliceridemia.
Disturbi psichiatrici: frequenti – insonnia, depressione; non comuni – confusione mentale, ansia acuta con attacchi di panico, stato depressivo, riduzione del desiderio sessuale.
Patologie del sistema nervoso: frequenti – cefalea, sonnolenza, capogiri, parestesia, alterazione del gusto; non comuni – afasia, disturbi della memoria, atassia, sincope, disturbi dell’equilibrio, disturbi della sensibilità, neuropatia periferica; molto rari – encefalopatia tossica.
Patologie dell’occhio: frequenti – lacrimazione, congiuntivite, irritazione oculare; non comuni – riduzione dell’acuità visiva, diplopia; rari – stenosi del dotto lacrimale, disturbi della cornea, cheratite, cheratite puntata.
Patologie dell’orecchio e del labirinto: non comuni – vertigini, dolore all’orecchio.
Patologie cardiache: non comuni – angina instabile, angina pectoris, ischemia/infarto miocardico, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni; rari – fibrillazione ventricolare, prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare torsione di punta, bradicardia, vasospasmo.
Patologie vascolari: frequenti – tromboflebite; non comuni – trombosi venosa profonda, ipertensione arteriosa, petecchie, ipotensione arteriosa, vampate di calore, sensazione di freddo periferico.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: frequenti – dispnea, epistassi, tosse, rinorrea; non comuni – embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma, dispnea da sforzo.
Patologie gastrointestinali: molto frequenti – diarrea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale; frequenti – emorragia gastrointestinale, stitichezza, dolore nell’area superiore dell’addome, dispepsia, meteorismo, secchezza orale; non comuni – ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore nell’area inferiore dell’addome, esofagite, disagio addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci.
Patologie epatobiliari: frequenti – iperbilirubinemia, alterazioni dei test di funzionalità epatica; non comuni – ittero; rari – insufficienza epatica, epatite colostatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: molto frequenti – sindrome eritrodisestesica palmo-plantare (sulla base dell’esperienza post-marketing, la sindrome eritrodisestesica palmo-plantare persistente o grave può portare alla perdita delle impronte digitali (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»)); frequenti – eruzioni cutanee, alopecia, eritema, secchezza cutanea, prurito, iperpigmentazione cutanea, eruzione maculare, desquamazione cutanea, dermatite, alterazioni della pigmentazione, alterazioni ungueali; non comuni – formazione di vesciche e ulcere cutanee, eruzioni cutanee, orticaria, reazioni di fotosensibilità, eritema delle mani, edema facciale, porpora, sindrome da radiazione inversa; rari – lupus eritematoso cutaneo; molto rari – reazioni cutanee gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequenti – dolore agli arti, dolore alla schiena, artralgia; non comuni – edema articolare, dolore osseo, dolore facciale, rigidità del sistema muscoloscheletrico, debolezza muscolare.
Patologie renali e urinarie: non comuni – idronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatinina ematica.
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comuni – emorragia vaginale.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: molto frequenti – debolezza, astenia; frequenti – aumento della temperatura corporea, edema periferico, malessere, dolore al torace; non comuni – edema, febbre, sintomi simil-influenzali, brividi, aumento della temperatura.
Nel presente contesto, gli «effetti indesiderati frequenti» nella sezione «Monoterapia» indicano effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali (grado III–IV), oppure clinicamente significativi.
Terapia combinata
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l’uso di capecitabina in combinazione con diversi schemi di chemioterapia per diverse indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza provenienti da oltre 3000 pazienti, in aggiunta a quelli già osservati in monoterapia e/o con frequenza maggiore in uno qualsiasi degli studi clinici principali.
Alcuni effetti indesiderati sono comuni durante la chemioterapia (ad esempio, neuropatia sensitiva periferica con docetaxel o ossalaplatino, reazioni di ipersensibilità con bevacizumab). Tuttavia, non si può escludere un potenziamento di tali effetti con l’aggiunta di capecitabina.
Infezioni e infestazioni: frequenti – herpes zoster, infezioni del tratto urinario, candidosi orale, infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite, influenza, infezioni*, herpes orale.
Patologie del sistema emolinfopoietico: molto frequenti – neutropenia*, leucopenia*, febbre neutropenica*, trombocitopenia*, anemia*; frequenti – soppressione del midollo osseo, neutropenia febbrile*.
Patologie del sistema immunitario: frequenti – reazioni di ipersensibilità.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequenti – riduzione dell’appetito; frequenti – ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, iperglicemia.
Disturbi psichiatrici: frequenti – disturbi del sonno, agitazione.
Patologie del sistema nervoso: molto frequenti – parestesia e disestesia, neuropatia periferica, neuropatia sensitiva periferica, alterazione del gusto, cefalea; frequenti – neurotossicità, tremore, neuralgia, reazioni di ipersensibilità, ipoestesia.
Patologie dell’occhio: molto frequenti – lacrimazione; frequenti – disturbi visivi, secchezza oculare, dolore oculare, visione sfocata.
Patologie dell’orecchio e del labirinto: frequenti – acufene, perdita dell’udito.
Patologie cardiache: frequenti – fibrillazione atriale, ischemia/infarto miocardico.
Patologie vascolari: molto frequenti – edema degli arti inferiori, ipertensione arteriosa, trombosi/embolia*; frequenti – vampate di calore, ipotensione arteriosa, crisi ipertensiva, iperemia, flebite.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: molto frequenti – angina, disestesia della faringe; frequenti – singhiozzo, dolore faringo-laringeo, disfonia.
Patologie gastrointestinali: molto frequenti – stitichezza, dispepsia; frequenti – emorragia del tratto gastrointestinale superiore, ulcere della mucosa orale, gastrite, meteorismo, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore orale, disfagia, emorragia rettale, dolore nell’area inferiore dell’addome, disestesia orale, parestesia orale, ipoestesia orale, disagio addominale.
Patologie epatobiliari: frequenti – alterazioni dei test di funzionalità epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: molto frequenti – alopecia, alterazioni ungueali; frequenti – iperidrosi, eruzioni eritematose, orticaria, sudorazione notturna eccessiva.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto frequenti – artralgia, mialgia, dolore agli arti; frequenti – dolore alla mascella, crampi muscolari, trisma, debolezza muscolare.
Patologie renali e urinarie: frequenti – ematuria, proteinuria, riduzione del clearance della creatinina, disuria; rare – insufficienza renale acuta da disidratazione (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: molto frequenti – aumento della temperatura corporea, debolezza, sonnolenza*, sensibilità al calore; frequenti – infiammazione delle mucose, dolore agli arti, dolore, brividi, dolore al torace, sintomi simil-influenzali, febbre*, reazioni da infusione, reazioni nel sito di somministrazione, dolore nel sito di infusione, dolore nel sito di iniezione.
Lesioni, avvelenamento e procedure chirurgiche: frequenti – lesioni da trauma.
*La frequenza include tutti i gradi di gravità, eccetto gli effetti indesiderati contrassegnati con «*», che comprendono solo quelli di grado III–IV.
Effetti indesiderati specifici
Sindrome mano-piede
Con l’uso di capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di qualsiasi grado di gravità negli studi di monoterapia (terapia adiuvante per carcinoma del colon, trattamento del carcinoma colorettale metastatico, trattamento del carcinoma mammario) è stata osservata nel 53–60% dei pazienti e nel 63% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico nel gruppo trattato con capecitabina/docetaxel. Con l’uso di capecitabina alla dose di 1000 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una settimana di pausa, la sindrome mano-piede di qualsiasi grado è stata osservata nel 22–30% dei pazienti sottoposti a trattamento combinato con capecitabina.
Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici ha dimostrato che la sindrome mano-piede di qualsiasi grado con l’uso di capecitabina in monoterapia o in combinazione con diversi schemi di chemioterapia per diverse indicazioni (carcinoma del colon, carcinoma colorettale, carcinoma gastrico, carcinoma mammario) si è verificata nel 43% (2066) dei pazienti, in media dopo 239 giorni dall’inizio del trattamento con capecitabina (IC 95% 201–288). Le covariate statisticamente significative associate a un rischio aumentato di sviluppare la sindrome mano-piede in tutte le combinazioni studiate sono state: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento, aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile, buono stato generale iniziale del paziente (0 vs ≥ 1).
Diarrea
La diarrea durante il trattamento con capecitabina è stata osservata in quasi il 50% dei pazienti. Secondo i risultati di una meta-analisi su dati provenienti da oltre 4700 pazienti in 14 studi clinici, le covariate statisticamente significative associate a un rischio aumentato di sviluppare diarrea in tutte le combinazioni studiate sono state: aumento della dose iniziale di capecitabina (in grammi), aumento della durata del trattamento (settimane), aumento dell’età del paziente (incremento di 10 anni), sesso femminile. Le covariate statisticamente significative associate a un rischio ridotto di sviluppare diarrea sono state: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e dell’intensità relativa della dose nelle prime 6 settimane di trattamento.
Cardiotoxicità
Oltre agli effetti indesiderati cardiaci indicati, sono stati registrati effetti indesiderati con frequenza inferiore allo 0,1% in monoterapia con capecitabina, sulla base dell’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 949 pazienti partecipanti a 7 studi clinici (2 di fase III e 5 di fase II nel carcinoma colorettale metastatico e nel carcinoma mammario metastatico): cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, extrasistoli ventricolari, morte improvvisa.
Encefalopatia
Oltre agli effetti indesiderati indicati, la monoterapia con capecitabina, sulla base dell’analisi combinata dei dati di sicurezza provenienti da 7 studi clinici, è stata associata all’insorgenza di encefalopatia con frequenza inferiore allo 0,1%.
Contatto con compresse frantumate o spezzate di capecitabina
In caso di contatto con compresse frantumate o spezzate di capecitabina, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: irritazione oculare, edema oculare, eruzioni cutanee, cefalea, parestesia, diarrea, nausea, irritazione gastrica e vomito.
Effetti indesiderati in gruppi specifici di pazienti
Pazienti anziani
Nei pazienti di età ≥ 60 anni sottoposti a monoterapia con capecitabina o a trattamento combinato con capecitabina e docetaxel, è stato osservato un rischio aumentato di effetti indesiderati di grado III e IV e di effetti indesiderati gravi correlati al trattamento, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 60 anni. Un numero maggiore di pazienti di età ≥ 60 anni sottoposti a trattamento combinato con capecitabina e docetaxel ha interrotto precocemente il trattamento a causa di effetti indesiderati rispetto ai pazienti più giovani.
Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti partecipanti a 14 studi clinici ha dimostrato che, in tutti gli studi combinati, l’aumento dell’età (incremento di 10 anni) è stato statisticamente associato a un aumento del rischio di sviluppare sindrome mano-piede e diarrea, e a una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Sesso
Una meta-analisi dei dati provenienti da oltre 4700 pazienti partecipanti a 14 studi clinici, con dati combinati, ha dimostrato che il sesso femminile è statisticamente associato a un aumento del rischio di sviluppare sindrome mano-piede e diarrea, e a una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Pazienti con alterata funzionalità renale
Nei pazienti con alterata funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento, sottoposti a monoterapia con capecitabina (per carcinoma colorettale), si è osservato un aumento della frequenza di effetti indesiderati di grado III e IV correlati al trattamento rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (36% nei pazienti senza alterazione renale (N=268), 41% nei pazienti con insufficienza renale lieve (N=257) e 54% nei pazienti con insufficienza renale moderata (N=59)). Nei pazienti con insufficienza renale moderata, è stata più frequente la necessità di ridurre la dose (44%), rispetto al 33% e 32% nei pazienti senza insufficienza renale e con insufficienza renale lieve, e più frequente l’interruzione precoce del trattamento (21% dei pazienti durante i primi due cicli) rispetto al 5% e 8% nei pazienti senza alterazione renale e con insufficienza renale lieve.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
È importante segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta dopo l’autorizzazione del medicinale. Tale pratica consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega il personale sanitario di segnalare eventuali reazioni avverse sospette attraverso il sistema nazionale di segnalazione.
Periodo di validità.
30 mesi.
Condizioni di conservazione.
Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
Per 150 mg: 10 compresse in blister, 6 blister in una confezione di cartone.
Per 500 mg: 10 compresse in blister, 12 blister in una confezione di cartone.
Categoria di prescrizione.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Laboratorios Normon S.A.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, Spagna.
Richiedente.
Amaxa LTD.
Indirizzo del richiedente.
31 John Islip Street, London SW1P 4FE, Regno Unito.