Capecitabina Amaksa
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Capecitabina Amaxa CapecitabineAmaxa
Composición:
Principio activo: capecitabina;
1 tableta contiene 150 mg o 500 mg de capecitabina;
Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, croscarmelosa sódica, hipromelosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio;
revestimiento film:
para tabletas de 150 mg – Opadry II rosa 85F240015: alcohol polivinílico (E 1203), dióxido de titanio (E 171), macrogol (E 1521), talco (E 553b), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172);
para tabletas de 500 mg – Opadry II rosa 85F240045: alcohol polivinílico (E 1203), dióxido de titanio (E 171), macrogol (E 1521), talco (E 553b), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro negro (E 172).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Principales propiedades físico-químicas:
tabletas recubiertas con película de 150 mg: de color melocotón claro, biconvexas, de forma alargada;
tabletas recubiertas con película de 500 mg: de color melocotón, biconvexas, de forma alargada.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales de pirimidina. Código ATC L01B C06.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica
El capecitabina es un derivado no citotóxico del fluoropirimidino carbamato, precursor oral de un compuesto citotóxico: el 5-fluorouracilo (5-FU). La capecitabina se activa mediante varios pasos enzimáticos (véase la sección «Farmacocinética»). La transformación final a 5-FU ocurre por acción de la timidina fosforilasa en el tejido tumoral y también en tejidos sanos del organismo, aunque generalmente en niveles bajos. En modelos de xenoinjertos de cáncer humano, la capecitabina ha demostrado un efecto sinérgico en combinación con docetaxel, lo que podría estar relacionado con el aumento de la actividad de la timidina fosforilasa inducido por el docetaxel.
Existen evidencias de que el metabolismo del 5-FU por la vía anabólica bloquea la reacción de metilación del ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, impidiendo así la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La incorporación del 5-FU también inhibe la síntesis del ácido ribonucleico (ARN) y de proteínas. Dado que el ADN y el ARN son necesarios para la división y el crecimiento celular, el 5-FU puede provocar un déficit de timidina, favoreciendo el crecimiento desequilibrado y la muerte celular. El efecto sobre el ADN y el ARN es más pronunciado en células con una proliferación más intensa y con un mayor nivel de metabolismo del 5-FU.
Farmacocinética
La farmacocinética de la capecitabina fue determinada en un rango de dosis de 502–3514 mg/m²/día. Los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina, del 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) y del 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR) fueron similares en el día 1 y en el día 14. En el día 14, el valor del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del 5-FU fue un 30–35 % más alto. La reducción de la dosis de capecitabina provocó una disminución de la exposición al 5-FU mayor de lo proporcional a la dosis, debido a la farmacocinética no lineal del metabolito activo.
Absorción
Tras la administración oral, la capecitabina se absorbe rápidamente y completamente, tras lo cual sufre una biotransformación en los metabolitos 5'-DFCR y 5'-DFUR. La ingesta de alimentos disminuye la velocidad de absorción de la capecitabina, pero no tiene un efecto significativo sobre la AUC del 5'-DFUR ni sobre la del metabolito subsiguiente 5-FU. Cuando el medicamento se administra después de las comidas a una dosis de 1250 mg/m² en el día 14, la concentración máxima en plasma (Cmáx) de capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y α-fluoro-β-alanina (FBAL) fue de 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 y 5,46 μg/ml, respectivamente. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) en plasma fue de 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 y 3,34 horas, y la AUC fue de 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 y 36,3 μg**×**h/ml, respectivamente.
Reparto
Estudios in vitro con plasma humano demostraron que la unión a proteínas (principalmente albúmina) de la capecitabina, el 5'-DFCR, el 5'-DFUR y el 5-FU es del 54 %, 10 %, 62 % y 10 %, respectivamente.
Metabolismo
La capecitabina se metaboliza en el hígado por acción de la carboxilesterasa a 5'-DFCR, que luego se transforma en 5'-DFUR por acción de la citidina desaminasa, enzima presente principalmente en el hígado y en tejidos tumorales. La activación catalítica posterior del 5'-DFUR ocurre por acción de la timidina fosforilasa. Las enzimas implicadas en la activación catalítica se encuentran tanto en tejidos tumorales como en tejidos normales, aunque generalmente en niveles más bajos. La biotransformación enzimática subsiguiente de la capecitabina a 5-FU conduce a concentraciones más altas en los tejidos tumorales. En el caso de tumores colorrectales, una parte considerable del 5-FU se localiza en las células estromales del tumor. Tras la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre la concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y la concentración en los tejidos adyacentes fue de 3,2 (rango de 0,9 a 8,0). La relación entre la concentración de 5-FU en el tumor y la concentración en plasma fue de 21,4 (rango de 3,9 a 59,9, N=8), mientras que la relación entre la concentración en tejidos sanos y la concentración en plasma fue de 8,9 (rango de 3,0 a 25,8, N=8). La actividad de la timidina fosforilasa medida fue 4 veces mayor en el tumor colorrectal primario que en los tejidos normales adyacentes. Según estudios inmunohistoquímicos, la mayor parte de la timidina fosforilasa se localiza en las células estromales del tumor.
Posteriormente, el 5-FU se cataboliza por la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) formando dihidro-5-fluorouracilo (FUh2), menos tóxico. La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidínico formando ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). La reacción final es la escisión del FUPA por la β-ureidopropionasa a FBAL, que se excreta en la orina. La actividad de la DPD limita la velocidad de la reacción. La deficiencia de DPD puede provocar un aumento de la toxicidad de la capecitabina (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Eliminación
El período de semieliminación (T1/2) de la capecitabina, el 5'-DFCR, el 5'-DFUR, el 5-FU y el FBAL es de 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 y 3,23 horas, respectivamente. La capecitabina y sus metabolitos se excretan principalmente por orina. La excreción urinaria representa el 95,5 %, y por heces el 2,6 %. El metabolito principal en orina es el FBAL, que representa el 57 % de la dosis administrada. Aproximadamente el 3 % de la dosis administrada se excreta sin cambios por orina.
Tratamiento combinado
En estudios de fase I no se observó influencia de la capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel o del paclitaxel (Cmáx y AUC), ni influencia del docetaxel o del paclitaxel sobre la farmacocinética de la capecitabina y del 5'-DFUR.
Farmacocinética en grupos clínicos especiales
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional tras el tratamiento con capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día en 505 pacientes con cáncer colorrectal. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas al inicio del tratamiento, el estado general del paciente según el índice de Karnofsky, la concentración de bilirrubina total, albúmina sérica, y la actividad de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) no tuvieron un impacto significativo sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, el 5-FU y el FBAL.
Pacientes con metástasis hepáticas
Según datos de estudios farmacocinéticos en pacientes con alteración hepática leve a moderada debida a metástasis, la biodisponibilidad de la capecitabina y la exposición al 5-FU pueden aumentar en comparación con pacientes sin alteración hepática. No existen datos farmacocinéticos en pacientes con alteración hepática grave.
Pacientes con alteración de la función renal
En pacientes oncológicos con insuficiencia renal de grado variable (leve a grave), la farmacocinética del fármaco sin cambios y del 5-FU no depende del aclaramiento de creatinina (ACr). El ACr influye en la magnitud de la AUC del 5'-DFUR (aumento del 35 % en la AUC cuando el ACr disminuye en un 50 %) y del FBAL (aumento del 114 % en la AUC cuando el ACr disminuye en un 50 %). El FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.
Pacientes de edad avanzada
Según datos de un análisis farmacocinético poblacional que incluyó pacientes en un amplio rango de edad (27–86 años), de los cuales 234 pacientes (46 %) tenían 65 años o más, la edad no influye sobre la farmacocinética del 5'-DFUR y del 5-FU. La AUC del FBAL aumenta con la edad (un aumento del 20 % en la edad se asoció con un aumento del 15 % en la AUC del FBAL), lo que probablemente se debe a cambios en la función renal.
Factores étnicos
Tras la administración oral de 825 mg/m² de capecitabina dos veces al día durante 14 días en pacientes de nacionalidad japonesa (N=18), la Cmáx de capecitabina fue un 36 % más baja y la AUC un 24 % más baja en comparación con pacientes de raza caucásica (N=22). Los pacientes japoneses también mostraron una Cmáx del FBAL un 25 % más baja y una AUC un 34 % más baja que los pacientes caucásicos. La relevancia clínica de esta diferencia es desconocida. No se observan diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5'-DFCR, 5'-DFUR y 5-FU).
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer de mama:
- Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en combinación con docetaxel tras una quimioterapia previa ineficaz que incluyera agentes antraciclínicos;
- Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico como monoterapia tras una quimioterapia previa ineficaz que incluyera taxanos y agentes antraciclínicos, o en caso de contraindicación para el tratamiento con antraciclinas.
Cáncer de colon, cáncer colorrectal:
- Cáncer de colon, en terapia adyuvante tras tratamiento quirúrgico de cáncer en estadio III (estadio C según Dukes);
- Cáncer colorrectal metastásico.
Cáncer gástrico:
- Medicamento para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico diseminado en combinación con agentes basados en platino.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al capecitabina, a cualquiera de los componentes del medicamento o al fluorouracilo.
Reacciones graves, incluyendo reacciones inesperadas, a tratamiento previo con un fluoropirimidínico.
Déficit conocido completo de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (ver sección «Precauciones especiales»).
Embarazo y período de lactancia.
Leucopenia grave, neutropenia grave, trombocitopenia grave.
Alteraciones hepáticas graves.
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
Tratamiento reciente o concomitante con brivudina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Precauciones especiales» respecto a interacciones con otros medicamentos).
Contraindicaciones para el uso de cualquier medicamento que se administre en combinación.
Precauciones especiales.
Los medicamentos no utilizados o los materiales desechables deben eliminarse de acuerdo con los requisitos de la legislación local. Debe minimizarse la entrada del medicamento en el medio ambiente.
Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.
Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos.
Interacción con otros medicamentos
Brivudina. Se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre brivudina y fluoropirimidínicos (por ejemplo, capecitabina, 5-FU, tegafur) debido a la inhibición de la DPD por brivudina. Esta interacción provoca un aumento de la toxicidad del fluoropirimidínico y potencialmente puede conducir a un resultado fatal. Por lo tanto, está contraindicado el uso concomitante de brivudina con capecitabina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales»). El intervalo entre la finalización del tratamiento con brivudina y el inicio del tratamiento con capecitabina debe ser de al menos 4 semanas. El tratamiento con brivudina puede iniciarse 24 horas después de la última dosis de capecitabina.
Sustratos del citocromo P450 2C9. No se han realizado estudios de interacción entre capecitabina y otros medicamentos metabolizados por la isoenzima 2C9 del sistema del citocromo P450, excepto con warfarina. Debe tenerse precaución al administrar capecitabina conjuntamente con estos medicamentos (por ejemplo, con fenitoína).
Anticoagulantes cumarínicos. La capecitabina potencia los efectos de los anticoagulantes indirectos (warfarina y fenprocumona), lo que puede provocar alteraciones en los parámetros de coagulación y aparición de hemorragias varios días o meses después del inicio del tratamiento con capecitabina, y en casos aislados, hasta un mes después de finalizar el tratamiento. En un estudio clínico farmacocinético de interacción, tras una dosis única de warfarina de 20 mg, el tratamiento con capecitabina provocó un aumento del 57 % en el AUC de S-warfarina y del 91 % en la razón normalizada internacional (INR). Dado que el metabolismo de R-warfarina no se vio afectado, esto indica que la capecitabina inhibe la isoenzima 2C9 y no afecta a las isoenzimas 1A2 ni 3A4. En pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, se debe realizar un monitoreo detallado de los parámetros de coagulación (INR o tiempo de protrombina) y ajustar la dosis del anticoagulante.
Fenitoína. Con el uso concomitante de capecitabina y fenitoína se han notificado casos aislados de aumento de la concentración plasmática de fenitoína, acompañados de síntomas de intoxicación por fenitoína. En pacientes que toman capecitabina simultáneamente con fenitoína, se recomienda el control regular de la concentración plasmática de fenitoína.
Ácido fólico/ácido folínico. Estudios combinados de capecitabina y ácido folínico han demostrado que el ácido folínico no afecta significativamente la farmacocinética de la capecitabina ni de sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico influye en la farmacodinamia de la capecitabina, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad de la capecitabina: la dosis máxima tolerada de capecitabina en régimen de monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m²/día, mientras que en combinación con ácido folínico (30 mg por vía oral 2 veces al día) es únicamente de 2000 mg/m²/día. Puede producirse una toxicidad aumentada al pasar del tratamiento con 5-FU/leucovorina al esquema de tratamiento con capecitabina. Esto también puede ocurrir al usar ácido fólico para corregir una deficiencia de folatos, debido a la similitud entre el ácido folínico y el ácido fólico.
Antiácidos. Se ha estudiado el efecto de antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio sobre la farmacocinética de la capecitabina. Los antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio aumentan ligeramente la concentración plasmática de capecitabina y de un metabolito (5'-DFCR); no tienen efecto sobre los tres metabolitos principales (5'-DFUR, 5-FU y FBAL).
Allopurinol. Se ha observado una interacción entre allopurinol y 5-FU con posible reducción de la eficacia de 5-FU. Por esta razón, debe evitarse la administración concomitante de capecitabina y allopurinol.
Interferón alfa. La dosis máxima tolerada de capecitabina es de 2000 mg/m²/día cuando se administra conjuntamente con interferón alfa-2a (3 millones de UI/m²/día), en comparación con 3000 mg/m²/día cuando se administra como monoterapia.
Terapia de radiación. La dosis máxima tolerada de capecitabina en monoterapia con esquema de dosificación intermitente es de 3000 mg/m²/día; cuando se combina con radioterapia para cáncer de recto, es de 2000 mg/m²/día con un curso continuo de radioterapia o con un curso diario de 6 semanas de radioterapia de lunes a viernes.
Oxaliplatino. Al administrar conjuntamente capecitabina y oxaliplatino, con o sin bevacizumab, no se observó diferencia clínicamente significativa en la exposición a capecitabina ni a sus metabolitos, ni a platino libre ni a platino total.
Bevacizumab. No se observó un efecto clínicamente significativo de bevacizumab sobre los parámetros farmacocinéticos de capecitabina ni de sus metabolitos en presencia de oxaliplatino.
Interacción medicamento - alimento
En todos los estudios clínicos, a los pacientes se les instruyó para que tomaran el medicamento Capecitabina Amaksa dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión de alimentos. Dado que los datos disponibles sobre seguridad y eficacia se basan en la administración de capecitabina con alimentos, se recomienda tomar el medicamento con alimentos. La ingestión de capecitabina con alimentos ralentiza la velocidad de absorción de capecitabina (ver sección «Farmacocinética»).
Características de uso.
Efectos tóxicos dependientes de la dosis. Los efectos tóxicos dependientes de la dosis se manifiestan mediante diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y síndrome mano-pie (reacciones cutáneas en palmas y plantas, eritrodisestesia palmo-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren la suspensión completa del medicamento, aunque puede ser necesario ajustar la dosis o suspender temporalmente el tratamiento.
Diarrea. Los pacientes con diarrea grave deben ser cuidadosamente vigilados, administrándose hidratación y reposición de electrolitos en caso de deshidratación. Pueden administrarse medicamentos antidiarreicos estándar (por ejemplo, loperamida). La diarrea grado II según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTC, versión 2) se define como un aumento en el número de evacuaciones a 4-6 veces al día o defecación nocturna; la diarrea grado III se define como un aumento en el número de evacuaciones a 7-9 veces al día o incontinencia fecal y malabsorción. La diarrea grado IV se define como un aumento en el número de evacuaciones ≥ 10 veces al día o diarrea masiva con sangre, o necesidad de administración parenteral de líquidos. Si es necesario, la dosis del medicamento debe reducirse (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Deshidratación. Es necesario prevenir el desarrollo de deshidratación o corregirla si ya ha ocurrido. La deshidratación puede desarrollarse rápidamente en pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea. La deshidratación puede provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteraciones preexistentes de la función renal o cuando el capecitabina se administra junto con medicamentos con efecto nefrotóxico conocido. La insuficiencia renal aguda como resultado de deshidratación puede ser potencialmente mortal. En caso de aparición de deshidratación grado II (o superior), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Capecitabina Amaksa y corregir la deshidratación. La reanudación del tratamiento es posible tras una adecuada corrección de la deshidratación y control de las causas precipitantes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). El ajuste de la dosis debe realizarse si surgen efectos adversos precipitantes, según sea necesario.
Síndrome mano-pie (sinónimos: reacciones cutáneas palmo-plantares, eritrodisestesia palmo-plantar, eritema periférico inducido por quimioterapia). El síndrome mano-pie grado I no interfiere con la actividad diaria del paciente y se manifiesta como entumecimiento, parestesia, disestesia, hormigueo, edema indoloro o enrojecimiento en palmas y/o plantas y/o malestar.
El síndrome mano-pie grado II se caracteriza por enrojecimiento y edema dolorosos en las manos y/o plantas; el malestar provocado interfiere con la actividad diaria del paciente.
El síndrome mano-pie grado III se define como descamación húmeda, formación de úlceras, aparición de ampollas y dolor agudo en palmas y/o plantas y/o malestar intenso que impide al paciente trabajar o realizar actividades diarias. El síndrome mano-pie persistente o grave (grado II o superior) puede llevar eventualmente a la pérdida de huellas dactilares, lo que puede afectar la identificación del paciente. En caso de aparición de síndrome mano-pie grado II o III, se debe suspender la administración de capecitabina hasta la desaparición o reducción de los síntomas a grado I; si reaparece el síndrome grado III, la dosis de capecitabina debe reducirse. No se recomienda el uso de vitamina B6 (piridoxina) en pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y cisplatino con fines de tratamiento sintomático o profiláctico del síndrome mano-pie, ya que datos publicados indican que esto puede reducir la eficacia de la cisplatino. Algunos datos sugieren que el dexpanthenol es eficaz para prevenir el síndrome mano-pie en pacientes que reciben Capecitabina Amaksa.
Cardiotoxicidad. El espectro de cardiotoxicidad con el tratamiento con capecitabina es similar al observado con otros fluoropirimidinas e incluye infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, shock cardiogénico, muerte súbita, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca y alteraciones en el electrocardiograma (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estas reacciones adversas son más frecuentes en pacientes con enfermedad isquémica cardíaca. Con el uso de capecitabina se han notificado casos de arritmias cardíacas (incluyendo fibrilación ventricular, taquicardia ventricular torsades de pointes, bradicardia), angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía. Debe tenerse precaución al administrar capecitabina a pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa, arritmias o angina de pecho (ver sección «Reacciones adversas»).
Hipocalcemia o hipercalcemia. Durante el tratamiento con capecitabina se han notificado casos de hipocalcemia o hipercalcemia. Debe tenerse precaución en pacientes con hipocalcemia o hipercalcemia preexistente (ver sección «Reacciones adversas»).
Enfermedades del sistema nervioso central o periférico. Debe tenerse precaución al administrar capecitabina a pacientes con enfermedades del sistema nervioso central o periférico, como metástasis cerebrales o neuropatía (ver sección «Reacciones adversas»).
Diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos. Debe tenerse precaución al administrar capecitabina a pacientes con diabetes mellitus o alteraciones en los niveles de electrolitos, ya que el uso de capecitabina puede empeorar su evolución.
Anticoagulantes derivados de cumarina. En un estudio de interacción con administración única de warfarina, se observó un aumento significativo en el valor medio del AUC de S-warfarina (57 %), lo que indica una interacción, probablemente debido a la inhibición por capecitabina del isoenzima CYP2C9 del sistema citocromo P450. En pacientes que reciben simultáneamente capecitabina y anticoagulantes orales derivados de cumarina, debe realizarse un monitoreo detallado de los parámetros de coagulación (INR o tiempo de protrombina) y ajustarse la dosis del anticoagulante (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Brivudina. Está contraindicado el uso simultáneo de brivudina con capecitabina. Tras esta interacción medicamentosa se han notificado consecuencias fatales. Debe transcurrir un período de espera de al menos 4 semanas entre la finalización del tratamiento con brivudina y el inicio del tratamiento con capecitabina. El tratamiento con brivudina puede iniciarse 24 horas después de la administración de la última dosis de capecitabina (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
En caso de ingestión accidental de brivudina por pacientes que reciben tratamiento con capecitabina, deben tomarse medidas eficaces para reducir la toxicidad de capecitabina. Se recomienda la hospitalización inmediata. Deben iniciarse todas las medidas necesarias para prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.
Alteración de la función hepática. Debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia en pacientes con alteración de la función hepática, es necesario monitorear cuidadosamente a los pacientes con disfunción hepática leve o moderada, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas. Si durante el tratamiento con capecitabina se observa hiperbilirrubinemia que excede más de 3 veces el límite superior normal (LSN), o un aumento en la actividad de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) superior a 2,5 veces el LSN, el uso de capecitabina debe suspenderse temporalmente. El tratamiento con capecitabina como monoterapia puede reanudarse cuando los niveles de bilirrubina y la actividad de las transaminasas hepáticas disminuyan por debajo de los límites indicados.
Alteración de la función renal. La frecuencia de reacciones adversas de grado III y IV es mayor en pacientes con alteración renal de grado moderado (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min) en comparación con el grupo general de pacientes.
Déficit de DPD. La actividad de la DPD es un factor limitante en el catabolismo del 5-FU (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por lo tanto, los pacientes con déficit de DPD tienen un mayor riesgo de toxicidad asociada a fluoropirimidinas, que se manifiesta, entre otros, mediante estomatitis, diarrea, inflamación de las mucosas, neutropenia y neurotoxicidad.
La toxicidad asociada al déficit de DPD suele presentarse durante el primer ciclo de tratamiento o tras un aumento de la dosis.
Déficit completo de DPD. El déficit completo de DPD es una condición rara (0,01-0,5 % de personas de raza caucásica). Los pacientes con déficit completo de DPD tienen un alto riesgo de toxicidad grave, potencialmente mortal, y no deben recibir tratamiento con capecitabina (ver sección «Contraindicaciones»).
Déficit parcial de DPD. Se estima que el déficit parcial de DPD ocurre en un 3-9 % de la población caucásica. Los pacientes con déficit parcial de DPD tienen un mayor riesgo de toxicidad grave y potencialmente mortal. Para limitar esta toxicidad, debe considerarse la reducción de la dosis inicial. El déficit de DPD debe considerarse un factor a tener en cuenta junto con otros indicadores rutinarios al decidir la reducción de la dosis. La reducción de la dosis inicial puede afectar la eficacia del tratamiento. En ausencia de toxicidad grave, las dosis posteriores pueden aumentarse bajo estricto monitoreo.
Pruebas para el déficit de DPD. Antes de iniciar el tratamiento con capecitabina, se recomienda realizar la determinación del fenotipo y/o genotipo, a pesar de la incertidumbre sobre los métodos óptimos de prueba previa al tratamiento. Deben considerarse las recomendaciones clínicas pertinentes.
La alteración de la función renal puede elevar los niveles de uracilo en sangre, lo que crea un riesgo de diagnóstico erróneo de déficit de DPD en pacientes con disfunción renal moderada. La capecitabina está contraindicada en pacientes con alteración grave de la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).
Caracterización genotípica del déficit de DPD. Las pruebas para mutaciones raras en el gen DPYD antes del tratamiento pueden identificar a pacientes con déficit de DPD.
Cuatro variantes de DPYD – c.1905+1G>A [también conocida como DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3 – pueden provocar ausencia total o reducción de la actividad enzimática de la DPD. Otras variantes raras también pueden asociarse con un mayor riesgo de toxicidad grave, incluyendo la potencialmente mortal.
Se sabe que ciertas mutaciones homocigotas o combinaciones heterocigotas en el locus del gen DPYD (por ejemplo, combinaciones de cuatro variantes con al menos un alelo c.1905+1G>A o c.1679T>G) provocan ausencia total o casi total de actividad enzimática de la DPD.
Los pacientes con ciertas variantes heterocigotas de DPYD (especialmente c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) tienen un mayor riesgo de toxicidad grave durante el tratamiento con fluoropirimidinas.
En pacientes de raza caucásica, la frecuencia del genotipo heterocigoto c.1905+1G>A en el gen DPYD es aproximadamente del 1 %, c.2846A>T del 1,1 %, las variantes c.1236G>A/HapB3 del 2,6-6,3 % y c.1679T>G entre 0,07 y 0,1 %.
Los datos sobre la frecuencia de estas cuatro variantes DPYD en otras poblaciones, además de la caucásica, son limitados. Hasta ahora, estas cuatro variantes DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) se consideran prácticamente ausentes en pacientes de origen africano (americano) o asiático.
Caracterización fenotípica del déficit de DPD. Para la caracterización fenotípica del déficit de DPD, se recomienda determinar previo al tratamiento el nivel del sustrato endógeno de DPD, el uracilo, en plasma sanguíneo.
Concentraciones elevadas de uracilo antes del tratamiento se asocian con un mayor riesgo de toxicidad. A pesar de la incertidumbre sobre los valores umbral de uracilo que indican déficit completo o parcial de DPD, se considera que un nivel de uracilo en plasma sanguíneo ≥ 16 ng/ml y < 150 ng/ml indica déficit parcial de DPD y un riesgo aumentado de toxicidad por fluoropirimidinas. Un nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng/ml debe considerarse indicativo de déficit completo de DPD y asociado con riesgo de toxicidad grave, incluyendo la potencialmente mortal, por fluoropirimidinas.
Complicaciones oftalmológicas. Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados respecto a complicaciones oftalmológicas, como queratitis o alteraciones de la córnea, especialmente si tienen antecedentes de trastornos oculares. Si clínicamente es necesario, debe iniciarse el tratamiento de los trastornos visuales.
Reacciones cutáneas graves. El tratamiento con capecitabina puede provocar reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Debe suspenderse definitivamente el uso de capecitabina en pacientes que desarrollen reacciones cutáneas graves durante el tratamiento.
Dado que el medicamento contiene como excipiente lactosa anhidra (15,6 mg), no debe administrarse Capecitabina Amaksa a pacientes con intolerancia congénita a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o alteraciones en la absorción de glucosa-galactosa.
No deben triturarse ni partirse las tabletas de Capecitabina Amaksa. El contacto del paciente o cuidador con tabletas trituradas o partidas de Capecitabina Amaksa puede provocar reacciones adversas (ver sección «Reacciones adversas»).
Eliminación del medicamento no utilizado o con fecha de caducidad vencida: debe minimizarse la entrada del medicamento en el medio ambiente. No debe desecharse el medicamento por aguas residuales ni en residuos domésticos. Para su eliminación debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo durante el tratamiento con capecitabina. En caso de embarazo durante el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el posible efecto negativo del medicamento sobre el feto. Deben utilizarse métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de la administración de la última dosis de capecitabina.
Debido a los resultados de estudios sobre genotoxicidad, los pacientes masculinos con parejas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la administración de la última dosis de capecitabina.
Embarazo
No se ha estudiado el uso de capecitabina en mujeres embarazadas, pero se puede suponer que su uso durante el embarazo puede ser perjudicial para el feto. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, la capecitabina provocó embriolethalidad y teratogenicidad, efectos esperados de derivados de fluoropirimidina. No debe usarse capecitabina durante el embarazo.
Periodo de lactancia
No se sabe si capecitabina pasa a la leche materna humana. No se han realizado estudios sobre el efecto de capecitabina en la producción de leche materna ni sobre su presencia en la leche humana. En la leche de ratas lactantes se han detectado cantidades significativas de capecitabina y sus metabolitos. Dado que el daño potencial para los lactantes amamantados es desconocido, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con capecitabina y durante 2 semanas después de la administración de la última dosis.
Fertilidad
No existen datos sobre el efecto de capecitabina sobre la fertilidad. En los estudios clínicos básicos solo se incluyeron mujeres en edad fértil y hombres que aceptaron utilizar métodos aceptables de control de natalidad para prevenir el embarazo durante el estudio y el período posterior. En estudios en animales se observó un efecto sobre la fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
El medicamento tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. La capecitabina puede provocar mareo, debilidad y náuseas.
Vía de administración y dosis
El medicamento Capecitabina Amaxa debe ser prescrito únicamente por un médico cualificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de todos los pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.
El tratamiento debe interrumpirse ante la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.
El medicamento en forma de comprimidos se administra por vía oral, no más de 30 minutos después de la ingestión de alimentos, tragando los comprimidos enteros con agua. Los comprimidos de Capecitabina Amaxa no deben triturarse ni partirse.
Precauciones especiales en la eliminación y otras consideraciones especiales en el manejo del medicamento
Se deben seguir procedimientos de manejo seguro para medicamentos citotóxicos.
Monoterapia
Cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer de mama. La dosis diaria recomendada inicial de capecitabina como terapia adyuvante es de 2500 mg/m² de superficie corporal, administrada en ciclos de tres semanas: administración diaria durante 2 semanas seguida de una semana de descanso. La dosis diaria total de Capecitabina Amaxa se divide en dos tomas (1250 mg/m² de superficie corporal por la mañana y por la noche). La duración total recomendada del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.
Terapia combinada
Cáncer de mama. En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada para el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas, seguida de una semana de descanso (en combinación con docetaxel 75 mg/m² una vez cada 3 semanas mediante infusión intravenosa). La premedicación con corticosteroides orales, tales como dexametasona, debe administrarse antes de la infusión de docetaxel, según lo indicado en las instrucciones de uso de docetaxel, en pacientes que reciben la combinación de capecitabina más docetaxel.
Cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer gástrico. En los regímenes de tratamiento combinado, la dosis inicial de capecitabina debe reducirse a 800–1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, o a 625 mg/m² dos veces al día con administración continua. En combinación con irinotecán (200 mg/m² en el día 1), la dosis inicial recomendada es de 800 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso. La inclusión de bevacizumab en el régimen combinado no afecta la dosis inicial de capecitabina.
Los medicamentos antieméticos y la premedicación para asegurar una hidratación adecuada deben administrarse a los pacientes que reciben capecitabina en combinación con cisplatino u oxaliplatino, antes de la administración de cisplatino, según lo indicado en las instrucciones de uso de cisplatino y oxaliplatino. La duración total recomendada del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es de 6 meses.
La dosis de capecitabina se calcula según la superficie corporal. En las tablas 1 y 2 se muestran los cálculos de dosis estándar y reducida (véase «Ajuste de la dosis durante el tratamiento» más abajo) para las dosis iniciales de Capecitabina Amaxa de 1250 mg/m² o 1000 mg/m².
Tabla 1
Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida de Capecitabina Amaxa 1250 mg/m² según la superficie corporal
| Dosis de 1250 mg/m2 (2 veces al día) |
|||||
| Dosis completa 1250 mg/m2 |
Número de comprimidos de 150 mg y/o 500 mg por toma (mañana y noche) |
Dosis reducida (75 %) 950 mg/m2 |
Dosis reducida (50 %) 625 mg/m2 |
||
| Superficie corporal, m2 |
Dosis por toma, mg |
150 mg |
500 mg |
Dosis por toma, mg |
Dosis por toma, mg |
| ≤ 1,26 |
1500 |
- |
3 |
1150 |
800 |
| 1,27–1,38 |
1650 |
1 |
3 |
1300 |
800 |
| 1,39–1,52 |
1800 |
2 |
3 |
1450 |
950 |
| 1,53–1,66 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 1,67–1,78 |
2150 |
1 |
4 |
1650 |
1000 |
| 1,79–1,92 |
2300 |
2 |
4 |
1800 |
1150 |
| 1,93–2,06 |
2500 |
- |
5 |
1950 |
1300 |
| 2,07–2,18 |
2650 |
1 |
5 |
2000 |
1300 |
| ≥ 2,19 |
2800 |
2 |
5 |
2150 |
1450 |
Tabla 2
Cálculo de la dosis inicial estándar y reducida del medicamento Capecitabina Amaksa 1000 mg/m² según la superficie corporal
| Dosis de 1000 mg/m2 (2 veces al día) |
|||||
| Dosis completa 1000 mg/m2 |
Número de comprimidos de 150 mg y/o 500 mg por toma (mañana y noche) |
Dosis reducida (75 %) 750 mg/m2 |
Dosis reducida (50 %) 500 mg/m2 |
||
| Superficie corporal, m2 |
Dosis por toma, mg |
150 mg |
500 mg |
Dosis por toma, mg |
Dosis por toma, mg |
| ≤ 1,26 |
1150 |
1 |
2 |
800 |
600 |
| 1,27–1,38 |
1300 |
2 |
2 |
1000 |
600 |
| 1,39–1,52 |
1450 |
3 |
2 |
1100 |
750 |
| 1,53–1,66 |
1600 |
4 |
2 |
1200 |
800 |
| 1,67–1,78 |
1750 |
5 |
2 |
1300 |
800 |
| 1,79–1,92 |
1800 |
2 |
3 |
1400 |
900 |
| 1,93–2,06 |
2000 |
- |
4 |
1500 |
1000 |
| 2,07–2,18 |
2150 |
1 |
4 |
1600 |
1050 |
| ≥ 2,19 |
2300 |
2 |
4 |
1750 |
1100 |
Ajuste de la dosis durante el tratamiento
Recomendaciones generales
Los fenómenos de toxicidad durante el tratamiento con capecitabina pueden manejarse mediante tratamiento sintomático y/o modificaciones de la dosis de capecitabina (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis del medicamento). Si se reduce la dosis, posteriormente no se aumentará.
En caso de manifestaciones de toxicidad que, según el criterio del médico, sean poco probables de ser graves o poner en peligro la vida, como alopecia, alteraciones del gusto o cambios en las uñas, el tratamiento puede continuar con la misma dosis, sin interrumpirlo ni reducir la dosis del medicamento.
Debe advertirse a los pacientes que están recibiendo tratamiento con capecitabina que deben suspender el tratamiento si se desarrollan reacciones tóxicas moderadas o graves. Si se han omitido varias tomas de capecitabina debido a efectos tóxicos, no se deben administrar las dosis omitidas posteriormente.
Toxicidad hematológica
No debe administrarse tratamiento con capecitabina a pacientes con niveles basales de neutrófilos < 1,5×10⁹/l y/o plaquetas < 100×10⁹/l. El tratamiento debe suspenderse si durante el mismo, en exámenes de laboratorio no planificados, se detecta una disminución de neutrófilos < 1,0×10⁹/l o plaquetas < 75×10⁹/l.
A continuación se indican las recomendaciones para el ajuste de la dosis en caso de manifestaciones tóxicas, según los criterios de gravedad de la toxicidad. Los criterios han sido desarrollados por el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTG, versión 1).
Tabla 3
Esquema de reducción de la dosis del medicamento Capecitabina Amaxa (ciclo de 3 semanas o tratamiento continuo)
| Grado de toxicidad* |
Cambios en la dosis durante el curso del tratamiento |
Ajuste de la dosis para el siguiente ciclo (% de la dosis inicial) |
| Grado I |
No modificar la dosis |
No modificar la dosis |
| Grado II |
||
|
Interrumpir el tratamiento hasta que los signos de toxicidad disminuyan a grado 0–I |
100 % |
|
75 % |
|
|
50 % |
|
|
Cancelar el medicamento |
No aplicable |
| Grado III |
||
|
Interrumpir el tratamiento hasta que los signos de toxicidad disminuyan a grado 0–I |
75 % |
|
50 % |
|
|
Cancelar el medicamento |
No aplicable |
| Grado IV |
||
|
Cancelar el medicamento o, si por interés del paciente es necesario continuar el tratamiento, interrumpir el tratamiento hasta que los signos de toxicidad disminuyan a grado 0–I |
50 % |
|
Cancelar el medicamento |
No aplicable |
*De acuerdo con los Criterios Comunes de Toxicidad (versión 1) del Grupo de Investigación de Estudios Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC CTG) o los Criterios Comunes de Terminología para la Evaluación de la Gravedad de los Eventos Adversos (CTCAE) del Programa de Evaluación de Terapias contra el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., versión 4.0. Para información sobre el síndrome mano-pie y la hiperbilirrubinemia, véase la sección «Instrucciones de uso».
Cambios de dosis ante la aparición de toxicidad durante un ciclo de 3 semanas de capecitabina en combinación con otros medicamentos
Los ajustes de dosis ante la aparición de toxicidad durante un ciclo de 3 semanas de capecitabina en combinación con otros medicamentos deben realizarse de acuerdo con la tabla 3 para capecitabina y según las instrucciones para uso médico de los demás medicamentos.
Al comienzo del tratamiento, si es necesario retrasar la terapia con capecitabina u otro medicamento, también se debe retrasar la administración de los otros fármacos hasta que sea posible administrar todos los componentes del régimen.
Si aparecen efectos tóxicos durante el tratamiento que, en opinión del médico, no están relacionados con el uso de capecitabina, el tratamiento con este fármaco debe continuar y se debe ajustar la dosis de los otros medicamentos del régimen según sus instrucciones para uso médico.
Si es necesario suspender otros medicamentos del régimen de tratamiento, la capecitabina puede continuar una vez que se cumplan las condiciones necesarias para su reintroducción.
Estas recomendaciones se aplican a todas las indicaciones y a todos los grupos de pacientes.
Ajuste de dosis ante la aparición de toxicidad con capecitabina en régimen continuo en combinación con otros medicamentos
Los ajustes de dosis ante la aparición de toxicidad con capecitabina en régimen continuo en combinación con otros medicamentos deben realizarse de acuerdo con la tabla 3 para capecitabina y según las instrucciones para uso médico de los demás medicamentos.
Ajuste de dosis en situaciones especiales
Pacientes con alteraciones de la función hepática
No hay suficientes datos sobre la seguridad y eficacia en pacientes con alteraciones de la función hepática para ofrecer recomendaciones sobre el ajuste de dosis. No existe información sobre alteraciones hepáticas debidas a cirrosis o hepatitis.
Pacientes con alteraciones de la función renal
La capecitabina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min según Cockcroft-Gault al inicio). La frecuencia de reacciones adversas de grado III o IV es mayor en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min al inicio) en comparación con la población general. En pacientes con insuficiencia renal moderada basal, se recomienda reducir la dosis inicial al 75 % de la dosis estándar (1250 mg/m²). No se requiere reducción de la dosis inicial de 1000 mg/m² en pacientes con insuficiencia renal moderada basal. No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51-80 ml/min).
Se recomienda un monitoreo cuidadoso del paciente y la interrupción inmediata del tratamiento ante la aparición de efectos adversos de grado II, III o IV, así como el ajuste subsiguiente de la dosis según la tabla 3. El tratamiento con capecitabina debe suspenderse si el aclaramiento de creatinina disminuye por debajo de 30 ml/min. Las recomendaciones para el ajuste de dosis en la insuficiencia renal moderada son las mismas tanto para la monoterapia con capecitabina como para la terapia combinada.
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis inicial en monoterapia con capecitabina. Sin embargo, en pacientes de edad avanzada (≥ 60 años) se observó una mayor frecuencia de toxicidad de grados III y IV en comparación con pacientes más jóvenes.
Al usar capecitabina en combinación con otros medicamentos, en pacientes de edad avanzada se observó una mayor frecuencia de efectos adversos de grados III y IV que llevaron a la interrupción del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes de edad avanzada.
En el tratamiento con capecitabina en combinación con docetaxel, en pacientes de 60 años o más se observó un aumento en la frecuencia de efectos adversos de grados III y IV de toxicidad. En pacientes de este grupo de edad que reciben tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel, se recomienda reducir la dosis inicial de capecitabina al 75 % (950 mg/m² dos veces al día). Si no se observan signos de toxicidad durante el tratamiento con la dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel en pacientes de edad avanzada, la dosis de capecitabina puede aumentarse progresivamente hasta 1250 mg/m² dos veces al día.
Niños
No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de este medicamento en niños.
Sobredosis
Síntomas de sobredosis aguda: náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal y hemorragias, así como supresión de la médula ósea. El tratamiento debe incluir medidas terapéuticas y de soporte estándar para corregir las manifestaciones clínicas y prevenir posibles complicaciones.
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad general del capecitabina se basa en datos procedentes de más de 3000 pacientes que recibieron tratamiento con capecitabina en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones. El perfil de seguridad de la monoterapia con capecitabina en cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon en tratamiento adyuvante es comparable.
Las reacciones adversas más frecuentes y/o clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento fueron reacciones gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmar-pedal), debilidad, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, progresión del deterioro de la función renal en pacientes con insuficiencia renal, trombosis/embolia.
Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posiblemente, probablemente o remotamente relacionadas con el uso de capecitabina se observaron en estudios clínicos de monoterapia con capecitabina y en estudios clínicos de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones.
Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), infrecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raros (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raros (< 1/10000). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Monoterapia
A continuación se indican las reacciones adversas asociadas con la monoterapia con capecitabina, basadas en un análisis combinado de los datos de seguridad obtenidos de tres estudios principales que incluyeron a 1900 pacientes (M66001, SO14695 y SO14796). Las reacciones adversas se clasificaron en el grupo correspondiente según la frecuencia total en el análisis combinado.
Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes (infección viral), nasofaringitis, infecciones de vías respiratorias inferiores; infrecuentes – sepsis, infecciones del tracto urinario, celulitis, amigdalitis, faringitis, candidiasis oral, gripe, gastroenteritis, infección fúngica, infección, absceso dental.
Neoplasias benignas, malignas y de localización incierta: infrecuentes – lipoma.
Sistema hematopoyético y linfático: frecuentes – anemia, neutropenia; infrecuentes – neutropenia febril, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, aumento del INR/prolongación del tiempo de protrombina.
Sistema inmunológico: infrecuentes – reacciones de hipersensibilidad; raras – angioedema.
Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – anorexia; frecuentes – deshidratación, pérdida de peso; infrecuentes – diabetes mellitus, hipopotasemia, trastornos del apetito, desnutrición, hipertrigliceridemia.
Trastornos psiquiátricos: frecuentes – insomnio, depresión; infrecuentes – confusión, ansiedad aguda con reacción de pánico, estado de ánimo depresivo, disminución de la libido.
Sistema nervioso: frecuentes – cefalea, letargo, mareo, parestesias, alteración del gusto; infrecuentes – afasia, alteración de la memoria, ataxia, síncope, alteración del equilibrio, trastornos sensitivos, neuropatía periférica; muy raras – leucoencefalopatía tóxica.
Órganos de la visión: frecuentes – lagrimeo, conjuntivitis, irritación ocular; infrecuentes – disminución de la agudeza visual, diplopía; raras – estenosis del conducto lagrimal, trastornos de la córnea, queratitis, queratitis punteada.
Órganos del oído y del laberinto: infrecuentes – mareo, dolor de oído.
Corazón: infrecuentes – angina inestable, angina de pecho, isquemia/infarto de miocardio, fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, taquicardia sinusal, palpitaciones; raras – fibrilación ventricular, prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular torsades de pointes, bradicardia, vasoespasmo.
Sistema vascular: frecuentes – tromboflebitis; infrecuentes – trombosis venosa profunda, hipertensión arterial, petequias, hipotensión arterial, sofocos, sensación de frío periférico.
Aparato respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuentes – disnea, epistaxis, tos, rinorrea; infrecuentes – embolia pulmonar, neumotórax, hemoptisis, asma, disnea con esfuerzo.
Tracto gastrointestinal: muy frecuentes – diarrea, vómitos, náuseas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes – hemorragia gastrointestinal, estreñimiento, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal; infrecuentes – obstrucción intestinal, ascitis, enteritis, gastritis, disfagia, dolor en la parte inferior del abdomen, esofagitis, molestias abdominales, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis, sangre en heces.
Sistema hepatobiliar: frecuentes – hiperbilirrubinemia, alteraciones en los valores de las pruebas funcionales hepáticas; infrecuentes – ictericia; raras – insuficiencia hepática, hepatitis colestásica.
Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – síndrome de eritrodisestesia palmar-pedal (según la experiencia poscomercialización, el síndrome de eritrodisestesia palmar-pedal persistente o grave puede llevar eventualmente a la pérdida de las huellas dactilares (ver sección «Precauciones de uso»)); frecuentes – erupción cutánea, alopecia, eritema, sequedad de la piel, prurito, hiperpigmentación de la piel, erupción macular, descamación de la piel, dermatitis, alteración de la pigmentación, alteraciones ungueales; infrecuentes – formación de ampollas y úlceras en la piel, erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilidad, eritema de las palmas, edema facial, púrpura, síndrome de radiación inversa; raras – lupus eritematoso cutáneo; muy raras – reacciones cutáneas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (ver sección «Precauciones de uso»).
Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuentes – dolor en las extremidades, dolor de espalda, artralgia; infrecuentes – edema articular, dolor óseo, dolor facial, rigidez del aparato musculoesquelético, debilidad muscular.
Riñón y sistema urinario: infrecuentes – hidronefrosis, incontinencia urinaria, hematuria, nicturia, aumento de la creatinina en sangre.
Sistema reproductivo y glándulas mamarias: infrecuentes – hemorragia vaginal.
Trastornos generales: muy frecuentes – debilidad, astenia; frecuentes – aumento de la temperatura corporal, edemas periféricos, malestar general, dolor en el pecho; infrecuentes – edema, fiebre, síntomas similares a los de la gripe, escalofríos, hipertermia.
En este contexto, las «reacciones adversas frecuentes» en la sección «Monoterapia» indican reacciones adversas graves y/o que amenazan la vida (grados III-IV), o reacciones adversas médicamente significativas.
Terapia combinada
A continuación se indican las reacciones adversas registradas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones, basadas en datos de seguridad de más de 3000 pacientes, además de las ya registradas con monoterapia y/o observadas con mayor frecuencia en cualquiera de los estudios clínicos principales.
Algunas reacciones adversas son comunes durante la quimioterapia (por ejemplo, neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino, reacciones de hipersensibilidad con bevacizumab). Sin embargo, no puede descartarse un posible agravamiento de estos efectos adversos con el uso de capecitabina.
Infecciones e infestaciones: frecuentes – herpes zóster, infecciones del tracto urinario, candidiasis oral, infecciones de vías respiratorias superiores, rinitis, gripe, infecciones*, herpes oral.
Sistema hematopoyético y linfático: muy frecuentes – neutropenia*, leucopenia*, fiebre neutropénica*, trombocitopenia*, anemia*; frecuentes – supresión de la médula ósea, neutropenia febril*.
Sistema inmunológico: frecuentes – reacciones de hipersensibilidad.
Trastornos del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – disminución del apetito; frecuentes – hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hiperglucemia.
Trastornos psiquiátricos: frecuentes – trastornos del sueño, inquietud.
Sistema nervioso: muy frecuentes – parestesia y disestesia, neuropatía periférica, neuropatía periférica sensitiva, alteración del gusto, cefalea; frecuentes – neurotoxicidad, temblor, neuralgia, reacciones de hipersensibilidad, hipestesia.
Órganos de la visión: muy frecuentes – lagrimeo; frecuentes – alteración visual, sequedad ocular, dolor ocular, alteración de la visión, visión borrosa.
Órganos del oído y del laberinto: frecuentes – acúfenos, pérdida auditiva.
Corazón: frecuentes – fibrilación auricular, isquemia/infarto de miocardio.
Sistema vascular: muy frecuentes – edema en las extremidades inferiores, hipertensión arterial, trombosis/embolia*; frecuentes – sofocos, hipotensión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, flebitis.
Aparato respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy frecuentes – angina, disestesia faríngea; frecuentes – hipo, dolor faringolaríngeo, disfonía.
Tracto gastrointestinal: muy frecuentes – estreñimiento, dispepsia; frecuentes – hemorragia del tracto gastrointestinal superior, úlceras de la mucosa oral, gastritis, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor bucal, disfagia, hemorragia rectal, dolor en la parte inferior del abdomen, disestesia oral, parestesia oral, hipestesia oral, molestias abdominales.
Sistema hepatobiliar: frecuentes – alteraciones en los valores de las pruebas funcionales hepáticas.
Piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – alopecia, alteraciones ungueales; frecuentes – hiperhidrosis, erupciones eritematosas, urticaria, sudoración nocturna excesiva.
Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo: muy frecuentes – artralgia, mialgia, dolor en las extremidades; frecuentes – dolor en la mandíbula, espasmos musculares, trismo, debilidad muscular.
Riñón y sistema urinario: frecuentes – hematuria, proteinuria, disminución del aclaramiento de creatinina renal, disuria; raras – insuficiencia renal aguda por deshidratación (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos generales: muy frecuentes – aumento de la temperatura corporal, debilidad, letargo*, sensibilidad al calor; frecuentes – inflamación de las mucosas, dolor en las extremidades, sensación de dolor, escalofríos, dolor en el pecho, síntomas similares a los de la gripe, fiebre*, reacciones de infusión, reacciones en el sitio de administración, dolor en el sitio de infusión, dolor en el sitio de inyección.
Lesiones (traumatismos, heridas), intoxicaciones: frecuentes – lesión por golpe.
*La frecuencia incluye todos los grados de gravedad, excepto las reacciones adversas marcadas con «*», que incluyeron únicamente reacciones adversas de grados III–IV.
Reacciones adversas específicas
Síndrome mano-pie
Cuando se administró capecitabina a una dosis de 1250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se registró en estudios de monoterapia (terapia adyuvante del cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, tratamiento del cáncer de mama) en el 53–60 % de los pacientes y en el 63 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico en el grupo tratado con capecitabina/docetaxel. Cuando se administró capecitabina a una dosis de 1000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguidas de una semana de descanso, el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad se observó en el 22–30 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con capecitabina.
Un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos demostró que el síndrome mano-pie de todos los grados de gravedad con capecitabina en monoterapia o en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia para diversas indicaciones (cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de mama) ocurrió en el 43 % (2066) de los pacientes, en promedio a los 239 días tras el inicio del tratamiento con capecitabina (IC del 95 %: 201–288). Las covariables estadísticamente significativas asociadas con un mayor riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie en todas las combinaciones estudiadas fueron: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg), aumento de la intensidad relativa de la dosis durante las primeras 6 semanas de tratamiento, aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (incremento de 10 años), sexo femenino y buen estado general inicial del paciente (0 frente a ≥ 1).
Diarrea
La diarrea durante el tratamiento con capecitabina se observó en casi el 50 % de los pacientes. Según los resultados de un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes en 14 estudios clínicos, las covariables estadísticamente significativas asociadas con un mayor riesgo de desarrollar diarrea en todas las combinaciones estudiadas fueron: aumento de la dosis inicial de capecitabina (en gramos), aumento de la duración del tratamiento (semanas), aumento de la edad del paciente (incremento de 10 años), sexo femenino. Las covariables estadísticamente significativas asociadas con una disminución del riesgo de diarrea fueron: aumento de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y de la intensidad relativa de la dosis durante las primeras 6 semanas de tratamiento.
Cardiotoxicidad
Además de las reacciones adversas cardíacas indicadas, se han registrado las siguientes reacciones adversas con una frecuencia inferior al 0,1 % en monoterapia con capecitabina, basadas en un análisis combinado de datos de seguridad procedentes de 949 pacientes participantes en 7 estudios clínicos (2 de fase III y 5 de fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico): cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, extrasístoles ventriculares, muerte súbita.
Encefalopatía
Además de las reacciones adversas indicadas, la monoterapia con capecitabina, basada en un análisis combinado de datos de seguridad procedentes de 7 estudios clínicos, se asoció con la aparición de encefalopatía con una frecuencia inferior al 0,1 %.
Contacto con comprimidos triturados o partidos de capecitabina
Tras el contacto con comprimidos triturados o partidos de capecitabina, se han notificado las siguientes reacciones adversas: irritación ocular, edema ocular, erupción cutánea, cefalea, parestesia, diarrea, náuseas, irritación gástrica y vómitos.
Reacciones adversas en grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de 60 años o más que recibieron monoterapia con capecitabina o tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel, se observó un mayor riesgo de reacciones adversas de grados III y IV y de reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes menores de 60 años. En un mayor número de pacientes de 60 años o más que recibieron tratamiento combinado con capecitabina y docetaxel, se observó una interrupción más temprana del tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con pacientes menores de 60 años.
Un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes participantes en 14 estudios clínicos demostró que, en todos los estudios combinados, con cada aumento de 10 años en la edad, hubo un aumento estadísticamente significativo del riesgo de desarrollar síndrome mano-pie y diarrea, así como una disminución del riesgo de neutropenia.
Sexo
Un metaanálisis de datos procedentes de más de 4700 pacientes participantes en 14 estudios clínicos, al combinar los datos de todos los estudios, demostró que el sexo femenino se asoció estadísticamente de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollar síndrome mano-pie y diarrea, así como con una disminución del riesgo de neutropenia.
Pacientes con alteración de la función renal
En pacientes con alteración de la función renal antes del inicio del tratamiento que recibieron monoterapia con capecitabina (por cáncer colorrectal), se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas de grados III y IV relacionadas con el tratamiento, en comparación con pacientes con función renal normal (36 % en pacientes sin alteración renal (N=268), 41 % en pacientes con insuficiencia renal leve (N=257) y 54 % en pacientes con insuficiencia renal moderada (N=59)). En pacientes con insuficiencia renal moderada, fue más frecuente la necesidad de reducir la dosis (44 %), en comparación con 33 % y 32 % en pacientes sin insuficiencia renal y con insuficiencia renal leve, respectivamente, y también fue más frecuente la interrupción prematura del tratamiento (en el 21 % de los pacientes durante los dos primeros ciclos) en comparación con el 5 % y el 8 % en pacientes sin alteración renal y con insuficiencia renal leve.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.
Periodo de validez.
30 meses.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.
Envase.
Para 150 mg: 10 comprimidos en blíster, 6 blísteres en caja de cartón.
Para 500 mg: 10 comprimidos en blíster, 12 blísteres en caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Laboratorios Normon S.A./Laboratorios Normon, S.A.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, España/Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, Spain.
Titular del medicamento.
Amaxa LTD.
Domicilio del titular.
31 John Islip Street, London SW1P 4FE, Reino Unido/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.