Brisoton®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BRISOTON® (BRIZOTON)

Composizione:

sostanze attive: brinzolamide, maleato di timololo;

1 ml di sospensione contiene 10 mg di brinzolamide e 6,84 mg di maleato di timololo (calcolato come sostanza al 100%), equivalente a 5 mg di timololo;

sostanze eccipienti: tiloxapol, carbomer, edetato disodico, cloruro di benzalconio, mannitolo (E 421), cloruro di sodio, soluzione 1 M di idrossido di sodio, soluzione 1 M di acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Collirio.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sospensione omogenea bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati utilizzati in oftalmologia. Antiglaucomatosi e miotici. β-bloccanti. Codice ATC S01E D51.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Le gocce oculari Brisoton® contengono due principi attivi: brinzolamide e timololo malato. Questi due componenti riducono l'aumentato pressione intraoculare (PIO) riducendo la secrezione dell'umore acqueo, ma agiscono attraverso meccanismi diversi. L'effetto combinato di queste due sostanze attive determina una riduzione additiva della PIO rispetto all'effetto ottenuto con l'applicazione di ciascun componente singolarmente.

La brinzolamide è un potente inibitore dell'anidrasi carbonica di tipo II (AC II) umana, l'isoenzima predominante nell'occhio. L'inibizione dell'anidrasi carbonica nei processi ciliari riduce la secrezione dell'umore acqueo principalmente rallentando la formazione degli ioni bicarbonato, con conseguente riduzione del trasporto di sodio e di liquido.

Il timololo è un bloccante non selettivo dei recettori β-adrenergici, privo di attività simpaticomimetica intrinseca e di attività stabilizzante delle membrane, e non esercita alcun effetto depressivo diretto sul miocardio. Studi tonografici e fluorofotometrici nell'uomo hanno confermato che il suo effetto principale è legato alla riduzione della produzione dell'umore acqueo e a un lieve aumento del suo deflusso.

Effetto farmacodinamico

Effetti clinici

In uno studio clinico controllato di dodici mesi su pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare, ritenuti idonei all'uso di una terapia combinata dagli investigatori e con un valore medio di PIO compreso tra 25 e 27 mmHg, la riduzione media della PIO con l'applicazione della combinazione brinzolamide/timololo sotto forma di gocce oculari due volte al giorno è stata compresa tra 7 e 9 mmHg. In tutti i punti temporali durante le visite dei pazienti, la riduzione media della PIO con la combinazione brinzolamide/timololo non è stata superiore a quella ottenuta con la combinazione dorzolamide 20 mg/ml + timololo 5 mg/ml.

In uno studio clinico controllato di sei mesi su pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare, con un valore medio di PIO compreso tra 25 e 27 mmHg, la riduzione media della PIO con la combinazione brinzolamide/timololo sotto forma di gocce oculari due volte al giorno è stata compresa tra 8 e 9 mmHg, superando di 3 mmHg l'effetto della brinzolamide 10 mg/ml due volte al giorno e di 2 mmHg quello del timololo 5 mg/ml due volte al giorno. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa della PIO media rispetto all'uso di brinzolamide e timololo singolarmente, in tutte le visite durante lo studio.

In tre studi clinici controllati, il disagio oculare dopo l'instillazione della combinazione brinzolamide/timololo sotto forma di gocce oculari è risultato significativamente inferiore rispetto all'uso della combinazione dorzolamide 20 mg/ml + timololo 5 mg/ml.

Farmacocinetica.

Absorbimento

Dopo l'applicazione locale nell'occhio, brinzolamide e timololo vengono assorbiti attraverso la cornea nel circolo sistemico. In uno studio farmacocinetico, volontari sani hanno assunto per via orale brinzolamide 1 mg due volte al giorno per 2 settimane, al fine di ridurre il tempo necessario per raggiungere la concentrazione stazionaria prima dell'inizio dell'applicazione della combinazione brinzolamide/timololo sotto forma di gocce oculari. Dopo l'applicazione della combinazione brinzolamide/timololo sotto forma di gocce oculari due volte al giorno per 13 settimane, la concentrazione di brinzolamide nei globuli rossi (GR) è risultata mediamente di 18,8 ± 3,29 µM, 18,1 ± 2,68 µM e 18,4 ± 3,01 µM rispettivamente alle settimane 4, 10 e 15, indicando un mantenimento di una concentrazione stazionaria nei GR.

A concentrazione stazionaria, dopo l'applicazione della combinazione brinzolamide/timololo sotto forma di gocce oculari, i valori medi della massima concentrazione (Cmax) di timololo nel plasma e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0-12h) sono risultati rispettivamente del 27% e del 28% inferiori (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0-12h: 4,71 ± 4,29 ng•h/ml) rispetto all'applicazione di timololo 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0-12h: 6,58 ± 3,18 ng•h/ml). L'effetto sistemico ridotto del timololo dopo l'applicazione della combinazione brinzolamide/timololo sotto forma di gocce oculari non è clinicamente rilevante. Dopo l'applicazione della combinazione brinzolamide/timololo sotto forma di gocce oculari, il valore medio di Cmax di timololo nel plasma è stato raggiunto in 0,79 ± 0,45 ore.

Distribuzione

Il legame della brinzolamide alle proteine plasmatiche è moderato (circa il 60%). Grazie alla sua elevata affinità per l'AC-II e in misura minore per l'AC-I, la brinzolamide penetra nei globuli rossi. Il suo metabolita attivo, N-desetilbrinzolamide, si accumula anch'esso nei globuli rossi, dove si lega principalmente all'AC-I. L'affinità della brinzolamide e del suo metabolita per i globuli rossi e l'AC dei tessuti porta a una bassa concentrazione plasmatica.

Dati sulla distribuzione nei tessuti oculari nei conigli hanno dimostrato che il timololo può essere quantificato nell'umore acqueo fino a 48 ore dopo l'applicazione della combinazione brinzolamide/timololo sotto forma di gocce oculari. A concentrazione stazionaria, il timololo può essere rilevato nel plasma umano fino a 12 ore dopo l'applicazione della combinazione brinzolamide/timololo sotto forma di gocce oculari.

Metabolismo

I percorsi metabolici della brinzolamide includono N-dealchilazione, O-dealchilazione e ossidazione della sua catena laterale N-propilica. Il N-desetilbrinzolamide è il principale metabolita della brinzolamide prodotto nell'uomo, che si lega all'AC-I in presenza di brinzolamide e si accumula nei globuli rossi. Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo della brinzolamide è principalmente mediato dal CYP3A4, nonché da almeno altri quattro isoformi (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9).

Il timololo è metabolizzato attraverso due vie. La prima è associata alla formazione di una catena laterale etanolamminica nell'anello tiadiazolico, l'altra alla formazione di una catena laterale etanolica sull'azoto morfolinico e a una seconda catena laterale simile con un gruppo carbonilico adiacente all'azoto. Il metabolismo del timololo è principalmente mediato dal CYP2D6.

Eliminazione

La brinzolamide viene eliminata principalmente attraverso i reni (circa il 60%). Circa il 20% della dose viene ritrovato nell'urina sotto forma di metabolita. Brinzolamide e N-desetilbrinzolamide sono i principali componenti ritrovati nell'urina, insieme a tracce di metaboliti N-desmetossipropilici e O-desmetilici (< 1%).

Il timololo e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni. Circa il 20% della dose di timololo viene escreto nelle urine in forma invariata, mentre il resto viene escreto anch'esso nelle urine sotto forma di metaboliti. L'emivita plasmatica del timololo (t1/2) è di 4,8 ore dopo l'applicazione della combinazione brinzolamide/timololo sotto forma di gocce oculari.

Dati preclinici di sicurezza

Brinzolamide

I dati preclinici indicano che non vi è rischio per l'uomo con l'uso di brinzolamide, come dimostrato dagli studi farmacologici di tossicità dopo somministrazione singola, studi di tossicità da dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e studi di irritazione locale oculare.

Negli studi di tossicità su conigli, con dosi orali di brinzolamide fino a 6 mg/kg/giorno (214 volte superiori alla dose clinica giornaliera raccomandata di 28 µg/kg/giorno), non è stato osservato alcun effetto sullo sviluppo fetale, nonostante un significativo effetto tossico sulla femmina. Studi simili su ratti hanno rivelato una lieve riduzione dell'osseificazione delle ossa craniche e dello sterno nei feti di femmine trattate con brinzolamide a 18 mg/kg/giorno (642 volte superiore alla dose clinica giornaliera raccomandata). Tuttavia, questo effetto non è stato osservato nelle femmine trattate con 6 mg/kg/giorno. Tali risultati sono stati ottenuti a dosi che hanno causato acidosi metabolica, riduzione dell'aumento di peso corporeo nelle femmine e riduzione del peso fetale. È stata osservata una riduzione del peso fetale dose-dipendente nelle femmine trattate con brinzolamide per via orale: da una riduzione lieve (circa 5-6%) alla dose di 2 mg/kg/giorno fino a circa il 14% alla dose di 18 mg/kg/giorno. Durante l'allattamento, con l'uso di 5 mg/kg/giorno, non sono stati osservati effetti avversi sul feto.

Timololo

I dati preclinici indicano che non vi è rischio per l'uomo con l'uso di timololo, come dimostrato dagli studi di tossicità dopo somministrazione singola, studi di tossicità da dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e studi di irritazione locale oculare.

Gli studi sulla tossicità del timololo sulla funzione riproduttiva hanno mostrato un ritardo nell'osseificazione fetale nei ratti in assenza di reazioni avverse nel periodo postnatale (a una dose di 50 mg/kg/giorno, 3500 volte superiore alla dose clinica giornaliera di 14 µg/kg/giorno) e un aumento del riassorbimento fetale nei conigli (con una dose di 90 mg/kg/giorno, 6400 volte superiore alla dose clinica giornaliera).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Riduzione della pressione intraoculare negli adulti con glaucoma ad angolo aperto o con ipertensione oculare, nei quali la monoterapia non ha determinato una sufficiente riduzione della pressione intraoculare.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Ipersensibilità ad altri beta-bloccanti.
• Ipersensibilità ai sulfonamidi (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
• Stati caratterizzati da iperreattività delle vie respiratorie, inclusa asma bronchiale o anamnesi di asma bronchiale, grave malattia polmonare ostruttiva cronica.
• Bradicardia sinusale, sindrome del seno, blocco sino-atriale, blocco atrioventricolare di II o III grado non controllato da stimolatore cardiaco. Insufficienza cardiaca grave, shock cardiogeno.
• Grave rinite allergica.
• Acidosi ipercloremica (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).
• Grave insufficienza renale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sulle interazioni tra le gocce oculari Brisoton® e altri medicinali.

Sebbene le gocce oculari Brisoton®, contenenti brinzolamide, un inibitore dell'anidrasi carbonica, siano destinate all'applicazione topica, il principio attivo viene assorbito a livello sistemico. Con l'assunzione orale di inibitori dell'anidrasi carbonica sono stati riportati squilibri acido-base. Tale interazione deve essere tenuta in considerazione nei pazienti che assumono le gocce oculari Brisoton®.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell'anidrasi carbonica per via orale e gocce oculari contenenti brinzolamide, può verificarsi un effetto additivo con i noti effetti sistemici degli inibitori dell'anidrasi carbonica. Non è raccomandato l'uso contemporaneo di gocce oculari contenenti brinzolamide e inibitori dell'anidrasi carbonica per via orale.

Gli isoenzimi del citocromo P450 responsabili del metabolismo della brinzolamide includono CYP3A4 (principale), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. Si prevede che inibitori di CYP3A4, come chetoconazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e troleandomicina, inibiscano il metabolismo della brinzolamide mediato dall'isoenzima CYP3A4. È pertanto necessario prestare cautela nell'uso concomitante di inibitori di CYP3A4. Tuttavia, l'accumulo di brinzolamide è improbabile poiché il farmaco viene principalmente eliminato dai reni. La brinzolamide non è un inibitore degli isoenzimi del citocromo P450.

Vi è la possibilità di effetti additivi che possono portare a ipotensione arteriosa e/o marcata bradicardia quando gocce oculari contenenti beta-bloccanti vengono somministrate contemporaneamente a calcio antagonisti (diltiazem) per via orale o endovenosa, beta-bloccanti, antiaritmici (incluso amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, guanetidina e reserpina.

I beta-bloccanti possono ridurre la sensibilità all'adrenalina nel trattamento delle reazioni anafilattiche. Particolare cautela è richiesta nei pazienti con atopia o anamnesi di anafilassi (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Durante l'assunzione di beta-bloccanti, può verificarsi un potenziamento della reazione ipertensiva in caso di interruzione improvvisa del trattamento con clonidina. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di gocce oculari Brisoton® e clonidina.

Sono stati riportati potenziamenti degli effetti sistemici dei beta-bloccanti (ad esempio riduzione della frequenza cardiaca, depressione) durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (ad esempio chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo. Si raccomanda di usare tali combinazioni con cautela.

I beta-bloccanti possono potenziare l'effetto ipoglicemizzante dei farmaci antidiabetici. Inoltre, i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

In rari casi è stato riportato il verificarsi di midriasi con l'uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici ed adrenalina (epinefrina).

Caratteristiche d'uso.

Effetti sistemici

Il brinzolamide e il timololo vengono assorbiti a livello sistemico. A causa della presenza del componente β-adrenergico attivo timololo, durante l'uso del medicinale possono manifestarsi gli stessi effetti indesiderati a carico del sistema cardiovascolare, dei polmoni e altri effetti indesiderati osservati con l'uso sistemico dei β-bloccanti. La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati sistemici con l'uso oftalmico locale è inferiore rispetto all'uso sistemico. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Poiché il medicinale viene assorbito a livello sistemico, nei pazienti che usano le colliri Brisoton® possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità tipiche di tutti i derivati sulfonammidici, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Durante il trattamento con le colliri Brisoton®, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni di ipersensibilità e sulla necessità di monitorare attentamente le reazioni cutanee.

Disturbi cardiaci

I β-bloccanti devono essere usati con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari (ad esempio, cardiopatia ischemica, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca), ipotensione arteriosa e si deve valutare la possibilità di un trattamento alternativo. I pazienti con patologie cardiovascolari devono essere attentamente monitorati per evitare il peggioramento di tali condizioni e per riconoscere tempestivamente eventuali effetti indesiderati.

A causa dell'effetto negativo sul tempo di conduzione dell'impulso, i β-bloccanti devono essere somministrati con cautela solo ai pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Disturbi vascolari

I pazienti con gravi disturbi/cardiopatie della circolazione periferica (ad esempio, forme gravi di malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.

Iper tiroidismo

I β-bloccanti possono mascherare i sintomi dell'iper tiroidismo.

Debolezza muscolare

Sono stati riportati casi di peggioramento dei sintomi di debolezza muscolare associati a manifestazioni miasteniche (ad esempio, diplopia, ptosi e debolezza generale) durante l'uso di β-bloccanti.

Disturbi dell'apparato respiratorio

Sono state riportate reazioni a carico dell'apparato respiratorio, compreso esito fatale, dovute a broncospasmo in pazienti con asma dopo l'uso di alcuni β-bloccanti per uso oftalmico locale.

Le colliri Brisoton® devono essere usate con cautela nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) lieve/moderata e solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Ipo glicemia/diabete

I β-bloccanti devono essere usati con cautela nei pazienti predisposti a ipo glicemia spontanea o nei pazienti con diabete scompensato, poiché i β-bloccanti possono mascherare i sintomi e i segni di ipo glicemia acuta.

Alterazioni dell'equilibrio acido-base

Le colliri Brisoton® contengono brinzolamide, un derivato sulfonammidico. Anche con l'uso locale del medicinale possono manifestarsi gli stessi effetti indesiderati osservati con l'uso di sulfonammidi. Sono stati riportati disturbi dell'equilibrio acido-base con l'uso orale di inibitori della carbonico-anidrasi. Poiché esiste il rischio di sviluppare acidosi metabolica, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di danno renale. In caso di comparsa di sintomi di reazioni gravi o di ipersensibilità, il trattamento deve essere interrotto.

Attività mentale

Gli inibitori della carbonico-anidrasi per uso orale possono compromettere la capacità di svolgere attività che richiedono attività mentale e/o coordinazione fisica. Le colliri Brisoton® vengono assorbite a livello sistemico, pertanto tali effetti possono manifestarsi anche con l'uso locale delle gocce.

Reazioni anafilattiche

Durante l'uso di β-bloccanti, i pazienti con atopia anamnestica o con gravi reazioni anafilattiche pregresse a diversi allergeni possono reagire in modo più intenso a un nuovo contatto con tali allergeni e non rispondere alle dosi usuali di adrenalina utilizzate per il trattamento delle reazioni anafilattiche.

Distacco della coroide

Sono stati riportati casi di distacco della coroide durante trattamenti mirati a ridurre la secrezione del liquido intraoculare (ad esempio, timololo, acetazolamide) dopo trabeculotomia.

Anestesia chirurgica

Con l'uso locale oculare, i β-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei β-agonisti, ad esempio l'adrenalina. Se un paziente assume timololo, l'anestesista deve essere informato.

Uso concomitante

L'effetto sul tono oculare o gli effetti sistemici noti dei β-bloccanti possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con β-bloccanti sistemici. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati. Non è raccomandato l'uso concomitante di due β-bloccanti locali o di due inibitori della carbonico-anidrasi locali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Esiste la possibilità di effetto additivo sugli effetti sistemici noti degli inibitori della carbonico-anidrasi nei pazienti che assumono inibitori della carbonico-anidrasi per via orale e colliri Brisoton®. L'uso concomitante di colliri Brisoton® e inibitori della carbonico-anidrasi per via orale non è stato studiato e pertanto non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetti oftalmici

L'esperienza con la combinazione di brinzolamide/timololo in colliri per il trattamento di pazienti con glaucoma pseudo-esfoliativo o glaucoma pigmentario è limitata. Si raccomanda cautela nel trattamento di tali pazienti e un monitoraggio costante del tono oculare.

Dopo l'interruzione del trattamento, si prevede che la riduzione del tono oculare persista per 5-7 giorni e potenzialmente possa manifestarsi un effetto di rimbalzo.

Le colliri Brisoton® non sono state studiate in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, pertanto il loro uso in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

I β-bloccanti oftalmici possono causare secchezza oculare. I pazienti con malattie della cornea devono essere trattati con cautela.

Non è stato studiato il possibile effetto della brinzolamide sulla funzione dell'endotelio corneale in pazienti con cornea danneggiata (in particolare in pazienti con basso numero di cellule endoteliali).

Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti portatori di lenti a contatto, poiché non sono stati condotti studi in questa categoria di pazienti. Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio in questi pazienti durante l'uso della brinzolamide, poiché gli inibitori della carbonico-anidrasi possono influenzare l'idratazione della cornea. Ciò può portare a edema e decompensazione corneale, pertanto l'uso di lenti a contatto può aumentare il rischio di danno corneale. Si raccomanda un attento monitoraggio anche in caso di altre lesioni corneali, ad esempio in pazienti con diabete mellito o distrofia corneale.

Le colliri Brisoton® possono essere usate durante l'uso di lenti a contatto sotto stretto monitoraggio (vedere la sezione «Cloruro di benzalconio» riportata di seguito).

Cloruro di benzalconio

Le colliri Brisoton® contengono cloruro di benzalconio, che può causare irritazione oculare e decolorazione delle lenti a contatto morbide. È necessario evitare il contatto del medicinale con le lenti a contatto morbide. I pazienti devono essere avvertiti di rimuovere le lenti a contatto prima dell'instillazione delle colliri Brisoton® e di attendere 15 minuti dopo l'instillazione prima di reinserire le lenti.

È stato riportato che il cloruro di benzalconio può causare cheratopatia puntata e/o cheratopatia ulcerativa tossica. È necessario effettuare un monitoraggio attento nei pazienti sottoposti a trattamento frequente o prolungato con le gocce.

Alterazioni della funzione epatica

Il medicinale Brisoton® deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica grave.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull'uso di brinzolamide e timololo in donne in gravidanza. Gli studi su animali con brinzolamide hanno dimostrato un effetto tossico sulla funzione riproduttiva (vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Le colliri Brisoton® non devono essere usate durante la gravidanza. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Gli studi epidemiologici non hanno evidenziato effetti negativi sullo sviluppo fetale, ma l'uso orale di β-bloccanti ha mostrato un rischio per lo sviluppo intrauterino. Inoltre, l'uso di β-bloccanti prima del parto ha determinato nei neonati segni e sintomi di blocco β (ad esempio, bradicardia, ipotensione arteriosa, distress respiratorio e ipo glicemia). I neonati devono essere attentamente monitorati nei primi giorni di vita se la madre ha usato le colliri Brisoton® prima del parto.

Considerando che i dati sull'uso di brinzolamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati e che gli studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico sulla funzione riproduttiva, questo medicinale non deve essere somministrato durante la gravidanza né a donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se la brinzolamide passi nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno dimostrato l'escrezione della brinzolamide nel latte materno dopo somministrazione orale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

I β-bloccanti passano nel latte materno umano. Tuttavia, con l'uso oftalmico di dosi terapeutiche di timololo è improbabile che la sua concentrazione nel latte materno sia sufficiente a causare sintomi clinici di blocco β nei neonati. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza». Tuttavia, non si può escludere un rischio per il neonato durante l'allattamento. La decisione di interrompere l'allattamento o di evitare l'uso delle colliri Brisoton® deve essere presa dal medico, valutando il beneficio per la madre e il rischio per il neonato.

Funzione riproduttiva

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto sulla funzione riproduttiva umana con l'uso oftalmico locale del medicinale Brisoton® in forma di colliri.

I dati preclinici non hanno evidenziato alcun effetto della brinzolamide o del timololo sulla funzione riproduttiva negli uomini o nelle donne dopo somministrazione orale.

Con l'uso delle colliri Brisoton® non ci si attende alcun effetto sulla funzione riproduttiva negli uomini o nelle donne.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Le colliri Brisoton® hanno un effetto minimo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Un temporaneo offuscamento della vista o disturbi visivi possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se si verifica offuscamento della vista dopo l'instillazione, il paziente deve attendere che la vista si schiarisca prima di guidare veicoli o di usare macchinari.

Gli inibitori della carbonico-anidrasi possono compromettere la capacità di svolgere compiti che richiedono attività mentale e/o coordinazione fisica (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).

Modalità e posologia di somministrazione.

Uso negli adulti, compresi i pazienti di età avanzata

La dose è di 1 goccia di collirio Brisoton® nell’antro congiuntivale dell’occhio (o degli occhi) affetto, due volte al giorno.

L’assorbimento sistemico è ridotto premendo con il dito sulla regione del dotto lacrimale nasale o chiudendo le palpebre. Questo riduce gli effetti collaterali sistemici e aumenta l’attività locale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Se si è dimenticata una dose, il trattamento deve essere proseguito assumendo la dose successiva secondo il normale schema di somministrazione. La dose non deve superare 1 goccia nell’occhio (o negli occhi) affetto, due volte al giorno.

Quando si sostituisce un altro farmaco anti-glaucomatoso oftalmico con il collirio Brisoton®, l’uso del precedente farmaco deve essere interrotto e si deve iniziare con il collirio Brisoton® il giorno successivo.

Pazienti con compromissione epatica o renale

Non sono stati condotti studi sul farmaco Brisoton® o sui colliri di timololo 5 mg/ml in pazienti con compromissione epatica o renale. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica o nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato.

Non sono stati condotti studi sul farmaco Brisoton® nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o nei pazienti con acidosi ipercloremica (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Poiché brinzolamide e il suo metabolita principale sono eliminati principalmente attraverso i reni, il farmaco Brisoton® è controindicato nel trattamento di questa categoria di pazienti (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Il farmaco Brisoton® deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Modalità di somministrazione

Per uso oftalmico.

Si raccomanda al paziente di agitare bene il flacone prima dell’uso.

Dopo la prima apertura del flacone, rimuovere l’anello di sicurezza per il controllo della prima apertura.

Per evitare contaminazioni della punta del contagocce e del contenuto del flacone, è necessario prestare attenzione a non toccare palpebre, aree circostanti o altre superfici con la punta del flacone contagocce. Si raccomanda al paziente di richiudere bene il flacone dopo l’uso.

Se si devono applicare più di un farmaco oftalmico localmente, l’intervallo tra le somministrazioni deve essere di almeno 5 minuti. I pomati oftalmici devono essere applicati per ultimi.

Uso nei bambini.

La sicurezza e l’efficacia del collirio Brisoton® nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati sull’uso in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

In caso di ingestione accidentale del contenuto del flacone, i sintomi da sovradosaggio da beta-bloccanti possono includere bradicardia, ipotensione arteriosa, insufficienza cardiaca e broncospasmo.

In caso di sovradosaggio con il collirio Brisoton®, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. A causa della presenza di brinzolamide, può verificarsi uno squilibrio elettrolitico, può svilupparsi uno stato acidosico e può esserci un effetto sul sistema nervoso centrale. È necessario monitorare i livelli sierici degli elettroliti (in particolare del potassio) e il pH ematico. Studi hanno dimostrato che il timololo è difficile da rimuovere dall’organismo mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

Panoramica sintetica dei dati sulla sicurezza

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni sono stati offuscamento della vista, irritazione oculare e dolore oculare, che si sono verificati in circa il 2-7% dei pazienti.

Panoramica sintetica degli effetti indesiderati presentata in forma tabellare

Durante gli studi clinici con la combinazione di brinzolamide/timololo in colliri e con i singoli componenti brinzolamide e timololo, nonché nel periodo post-marketing, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati, classificati come: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 a <1/10), non frequenti (≥1/1000 a <1/100), rari (≥1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classi di organi e sistemi	Reazioni avverse (termine MedDRA (v. 18.0) corrispondente)
Malattie infettive e parassitarie	Frequenza non nota: rino-faringite3, faringite3, sinusite3, rinite3
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune: riduzione del numero di leucociti1. Frequenza non nota: riduzione del numero di eritrociti3, aumento dei livelli di cloruri nel sangue3
Disturbi del sistema immunitario	Frequenza non nota: anafilassi2, shock anafilattico1, reazioni allergiche sistemiche, compreso edema angioneurotico2, eruzioni locali e generalizzate2, ipersensibilità1, orticaria2, prurito2
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Frequenza non nota: ipoglicemia2
Disturbi psichiatrici	Raro: insonnia1. Frequenza non nota: allucinazioni2, depressione1, perdita di memoria2, apatia3, abbassamento dell'umore3, riduzione del libido3, incubi notturni2,3, nervosismo3
Patologie del sistema nervoso	Comune: disgeusia1. Frequenza non nota: ischemia cerebrale2, ictus2, perdita di coscienza2, peggioramento dei sintomi della miastenia grave2, sonnolenza3, disturbi della motilità3, amnesia3, peggioramento della memoria3, pararestesia2,3, tremore3, ipoestesia3, perdita del gusto3, capogiri1,2, cefalea1
Patologie oculari	Comune: cheratite puntiforme1, annebbiamento della vista1, dolore oculare1, irritazione oculare1. Non comune: cheratite1,2,3, secchezza oculare1, pigmentazione della cornea1, secrezione oculare1, prurito oculare1,3, sensazione di corpo estraneo nell'occhio1, iperemia oculare1, iperemia congiuntivale1. Raro: erosione della cornea1, opalescenza nella camera anteriore dell'occhio1, fotofobia1, lacrimazione eccessiva1, iperemia della sclera1, eritema delle palpebre1, formazione di squame ai margini delle palpebre1. Frequenza non nota: aumento dell'escavazione del disco del nervo ottico3, distacco della coroide dopo trabeculotomia2 (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»), cheratopatia3, difetto epiteliale della cornea3, alterazioni epiteliali della cornea3, aumento della pressione intraoculare3, precipitati nell'occhio3, pigmentazione della cornea3, edema della cornea3, riduzione della sensibilità corneale2, congiuntivite3, meibomite3, diplopia2,3, ipersensibilità alla luce intensa3, fotopsia3, riduzione dell'acuità visiva2,3, peggioramento della vista1, pterigio3, fastidio oculare3, cheratocongiuntivite secca3, ipoestesia oculare3, pigmentazione della sclera3, cisti sottocoiuntivale3, disturbi visivi3, edema oculare3, manifestazioni allergiche agli occhi3, madarosi3, alterazioni delle palpebre3, edema delle palpebre1, ptosi2
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Frequenza non nota: vertigini3, tinnito3
Patologie cardiache	Comune: riduzione della frequenza cardiaca/diminuzione del polso1. Frequenza non nota: arresto cardiaco2, peggioramento della funzione cardiaca2, insufficienza cardiaca congestizia2, blocco atrioventricolare2, distress cardio-respiratorio3, angina pectoris3, bradicardia2,3, irregolarità del battito cardiaco3, aritmia2,3, palpitazioni2,3, tachicardia3, aumento della frequenza cardiaca3, dolore toracico2, edema2
Patologie vascolari	Non comune: riduzione della pressione arteriosa1. Frequenza non nota: ipotensione arteriosa2, ipertensione arteriosa3, aumento della pressione arteriosa1, fenomeno di Raynaud2, freddo agli arti2
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comune: tosse1. Raro: dolore alla gola1, rinite1. Frequenza non nota: broncospasmo2 (soprattutto in pazienti con malattia broncospastica preesistente), dispnea1, asma3, emorragia nasale1, iperreattività bronchiale3, irritazione della gola3, congestione nasale3, ristagno nelle vie respiratorie superiori3, eccessiva secrezione di muco nasofaringeo3, starnuti3, secchezza del naso3
Patologie gastrointestinali	Frequenza non nota: vomito2,3, dolore addominale superiore1,3, dolore addominale2, diarrea1,3, secchezza orale1, nausea1, esofagite3, dispepsia2,3, disagio addominale3, disagio gastrico3, aumento della peristalsi intestinale3, disturbi gastrointestinali3, ipoestesia della cavità orale3, pararestesia della cavità orale3, meteorismo3
Patologie epatiche e della colecisti	Frequenza non nota: alterazioni degli esami di funzionalità epatica3
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequenza non nota: orticaria3, eruzioni maculo-papulose2,3, prurito generalizzato3, indurimento della cute3, dermatite3, alopecia1, eruzioni psoriasiformi o peggioramento della psoriasi2, eruzioni cutanee1, eritema1,3, sindrome di Stevens-Johnson1 / necrolisi epidermica tossica1
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Frequenza non nota: mialgia1, crampi muscolari3, artralgia3, dolore alla schiena3, dolore agli arti3
Patologie renali e urinarie	Non comune: presenza di sangue nelle urine1. Frequenza non nota: dolore renale3, polachiuria3
Disturbi della riproduzione e della mammella	Frequenza non nota: disturbi dell'erezione3, disfunzione sessuale2, riduzione del libido2
Disturbi generali e condizioni relative al sito di somministrazione	Non comune: malessere1,3. Frequenza non nota: dolore toracico1, dolore3, affaticamento aumentato1,2, astenia2,3, disagio toracico3, sensazione di ansia3, irritabilità3, edema periferico3, residuo del medicinale3
Esami di laboratorio	Non comune: aumento del potassio ematico1, aumento della lattato deidrogenasi ematica1

1Reazioni avverse osservate con l’uso della combinazione brinzolamide/timololo in colliri.

2Reazioni avverse aggiuntive osservate con l’uso del timololo come monoterapia.

3Reazioni avverse aggiuntive osservate con l’uso della brinzolamide come monoterapia.

Descrizione di alcune reazioni avverse

La disgeusia (gusto amaro o insolito in bocca dopo l’instillazione) è stata una reazione avversa sistemica comunemente riportata negli studi clinici con la combinazione brinzolamide/timololo in colliri. Tale effetto è probabilmente associato alla brinzolamide ed è causato dal passaggio dei colliri nella nasofaringe attraverso il dotto nasolacrimale. La compressione nell’area del dotto nasolacrimale o la chiusura accurata delle palpebre dopo l’instillazione possono ridurre la probabilità di questo effetto (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

I colliri Brisoton® contengono brinzolamide, un inibitore della carbonico anidrasi del gruppo delle sulfonamidi, che viene assorbito a livello sistemico. Con l’uso di inibitori sistemici della carbonico anidrasi si possono verificare disturbi gastrointestinali, neurologici, ematologici, renali e metabolici. Anche con l’applicazione topica possono manifestarsi gli stessi tipi di reazioni avverse osservati con gli inibitori della carbonico anidrasi per via orale.

Il timololo viene assorbito nel circolo sistemico. Ciò può causare reazioni avverse simili a quelle dei β-bloccanti sistemici. Le reazioni avverse elencate comprendono effetti tipici della classe dei β-bloccanti oftalmici.

Le ulteriori reazioni avverse sopra riportate, associate all’uso dei singoli componenti, possono potenzialmente verificarsi anche con l’uso dei colliri Brisoton®. La frequenza delle reazioni avverse sistemiche dopo l’applicazione oftalmica locale è inferiore rispetto a quella dopo somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sono state riportate le seguenti reazioni avverse durante la terapia sistemica con timololo: edema polmonare, riduzione della tolleranza all’esercizio fisico, sudorazione aumentata, dermatite esfoliativa, riduzione della concentrazione, difficoltà nella minzione, iperglicemia, sibili respiratori, porpora trombocitopenica non specifica.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e l’eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

2 anni.

Periodo di validità dopo la prima apertura del flacone: 28 giorni.

Non utilizzare il medicinale oltre la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

5 ml in flacone. 1 flacone per confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. JSC «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, viale Kirylivska, 74.