Капецитабин амакса: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Капецитабин Амакса CapecitabineAmaxa

Состав:

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка содержит 150 мг или 500 мг капецитабина;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;

пленочная оболочка:

для таблеток по 150 мг – Opadry II розовый 85F240015: спирт поливиниловый (Е 1203), диоксид титана (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172);

для таблеток по 500 мг – Opadry II розовый 85F240045: спирт поливиниловый (Е 1203), диоксид титана (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг: светло-персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг: персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Капецитабин — нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный пролекарство цитотоксического соединения — 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов (см. раздел «Фармакокинетика»). Окончательное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергетический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы под действием доцетаксела.

Данные свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ по анаболическому пути блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиновой кислоты в тимидиловую кислоту и, таким образом, препятствует синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также угнетает синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызывать дефицит тимидина, способствующий несбалансированному росту и гибели клеток. Влияние на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м²/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в 1-й и 14-й день были схожи. На 14-й день показатель площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) 5-ФУ был на 30–35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более, чем пропорционально дозе, вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание.

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР. Прием пищи замедляет скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает существенного влияния на AUC 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день максимальная концентрация в плазме крови (С_max) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляла соответственно 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) в плазме крови составляет 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 часа, а AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл соответственно.

Распределение.

Исследования плазмы человека in vitro показали, что связывание с белками (главным образом с альбумином) для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм.

Капецитабин метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем превращается в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, участвующие в каталитической активации, находятся как в опухолевых, так и в нормальных тканях, однако, как правило, на более низком уровне. Последующая ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентам с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуридиопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уридиопропионазой ФУПК до ФБАЛ, который выделяется с мочой. Активность ДПД ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к увеличению токсичности капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Выведение.

Период полувыведения (Т_1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой — 95,5 %, с калом — 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57 % от принятой дозы. Примерно 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы I не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (C_max и AUC) и влияния доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был проведен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м² 2 раза в сутки у 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, общее состояние пациента по индексу Карновского, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени

Согласно данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции почек

При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью.

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27–86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы

После перорального применения 825 мг/м² капецитабина 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) C_max капецитабина была ниже на 36 %, а AUC — на 24 % по сравнению с пациентами европеоидной расы (N=22). Пациенты японской национальности также имели на 25 % ниже C_max и на 34 % ниже AUC ФБАЛ по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этих различий неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы:

местнораспространенный или метастатический рак молочной железы в комбинации с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклиновые препараты;
местнораспространенный или метастатический рак молочной железы в качестве монотерапии после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклиновые препараты, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

рак ободочной кишки — в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку);
метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

препарат первой линии лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к капецитабину, к любому компоненту препарата или фторурацилу.

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе.

Известный полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность и период грудного вскармливания.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Недавнее или сопутствующее лечение бравудином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения» о взаимодействии с другими лекарственными средствами).

Противопоказания к применению любого лекарственного средства, используемого в комбинации.

Особые меры безопасности.

Неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с требованиями местного законодательства. Необходимо свести к минимуму попадание лекарственного средства во внешнюю среду.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бравудин. Описано клинически значимое взаимодействие между бравудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-ФУ, тегафуром) вследствие ингибирования бравудином ДПД. Такое взаимодействие приводит к повышению токсичности фторпиримидина и потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, одновременное применение бравудина с капецитабином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Интервал между окончанием лечения бравудином и началом лечения капецитабином должен составлять не менее 4 недель. Лечение бравудином можно начинать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Капецитабин следует назначать с осторожностью в сочетании с этими препаратами (например, с фенитоином).

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания крови и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях — в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC S-варфарина на 57 % и международного нормализованного отношения (МНО) на 91 %. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, это указывает на то, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо тщательно мониторить показатели свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и корректировать дозу антикоагулянта.

Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся симптомами интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая кислота/фолиевая кислота. Комбинированные исследования капецитабина и фолиновой кислоты показали, что фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина при монотерапии по прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально 2 раза в сутки) — только 2000 мг/м² в сутки. Повышенная токсичность может наблюдаться при переходе с 5-ФУ/лейковорин на схему лечения капецитабином. Это также может происходить при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолатов из-за схожести между фолиновой и фолиевой кислотами.

Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих гидроксид алюминия и магния, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие гидроксид алюминия и магния, незначительно повышают концентрацию капецитабина и одного из метаболитов (5'-ДФЦР) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-ФУ с возможным снижением эффективности 5-ФУ. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м² в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м² в сутки) по сравнению с 3000 мг/м² в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабина при монотерапии по прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки — 2000 мг/м² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина или его метаболитов при наличии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственное средство — пища

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме препарата Капецитабин Амакса в течение 30 минут после приема пищи. Поскольку имеющиеся данные о безопасности и эффективности основаны на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать препарат с пищей. Прием капецитабина с пищей замедляет скорость всасывания капецитабина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения.

Токсическое действие, зависящее от дозы. Токсическое действие, зависящее от дозы, проявляется диареей, болью в животе, тошнотой, стоматитом, пальмарно-подошвенным синдромом (пальмарно-подошвенные кожные реакции, пальмарно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За пациентами с тяжелой диареей необходимо тщательно наблюдать, проводя регидратацию и восполнение потерь электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4–6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени — как увеличение количества дефекаций до 7–9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесью крови, либо необходимость назначения парентерального питания. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предотвращать развитие дегидратации или корректировать дегидратацию в случае её возникновения. Дегидратация может быстро развиваться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек или при применении капецитабина одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность, как результат дегидратации, может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) необходимо немедленно прекратить лечение препаратом Капецитабин Амакса и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин, вызвавших обострение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы при возникновении провоцирующих побочных явлений проводится при необходимости.

Пальмарно-подошвенный синдром (синонимы: пальмарно-подошвенные кожные реакции, пальмарно-подошвенная эритродизестезия, периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Пальмарно-подошвенный синдром I степени не нарушает повседневную активность пациента и проявляется онемением, парестезией, дизестезией, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Пальмарно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Пальмарно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, не позволяющий пациенту работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый пальмарно-подошвенный синдром (II степени или выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента. В случаях появления пальмарно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при повторном появлении синдрома III степени дозу капецитабина необходимо уменьшить. Пациентам, одновременно получающим капецитабин и цисплатин, применение витамина B6 (пиридоксина) не рекомендуется в целях симптоматического или вторичной профилактики пальмарно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют, что декспантенол эффективен для профилактики пальмарно-подошвенного синдрома у пациентов, получающих препарат Капецитабин Амакса.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на электрокардиограмме (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные реакции чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении капецитабина пациентам с клинически значимыми заболеваниями сердца, аритмией и стенокардией необходимо соблюдать осторожность (см. раздел «Побочные реакции»).

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии. Следует соблюдать осторожность у пациентов с существующей гипо- или гиперкальциемией (см. раздел «Побочные реакции»).

Заболевания центральной или периферической нервной системы. При назначении капецитабина пациентам с заболеваниями центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или нейропатией, необходимо соблюдать осторожность (см. раздел «Побочные реакции»).

Сахарный диабет или нарушения уровня электролитов. При назначении капецитабина пациентам с сахарным диабетом или нарушениями уровня электролитов необходимо соблюдать осторожность, поскольку применение капецитабина может привести к ухудшению их течения.

Антикоагулянты — производные кумарина. В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось значительное увеличение средней величины AUC S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате подавления капецитабином изофермента 2С9 системы цитохрома Р450. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Бривудин. Бривудин противопоказан к применению одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных исходах. Интервал ожидания должен составлять не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые меры с целью предотвращения системных инфекций и дегидратации.

Нарушения функции печени. В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности у пациентов с нарушениями функции печени при применении капецитабина необходимо тщательно мониторить состояние пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, применение капецитабина следует приостановить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных границ.

Нарушения функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит ДПД. Активность ДПД является фактором, ограничивающим катаболизм 5-ФУ (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения связанной с фторпиримидинами токсичности, проявляющейся, в частности, стоматитом, диареей, воспалением слизистых оболочек, нейтропенией и нейротоксичностью.

Связанная с дефицитом ДПД токсичность обычно возникает в течение первого курса лечения или после повышения дозы.

Полный дефицит ДПД. Полный дефицит ДПД является редким состоянием (0,01–0,5 % лиц европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют высокий риск опасной для жизни, в том числе летальной, токсичности и не должны получать лечение капецитабином (см. раздел «Противопоказания»).

Частичный дефицит ДПД. По расчетам, частичный дефицит ДПД наблюдается у 3–9 % европеоидной популяции. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск возникновения тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Для ограничения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует считать фактором, который необходимо учитывать в сочетании с другими рутинными показателями при решении вопроса о снижении дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга.

Тестирование на дефицит ДПД. Перед началом лечения капецитабином рекомендуется провести определение фенотипа и/или генотипа, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методов тестирования перед лечением. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации.

Нарушения функции почек могут приводить к повышению уровня урацила в крови, что создает риск ложной диагностики дефицита ДПД у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Генотипическая характеристика дефицита ДПД. Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед лечением может идентифицировать пациентов с дефицитом ДПД.

Четыре вариации DPYD — c.1905+1G>A [также известный как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 — могут вызывать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой, в том числе опасной для жизни, токсичности.

Известно, что определенные гомозиготные или комбинированные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариаций с наличием хотя бы одного аллеля c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.

Пациенты с определенными гетерозиготными вариациями DPYD (в частности, вариации c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности во время лечения фторпиримидинами.

У пациентов европеоидной расы частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A в гене DPYD составляет приблизительно 1 %, c.2846A>T — 1,1 %, вариаций c.1236G>A/HapB3 — 2,6–6,3 % и c.1679T>G — от 0,07 до 0,1 %.

Данные о частоте четырех вариаций DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. До настоящего времени четыре вариации DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у пациентов африканского (американского) или азиатского происхождения.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД. Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется перед лечением определить уровень эндогенного субстрата ДПД — урацила — в плазме крови.

Высокие концентрации урацила перед лечением связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений урацила, указывающих на полный или частичный дефицит ДПД, следует считать, что уровень урацила в плазме крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ДПД и связан с повышенным риском токсичности фторпиримидина. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать признаком полного дефицита ДПД и связывать с риском опасной для жизни, в том числе летальной, токсичности фторпиримидина.

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет офтальмологических осложнений, таких как кератит или поражения роговицы, особенно при наличии в анамнезе заболеваний органов зрения. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции. Лечение капецитабином может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции во время применения препарата.

Поскольку препарат содержит вспомогательное вещество — безводную лактозу 15,6 мг, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат Капецитабин Амакса.

Таблетки препарата Капецитабин Амакса не следует измельчать или разламывать. При контакте пациента или ухаживающего лица с измельченными или разломанными таблетками препарата Капецитабин Амакса могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: попадание лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при её наличии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать избегать беременности во время лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения пациентке необходимо разъяснить потенциальное негативное влияние лекарственного средства на плод. Необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

С учетом результатов исследований генотоксичности, пациентам мужского пола с партнершами репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение капецитабина у беременных не изучалось, однако можно предположить, что применение капецитабина может быть вредным для плода при применении у беременных. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять капецитабин.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко человека. Исследования влияния капецитабина на выработку грудного молока или наличие капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке кормящих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовых исследованиях применения капецитабина были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности во время исследования и соответствующий период после него. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецитабин может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы.

Препарат Капецитабин Амакса может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Все пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в течение первого цикла лечения.

Лечение следует прекратить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.

Препарат в таблетках принимают перорально, не позднее чем через 30 минут после приёма пищи, проглатывая целиком и запивая водой. Таблетки препарата Капецитабин Амакса нельзя измельчать или делить.

Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом

Необходимо соблюдать правила безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

Монотерапия

Рак толстой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая начальная суточная доза капецитабина при применении в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг/м² площади поверхности тела и применяется по трёхнедельным циклам: ежедневный приём в течение 2 недель с последующей недельной паузой. Суммарную суточную дозу препарата Капецитабин Амакса разделяют на два приёма (по 1250 мг/м² площади поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком толстой кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. В комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии). Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак толстой кишки, колоректальный рак и рак желудка. При комбинированной терапии начальную дозу капецитабина необходимо снизить до 800–1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном применении. При сочетании с иринотеканом (200 мг/м² в 1-й день) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не влияет на начальную дозу капецитабина.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются пациентам, получающим капецитабин в комбинации с цисплатином или оксалюплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалюплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком толстой кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу капецитабина рассчитывают по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчёты стандартной и сниженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения» ниже) для начальной дозы препарата Капецитабин Амакса 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1

Расчёты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Капецитабин Амакса 1250 мг/м² в зависимости от площади поверхности тела

Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)
	Полная доза 1250 мг/м2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75 %) 950 мг/м2	Сниженная доза (50 %) 625 мг/м2
Площадь поверхности тела, м2	Доза на 1 прием, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг
≤ 1,26	1500	-	3	1150	800
1,27–1,38	1650	1	3	1300	800
1,39–1,52	1800	2	3	1450	950
1,53–1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67–1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79–1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93–2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07–2,18	2650	1	5	2000	1300
≥ 2,19	2800	2	5	2150	1450

Таблица 2

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы препарата Капецитабин Амакса 1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

	Доза 1000 мг/м2 (2 раза в сутки)
	Полная доза 1000 мг/м2	Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75 %) 750 мг/м2	Сниженная доза (50 %) 500 мг/м2
Площадь поверхности тела, м2	Доза на прием, мг	150 мг	500 мг	Доза на 1 прием, мг	Доза на 1 прием, мг
≤ 1,26	1150	1	2	800	600
1,27–1,38	1300	2	2	1000	600
1,39–1,52	1450	3	2	1100	750
1,53–1,66	1600	4	2	1200	800
1,67–1,78	1750	5	2	1300	800
1,79–1,92	1800	2	3	1400	900
1,93–2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07–2,18	2150	1	4	1600	1050
≥ 2,19	2300	2	4	1750	1100

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабина (прерыванием лечения или снижением дозы препарата). Если доза была снижена, в дальнейшем её не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, вряд ли могут быть серьезными или угрожать жизни, например алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не снижая дозу препарата.

Пациентов, получающих лечение капецитабином, необходимо предупредить, что лечение необходимо прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, пропущенные дозы дополнительно принимать не следует.

Гематологическая токсичность

Пациентам с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5×10⁹/л и/или тромбоцитов < 100×10⁹/л терапию капецитабином назначать нельзя. Лечение следует приостановить, если в ходе лечения при внеплановых лабораторных исследованиях выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1,0×10⁹/л или тромбоцитов < 75×10⁹/л.

Ниже приведены рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным институтом рака Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы препарата Капецитабин Амакса (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

Степень токсичности*	Изменение дозы в течение курса терапии	Коррекция дозы для следующего цикла (% от исходной дозы)
Степень I	Дозу не изменяют	Дозу не изменяют
Степень II
при первом появлении признаков токсичности	Прекратить терапию до уменьшения признаков токсичности до степени 0–I	100 %
при втором появлении признаков токсичности		75 %
при третьем появлении признаков токсичности		50 %
при четвертом появлении признаков токсичности	Отменить препарат	Не применимо
Степень III
при первом появлении признаков токсичности	Прекратить терапию до уменьшения признаков токсичности до степени 0–I	75 %
при втором появлении признаков токсичности		50 %
при третьем появлении признаков токсичности	Отменить препарат	Не применимо
Степень IV
при первом появлении признаков токсичности	Отменить препарат или, если в интересах пациента лечение необходимо продолжить, прекратить терапию до уменьшения признаков токсичности до степени 0–I	50 %
при втором появлении признаков токсичности	Отменить препарат	Не применимо

*Согласно Общим критериям токсичности (версия 1) Группы экспертов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или Общим критериям оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) Программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о ладонно-подошвенном синдроме и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения, если необходимо отложить терапию капецитабином или другим лекарственным средством, следует также отложить назначение других препаратов до тех пор, пока не появится возможность назначить все компоненты схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом необходимо продолжать, а дозу других лекарственных средств — компонентов схемы — скорректировать в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств — компонентов схемы лечения — капецитабином можно продолжить лечение после достижения необходимых условий для повторного назначения капецитабина.

Указанные рекомендации касаются всех показаний к применению и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Данных о безопасности и эффективности у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Отсутствует информация о нарушениях функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Пациенты с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин по Кокрофту–Голту на исходном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или IV степени у пациентов со среднетяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на исходном уровне) повышается по сравнению с общей популяцией. Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется снизить начальную дозу до 75 % от стандартной (1250 мг/м²). Пациентам с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м² не требуется. Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательное мониторирование состояния пациента и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных эффектов II, III или IV степени, а также последующая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня клиренса креатинина менее 30 мл/мин лечение капецитабином необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 60 лет) явления III и IV степени токсичности развивались чаще, чем у более молодых пациентов.

При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у пациентов пожилого возраста отмечалась более высокая частота побочных эффектов III и IV степени токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с более молодыми пациентами. Рекомендуется тщательное мониторирование состояния пациентов пожилого возраста.

При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте от 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных эффектов III и IV степени токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75 % (950 мг/м² 2 раза в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов пожилого возраста сниженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м² 2 раза в сутки.

Дети

Безопасность и эффективность данного лекарственного средства у детей не изучались.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукоцит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности капецитабина основан на данных более чем 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), пальмарно-подошвенный синдром (пальмарно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, считались возможными, вероятными или отдалённо связанными с применением капецитабина, наблюдались в клинических исследованиях монотерапии капецитабином и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Монотерапия

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных из трёх основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции отнесены к соответствующей группе по частоте в соответствии с общей частотой в объединённом анализе.

Инфекции и инвазии: часто – герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто – сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит (воспаление рыхлой соединительной ткани), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования: нечасто – липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия, нейтропения; нечасто – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение МНО/удлинение протромбированного времени.

Со стороны иммунной системы: нечасто – реакции повышенной чувствительности; редко – ангионевротический отёк.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – анорексия; часто – дегидратация, снижение массы тела; нечасто – сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, недостаточное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто – бессонница, депрессия; нечасто – спутанность сознания, острый тревожный приступ с панической реакцией, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, вялость, головокружение, парестезия, нарушение вкуса; нечасто – афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушение равновесия, нарушение чувствительности, периферическая нейропатия; очень редко – токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения: часто – слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечасто – снижение остроты зрения, диплопия; редко – стеноз слёзного протока, нарушения роговицы, кератит, точечный кератит.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: нечасто – головокружение, боль в ухе.

Со стороны сердца: нечасто – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; редко – фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Со стороны сосудов: часто – тромбофлебит; нечасто – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто – лёгочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; часто – желудочно-кишечные кровотечения, запор, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных проб; нечасто – желтуха; редко – печеночная недостаточность, холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – синдром пальмарно-подошвенной эритродизестезии (на основании постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжёлый синдром пальмарно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»)); часто – сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечасто – образование пузырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отёк лица, пурпура, обратный лучевой синдром; редко – кожный красный волчанка; очень редко – тяжёлые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто – отёк суставов, боль в костях, боль в лице, ригидность опорно-двигательного аппарата, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина в крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – вагинальные кровотечения.

Общие расстройства: очень часто – слабость, астения; часто – повышение температуры, периферические отёки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто – отёк, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры.

В данном контексте как «частые побочные реакции» в разделе «Монотерапия» указаны тяжёлые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III–IV степени), или медицински значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях на основании данных о безопасности у более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдавшихся с более высокой частотой в любом из основных клинических исследований.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: часто – опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; часто – подавление костного мозга, фебрильная нейтропения*.

Со стороны иммунной системы: часто – реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – снижение аппетита; часто – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: часто – нарушения сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто – парестезия и дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, нарушение вкуса, головная боль; часто – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень часто – слезотечение; часто – нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатость зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: часто – шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: очень часто – отёки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; часто – приливы, артериальная гипотензия, гипертонический криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – ангина, дизестезия глотки; часто – икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – запор, диспепсия; часто – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезия полости рта, парестезия полости рта, гипестезия полости рта, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонение уровня функциональных печеночных проб.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, нарушения со стороны ногтей; часто – гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто – артралгия, миалгия, боль в конечностях; часто – боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко – острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства: очень часто – повышение температуры тела, слабость, вялость*, чувствительность к повышенной температуре; часто – воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления: часто – повреждение от удара.

*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», которые включали только побочные реакции III–IV степени.

Отдельные побочные реакции

Пальмарно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой пальмарно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантная терапия рака ободочной кишки, лечение метастатического колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался у 53–60 % пациентов и у 63 % больных с метастатическим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельной паузой пальмарно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22–30 % пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Мета-анализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, показал, что пальмарно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43 % (2066) больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95 % ДИ 201–288). С повышенным риском развития пальмарно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдали у почти 50 % больных. По результатам мета-анализа данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие ковариаты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Помимо указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1 % при монотерапии капецитабином на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных от 949 пациентов – участников 7 клинических исследований (2 – фазы III и 5 – фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Помимо указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основании объединённого анализа данных безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Контакт с измельчёнными или разломанными таблетками капецитабина

При контакте с измельчёнными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о следующих побочных реакциях: раздражение глаз, отёк глаз, высыпания на коже, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьёзных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. У большего числа пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения вследствие побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований показал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдали статистически достоверное увеличение риска развития пальмарно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований, при объединении данных всех исследований показал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития пальмарно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось увеличение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % – у пациентов без нарушения функции почек (N=268), 41 % – у пациентов с лёгкой почечной недостаточностью (N=257) и 54 % – у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (N=59)). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %), по сравнению с 33 % и 32 % пациентов без почечной недостаточности и с лёгкой почечной недостаточностью соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21 % пациентов в течение первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у пациентов без нарушения функции почек и с лёгкой почечной недостаточностью.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчётности.

Срок годности.

30 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для 150 мг: по 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Для 500 мг: по 10 таблеток в блистере, по 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Лабораториос Нормон С.А./Laboratorios Normon, S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ронда де Вальдекаррисо, 6, Трес Кантос, 28760 Мадрид, Испания/Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, Spain.

Заявитель.

Амакса ЛТД/Amaxa LTD.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.