Brisotun®

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BRIZOTON® (BRIZOTON)

Composición:

Principios activos: brinzolamida, maleato de timolol;

1 ml de suspensión contiene brinzolamida 10 mg, maleato de timolol (calculado como sustancia al 100 %) 6,84 mg, equivalente a timolol 5 mg;

Sustancias auxiliares: tyloxapol, carbómero, edetato de disodio, cloruro de benzalconio, manitol (E 421), cloruro de sodio, solución 1 M de hidróxido de sodio, solución 1 M de ácido clorhídrico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Gotas oculares.

Propiedades físicas y químicas principales: suspensión homogénea blanca o casi blanca.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados utilizados en oftalmología. Fármacos antiglaucomatosos y agentes mióticos. Betabloqueantes. Código ATC S01E D51.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Las gotas oftálmicas de Brizoton® contienen dos principios activos: bromonilamida y maleato de timolol. Ambos componentes reducen la presión intraocular (PIO) elevada mediante la disminución de la secreción del humor acuoso, pero lo hacen a través de mecanismos de acción diferentes. El efecto combinado de estas dos sustancias activas produce una reducción adicional de la PIO en comparación con el efecto logrado con cualquiera de los componentes por separado.

La bromonilamida es un potente inhibidor de la anhidrasa carbónica II (AC II) humana, la isoforma predominante en el ojo. La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares reduce la producción de humor acuoso, principalmente al ralentizar la formación de iones bicarbonato, lo que conlleva una disminución del transporte de sodio y de líquido.

El timolol es un bloqueador no selectivo de los receptores β-adrenérgicos, que carece de actividad simpaticomimética intrínseca y de efecto estabilizador de membrana, y no ejerce una acción depresora directa sobre el miocardio. Estudios tonográficos y fluorofotométricos en humanos han confirmado que su efecto principal se asocia con una reducción en la formación del humor acuoso y un ligero aumento en su drenaje.

Efecto farmacodinámico

Efectos clínicos

En un estudio clínico controlado de doce meses en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular, que según el criterio de los investigadores podrían beneficiarse del tratamiento combinado y que presentaban un valor medio de PIO entre 25 y 27 mmHg, la reducción media de la PIO con la combinación de bromonilamida/timolol en gotas oftálmicas administrada dos veces al día fue de entre 7 y 9 mmHg. En todos los puntos temporales durante las visitas de los pacientes, la reducción media de la PIO con la combinación de dorzolamida 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml no superó el efecto equivalente obtenido con la combinación de bromonilamida/timolol.

En un estudio clínico controlado de seis meses en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular con un valor medio de PIO entre 25 y 27 mmHg, la reducción media de la PIO con la combinación de bromonilamida/timolol en gotas oftálmicas administrada dos veces al día fue de entre 8 y 9 mmHg, lo que superó en 3 mmHg el efecto obtenido con bromonilamida 10 mg/ml dos veces al día y en 2 mmHg el efecto con timolol 5 mg/ml dos veces al día. Se observó una reducción estadísticamente significativa del valor medio de la PIO en comparación con el uso de bromonilamida y timolol por separado durante todas las visitas del estudio.

En tres estudios clínicos controlados, la molestia ocular tras la instilación de la combinación de bromonilamida/timolol en gotas oftálmicas fue significativamente menor que con la combinación de dorzolamida 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración tópica en el ojo, la bromonilamida y el timolol se absorben a través de la córnea y pasan a la circulación sistémica. En un estudio farmacocinético, voluntarios sanos recibieron bromonilamida oral a una dosis de 1 mg dos veces al día durante 2 semanas, con el fin de acortar el tiempo necesario para alcanzar la concentración en estado estacionario antes del inicio del tratamiento con la combinación de bromonilamida/timolol en gotas oftálmicas. Tras la administración de la combinación de bromonilamida/timolol en gotas oftálmicas dos veces al día durante 13 semanas, la concentración de bromonilamida en los glóbulos rojos (GR) fue de 18,8 ± 3,29 μM, 18,1 ± 2,68 μM y 18,4 ± 3,01 μM a las 4, 10 y 15 semanas, respectivamente, lo que indica que se mantiene una concentración estable de bromonilamida en los GR.

En estado estacionario tras la administración de la combinación de bromonilamida/timolol en gotas oftálmicas, los valores medios de la concentración máxima (Cmax) y del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC0-12h) del timolol en plasma fueron un 27 % y un 28 % menores, respectivamente (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0-12h: 4,71 ± 4,29 ng•h/ml) en comparación con la administración de timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0-12h: 6,58 ± 3,18 ng•h/ml). El bajo impacto sistémico del timolol tras la administración de la combinación de bromonilamida/timolol en gotas oftálmicas no es clínicamente significativo. Tras la administración de la combinación de bromonilamida/timolol en gotas oftálmicas, el valor medio de Cmax del timolol en plasma se alcanzó a las 0,79 ± 0,45 horas.

Distribución

La unión de la bromonilamida a las proteínas plasmáticas es moderada (aproximadamente un 60 %). Debido a su alta afinidad por la AC-II y, en menor grado, por la AC-I, la bromonilamida penetra en los glóbulos rojos. Su metabolito activo, la N-desetilbromonilamida, también se acumula en los glóbulos rojos, donde se une principalmente a la AC-I. La afinidad de la bromonilamida y su metabolito por los glóbulos rojos y la AC de los tejidos da como resultado una baja concentración en plasma.

Los datos sobre la distribución en los tejidos oculares en conejos demostraron que el timolol puede detectarse cuantitativamente en el humor acuoso hasta 48 horas después de la administración de la combinación de bromonilamida/timolol en gotas oftálmicas. En estado estacionario, el timolol puede detectarse en el plasma humano hasta 12 horas después de la administración de la combinación de bromonilamida/timolol en gotas oftálmicas.

Metabolismo

Las vías de metabolismo de la bromonilamida incluyen N-dealquilación, O-dealquilación y oxidación de su cadena lateral N-propilo. La N-desetilbromonilamida es el principal metabolito de la bromonilamida formado en humanos, que también se une a la AC-I en presencia de bromonilamida y se acumula en los glóbulos rojos. Estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de la bromonilamida está principalmente mediado por CYP3A4, así como por al menos otros cuatro isoformas (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9).

El timolol se metaboliza a través de dos vías. Una de ellas implica la formación de una cadena lateral etanolamínica en el anillo tiodiazólico, y la otra implica la formación de una cadena lateral etanólica en el nitrógeno de la morfolina y una cadena lateral similar con un grupo carbonilo adyacente al nitrógeno. El metabolismo del timolol está principalmente mediado por CYP2D6.

Excreción

La bromonilamida se elimina principalmente por vía renal (aproximadamente un 60 %). Casi un 20 % de la dosis se encuentra en la orina en forma de metabolito. La bromonilamida y la N-desetilbromonilamida son los principales componentes detectados en la orina, junto con trazas de los metabolitos N-desmetoxipropilo y O-desmetilo (< 1 %).

El timolol y sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal. Aproximadamente un 20 % de la dosis de timolol se excreta sin cambios en la orina, y el resto se excreta también en forma de metabolitos. El periodo de semivida de eliminación del timolol en plasma (t1/2) es de 4,8 horas tras la administración de la combinación de bromonilamida/timolol en gotas oftálmicas.

Datos preclínicos de seguridad

Bromonilamida

Los datos preclínicos indican que no existe riesgo para el ser humano con el uso de bromonilamida, según lo demuestran los estudios farmacológicos de toxicidad tras dosis únicas, estudios de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y estudios de irritación local ocular.

En estudios de toxicidad en conejos con dosis orales de bromonilamida hasta 6 mg/kg/día (214 veces más que la dosis clínica diaria recomendada de 28 μg/kg/día), no se observó efecto sobre el desarrollo fetal, a pesar del marcado efecto tóxico sobre la hembra. Estudios similares en ratas mostraron una ligera reducción en la osificación de los huesos del cráneo y del esternón en fetos de hembras que recibieron bromonilamida a 18 mg/kg/día (642 veces más que la dosis clínica diaria recomendada). Sin embargo, este efecto no se observó en hembras que recibieron 6 mg/kg/día. Estos resultados se obtuvieron con dosis que provocaron acidosis metabólica, reducción del aumento de peso corporal en las hembras y disminución del peso fetal. Se observó una reducción dependiente de la dosis en el peso fetal en hembras que recibieron bromonilamida por vía oral: desde una disminución leve (aproximadamente 5-6 %) con una dosis de 2 mg/kg/día hasta aproximadamente un 14 % con una dosis de 18 mg/kg/día. Durante la lactancia, con una dosis de 5 mg/kg/día, no se observaron efectos adversos sobre el feto.

Timolol

Los datos preclínicos indican que no existe riesgo para el ser humano con el uso de timolol, según lo demuestran los estudios de toxicidad tras dosis únicas, estudios de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y estudios de irritación local ocular.

Los estudios sobre el efecto tóxico del timolol sobre la función reproductiva mostraron una osificación retardada en fetos de ratas en ausencia de reacciones adversas postnatales (con una dosis de 50 mg/kg/día, 3500 veces superior a la dosis clínica diaria de 14 μg/kg/día) y un aumento en la resorción fetal en conejos (con una dosis de 90 mg/kg/día, 6400 veces superior a la dosis clínica diaria).

Características clínicas.

Indicaciones.

Reducción de la presión intraocular en pacientes adultos con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular, en los que el tratamiento con monoterapia no ha logrado una reducción adecuada de la presión intraocular.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Hipersensibilidad a otros betabloqueadores.
• Hipersensibilidad a sulfonamidas (ver sección «Precauciones de uso»).
• Estados asociados con hiperreactividad de las vías respiratorias, incluyendo asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.
• Bradicardia sinusal, síndrome del nódulo sinusal, bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado no controlado con marcapasos. Insuficiencia cardíaca grave, shock cardiogénico.
• Rinitis alérgica grave.
• Acidosis hipercloremica (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
• Insuficiencia renal grave.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios sobre las interacciones de los colirios Briozoton® con otros medicamentos.

Aunque los colirios Briozoton®, que contienen brinzolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbónica, se aplican localmente, el fármaco es absorbido sistémicamente. Tras la administración oral de inhibidores de la anhidrasa carbónica se han notificado alteraciones en el equilibrio ácido-base. Debe considerarse este tipo de interacción en pacientes que utilicen colirios Briozoton®.

Existe la posibilidad de un efecto aditivo con los efectos sistémicos ya conocidos de los inhibidores de la anhidrasa carbónica en pacientes que toman inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral y colirios de brinzolamida. No se recomienda la administración concomitante de colirios que contengan brinzolamida y de inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral.

Los isoenzimas del citocromo P450 responsables del metabolismo de la brinzolamida incluyen CYP3A4 (principal), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9. Se espera que los inhibidores de CYP3A4, como ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir y troleandomicina, inhiban el metabolismo de la brinzolamida mediado por el isoenzima CYP3A4. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente inhibidores de CYP3A4. Sin embargo, la acumulación de brinzolamida es poco probable, ya que el fármaco se elimina principalmente por vía renal. La brinzolamida no actúa como inhibidor de los isoenzimas del citocromo P450.

Existe la posibilidad de efectos aditivos que puedan provocar hipotensión arterial y/o bradicardia marcada cuando se administran colirios que contienen betabloqueadores simultáneamente con bloqueadores de los canales de calcio (diltiazem) por vía oral o intravenosa, betabloqueadores, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona), glucósidos digitálicos, parasimpatomiméticos, guanetidina y reserpina.

Los betabloqueadores pueden reducir la sensibilidad a la adrenalina durante el tratamiento de reacciones anafilácticas. Debe tenerse especial precaución en pacientes con antecedentes de atopia o anafilaxia (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante la administración de betabloqueadores puede intensificarse la reacción hipertensiva tras la interrupción repentina del tratamiento con clonidina. Se recomienda precaución al administrar conjuntamente los colirios Briozoton® y clonidina.

Se han notificado casos de potenciación de los efectos sistémicos de los betabloqueadores (por ejemplo, disminución de la frecuencia cardíaca, depresión) durante el tratamiento combinado con inhibidores de CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol. Se recomienda administrar estas combinaciones con precaución.

Los betabloqueadores pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de los agentes antidiabéticos. Además, los betabloqueadores pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia (ver sección «Precauciones de uso»).

En ocasiones se han notificado casos de midriasis tras la administración concomitante de betabloqueadores oftálmicos y adrenalina (epinefrina).

Características de uso.

Efectos sistémicos

La brinzolamida y el timolol se absorben sistémicamente. Debido a la presencia del componente β-adrenérgico activo del timolol, durante el uso del medicamento pueden presentarse los mismos efectos adversos en el sistema cardiovascular, pulmonar y otros efectos adversos que con la administración sistémica de los bloqueadores β-adrenérgicos. La frecuencia de aparición de efectos adversos sistémicos con la administración oftálmica local es menor que con la administración sistémica. Para reducir la absorción sistémica, véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Dado que el medicamento se absorbe sistémicamente, en pacientes que usan gotas oftálmicas de Brizoton® puede presentarse reacciones de hipersensibilidad características de todos los derivados de las sulfonamidas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Durante el tratamiento con gotas oftálmicas Brizoton®, los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad y la necesidad de controlar cuidadosamente cualquier reacción cutánea.

Alteraciones cardíacas

Los bloqueadores β deben usarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, cardiopatía isquémica, angina de Prinzmetal e insuficiencia cardíaca), hipotensión arterial y, si es necesario, debe considerarse la posibilidad de tratamiento con otros medicamentos. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con enfermedades cardiovasculares para no pasar por alto síntomas de empeoramiento de estas enfermedades ni efectos adversos.

Debido al efecto negativo sobre el tiempo de conducción del impulso, los bloqueadores β deben administrarse con precaución únicamente a pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado.

Alteraciones vasculares

Debe tratarse con precaución a pacientes con alteraciones/enfermedades graves de la circulación periférica (por ejemplo, formas graves de enfermedad de Raynaud o síndrome de Raynaud).

Hipertiroidismo

Los bloqueadores β pueden enmascarar los síntomas del hipertiroidismo.

Debilidad muscular

Se han notificado casos de agravamiento de manifestaciones de debilidad muscular asociadas con síntomas miasténicos (por ejemplo, diplopía, ptosis y debilidad generalizada) que aparecieron tras el uso de bloqueadores β-adrenérgicos.

Alteraciones en la función respiratoria

Se han notificado reacciones en el sistema respiratorio, incluyendo casos fatales, debido a la aparición de broncoespasmo en pacientes con asma tras la administración de algunos bloqueadores β-adrenérgicos para uso oftálmico local.

Las gotas oftálmicas Brizoton® deben usarse con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) leve a moderada, y únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Hipoglucemia/diabetes

Los bloqueadores β-adrenérgicos deben usarse con precaución en pacientes propensos a hipoglucemia espontánea o con diabetes descompensada, ya que los bloqueadores β-adrenorreceptores pueden enmascarar los síntomas y signos de hipoglucemia aguda.

Alteraciones del equilibrio ácido-base

Las gotas oftálmicas Brizoton® contienen brinzolamida, que es una sulfonamida. Con la administración local del medicamento pueden presentarse los mismos efectos adversos que con el uso de sulfonamidas. Se han notificado alteraciones del equilibrio ácido-base tras la administración oral de inhibidores de la anhidrasa carbónica. Debido al riesgo de acidosis metabólica, el medicamento debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de daño renal. En caso de presentarse síntomas de reacciones graves o hipersensibilidad, el uso del medicamento debe interrumpirse.

Actividad mental

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica administrados por vía oral pueden disminuir la capacidad para realizar actividades que requieran actividad mental y/o coordinación física. Las gotas oftálmicas Brizoton® se absorben sistémicamente, por lo que estos efectos pueden presentarse también con la administración local de las gotas.

Reacciones anafilácticas

Durante el uso de bloqueadores β-adrenérgicos, los pacientes con antecedentes de atopia o reacciones anafilácticas graves a diversos alérgenos en el pasado pueden reaccionar más intensamente a exposiciones posteriores a estos alérgenos y no responder a las dosis habituales de adrenalina utilizadas para tratar reacciones anafilácticas.

Desprendimiento de la coroides

Se han notificado casos de desprendimiento de la coroides durante tratamientos dirigidos a reducir la secreción del humor acuoso (por ejemplo, timolol, acetazolamida) tras trabeculotomía.

Anestesia quirúrgica

Con la administración local en el ojo, los bloqueadores β-adrenérgicos pueden bloquear los efectos sistémicos beta-agonistas, por ejemplo, la adrenalina. Si un paciente está recibiendo timolol, el anestesiólogo debe ser informado de ello.

Uso concomitante

El efecto sobre la PIO o los efectos sistémicos conocidos de los bloqueadores β pueden intensificarse cuando el timolol se administra a pacientes que ya reciben bloqueadores β sistémicos. Dichos pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados. No se recomienda el uso concomitante de dos bloqueadores β locales o de dos inhibidores de la anhidrasa carbónica locales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Existe la posibilidad de un efecto aditivo sobre los efectos sistémicos ya conocidos de los inhibidores de la anhidrasa carbónica en pacientes que toman inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral y gotas oftálmicas Brizoton®. No se ha estudiado la administración concomitante de gotas oftálmicas Brizoton® e inhibidores orales de la anhidrasa carbónica, por lo tanto no se recomienda (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efectos oftálmicos

La experiencia con la combinación de brinzolamida/timolol en gotas oftálmicas para el tratamiento de pacientes con glaucoma pseudoexfoliativo o glaucoma pigmentario es limitada. Debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes y se recomienda un monitoreo continuo de la PIO.

Tras la interrupción del tratamiento, se espera que la reducción de la PIO continúe durante 5-7 días y potencialmente puede presentarse un efecto de rebote.

Las gotas oftálmicas Brizoton® no han sido estudiadas en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado, por lo tanto su uso en esta categoría de pacientes no se recomienda.

Los bloqueadores β oftálmicos pueden causar sequedad ocular. Los pacientes con enfermedades de la córnea deben tratarse con precaución.

No se ha investigado el posible efecto de la brinzolamida sobre la función del endotelio corneal en pacientes con córnea dañada (especialmente en pacientes con bajo recuento de células endoteliales).

Debe prestarse especial atención a los pacientes que usan lentes de contacto, ya que no se han realizado estudios en esta categoría de pacientes. Por lo tanto, se recomienda una vigilancia cuidadosa durante el uso de brinzolamida, ya que los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden afectar la hidratación corneal. Esto puede provocar edema y descompensación corneal, por lo que el uso de lentes de contacto puede aumentar el riesgo de lesión corneal. También se recomienda una vigilancia cuidadosa en otros daños corneales, por ejemplo en pacientes con diabetes mellitus o distrofia corneal.

Las gotas oftálmicas Brizoton® pueden usarse durante el uso de lentes de contacto bajo vigilancia cuidadosa (véase la sección «Cloruro de benzalconio» a continuación).

Cloruro de benzalconio

Las gotas oftálmicas Brizoton® contienen cloruro de benzalconio, que puede causar irritación ocular y decolorar las lentes de contacto blandas. Debe evitarse el contacto del medicamento con las lentes de contacto blandas. Se debe advertir a los pacientes que deben retirar las lentes de contacto antes de instilar las gotas oftálmicas Brizoton® y esperar 15 minutos tras la instilación antes de volver a colocar las lentes.

Se ha notificado que el cloruro de benzalconio puede causar queratopatía punteada y/o queratopatía ulcerativa tóxica. Es necesario realizar un monitoreo cuidadoso en pacientes con uso frecuente o prolongado de las gotas.

Alteraciones de la función hepática

El medicamento Brizoton® debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones graves de la función hepática.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de brinzolamida y timolol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con brinzolamida han demostrado toxicidad sobre la función reproductiva (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). Las gotas oftálmicas Brizoton® no deben usarse durante el embarazo. Para reducir la absorción sistémica, véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Estudios epidemiológicos no han detectado efectos negativos sobre el desarrollo fetal, sin embargo, la administración oral de bloqueadores β ha mostrado riesgo para el desarrollo intrauterino. Además, el uso de bloqueadores β antes del parto se ha asociado con signos y síntomas de bloqueo β en recién nacidos (por ejemplo, bradicardia, hipotensión arterial, distress respiratorio e hipoglucemia). Los recién nacidos deben estar bajo vigilancia cuidadosa durante los primeros días de vida si la madre usó gotas oftálmicas Brizoton® antes del parto.

Dado que los datos sobre el uso de brinzolamida en mujeres embarazadas son inexistentes o limitados, y los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la función reproductiva, no debe administrarse este medicamento durante el embarazo ni a mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos.

Período de lactancia

No se sabe si la brinzolamida pasa a la leche materna humana. Estudios en animales han demostrado la excreción de brinzolamida en la leche materna tras la administración oral (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Los bloqueadores β pasan a la leche materna humana. Sin embargo, con la administración oftálmica de dosis terapéuticas de timolol, es poco probable que la concentración en la leche materna sea suficiente para causar síntomas clínicos de bloqueo β en los lactantes. Para reducir la absorción sistémica, véase la sección «Datos preclínicos de seguridad». No obstante, no puede descartarse el riesgo para el niño durante la lactancia. La decisión sobre si interrumpir la lactancia o suspender el uso de las gotas oftálmicas Brizoton® debe ser tomada por el médico, considerando el beneficio para la madre y el riesgo para el niño.

Función reproductiva

No se han realizado estudios para evaluar el impacto sobre la función reproductiva humana con la administración oftálmica local del medicamento Brizoton® en forma de gotas.

Los datos preclínicos no han demostrado ningún efecto de la brinzolamida o del timolol sobre la función reproductiva en hombres o mujeres tras la administración oral.

No se espera ningún efecto sobre la función reproductiva en hombres o mujeres con el uso de gotas oftálmicas Brizoton®.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Las gotas oftálmicas Brizoton® tienen un impacto mínimo sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

La visión borrosa temporal o trastornos visuales pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Si aparece visión borrosa tras la instilación, el paciente debe esperar hasta que la visión se aclare antes de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden disminuir la capacidad para realizar tareas que requieran actividad mental y/o coordinación física (véase la sección «Características de uso»).

Vía de administración y dosis.

Uso en adultos, incluyendo pacientes de edad avanzada

La dosis es de 1 gota de colirio Brizoton® en la bolsa conjuntival del ojo afectado (ojos) 2 veces al día.

La absorción sistémica se reduce si se presiona sobre la región del conducto nasolagrimal o se cierran los párpados. Esto disminuye las reacciones adversas sistémicas y aumenta la actividad local (véase la sección «Precauciones de uso»).

Si se omite una dosis, el tratamiento debe continuar aplicando la siguiente dosis según el esquema establecido. La dosis no debe exceder de 1 gota en el ojo (ojos) afectado 2 veces al día.

Al sustituir otro medicamento oftálmico antiglaucomatoso por el colirio Brizoton®, debe suspenderse el uso del otro medicamento y comenzar con el colirio Brizoton® al día siguiente.

Pacientes con alteraciones de la función hepática y renal

No se han realizado estudios del medicamento Brizoton® ni de los colirios de timolol 5 mg/ml en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática ni en aquellos con insuficiencia renal leve o moderada.

No se han realizado estudios del medicamento Brizoton® en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes con acidosis hipercloremiante (véase la sección «Contraindicaciones»). Dado que la brinzolamida y su metabolito principal se eliminan principalmente por vía renal, el medicamento Brizoton® está contraindicado para el tratamiento de estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»).

El medicamento Brizoton® debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas graves (véase la sección «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Para uso oftálmico.

Se debe recomendar al paciente agitar bien el frasco antes de su uso.

Tras la primera apertura del frasco, debe retirarse el anillo de seguridad destinado a controlar la primera apertura.

Para evitar la contaminación de la punta del gotero y del contenido del frasco, se debe tener precaución y no tocar los párpados, áreas adyacentes ni otras superficies con la punta del frasco gotero. Se debe recomendar al paciente cerrar firmemente el frasco tras la aplicación de las gotas.

Si se aplican más de un medicamento oftálmico de forma local, el intervalo entre sus aplicaciones debe ser de al menos 5 minutos. Las pomadas oftálmicas deben aplicarse al final.

Niños.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del colirio Brizoton® en niños menores de 18 años. No existen datos sobre su uso en esta categoría de pacientes.

Sobredosificación.

En caso de ingestión accidental del contenido del frasco, los síntomas de sobredosificación con betabloqueantes pueden incluir bradicardia, hipotensión arterial, insuficiencia cardíaca y broncoespasmo.

En caso de sobredosificación con el colirio Brizoton®, el tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Debido al contenido de brinzolamida, puede producirse un desequilibrio electrolítico, el desarrollo de un estado ácido y posibles efectos sobre el sistema nervioso central. Debe controlarse el nivel de electrolitos en suero sanguíneo (especialmente potasio) y el pH sanguíneo. Los estudios han demostrado que el timolol es difícil de eliminar del organismo mediante diálisis.

Reacciones adversas.

Resumen breve de los datos de seguridad

En los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes fueron visión borrosa, irritación ocular y dolor ocular, que se presentaron en aproximadamente un 2-7 % de los pacientes.

Resumen breve de las reacciones adversas presentado en forma de tabla

Durante los estudios clínicos con la combinación de bromnolamida/timolol en forma de gotas oculares, así como con los componentes individuales bromnolamida y timolol, y durante el período poscomercialización, se han notificado las reacciones adversas que se indican a continuación, clasificadas según la siguiente frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 hasta <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 hasta <1/100), raras (≥1/10000 hasta <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente según su gravedad.

Órganos y sistemas afectados	Reacciones adversas (término MedDRA correspondiente (v. 18.0))
Enfermedades infecciosas y parasitarias	Frecuencia desconocida: rinofaringitis3, faringitis3, sinusitis3, rinitis3
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático	No frecuentes: disminución del número de leucocitos1. Frecuencia desconocida: disminución del número de eritrocitos3, aumento del nivel de cloruros en sangre3
Alteraciones del sistema inmunitario	Frecuencia desconocida: anafilaxia2, shock anafiláctico1, reacciones alérgicas sistémicas, incluyendo angioedema2, erupciones cutáneas locales y generalizadas2, hipersensibilidad1, urticaria2, prurito2
Alteraciones del metabolismo y nutrición	Frecuencia desconocida: hipoglucemia2
Trastornos psiquiátricos	Raro: insomnio1. Frecuencia desconocida: alucinaciones2, depresión1, pérdida de memoria2, apatía3, estado de ánimo deprimido3, disminución del libido3, pesadillas nocturnas2,3, nerviosismo3
Alteraciones del sistema nervioso	Frecuente: disgeusia1. Frecuencia desconocida: isquemia de los vasos cerebrales2, accidente cerebrovascular2, pérdida de conciencia2, empeoramiento de los síntomas de miastenia gravis2, somnolencia3, alteraciones motoras3, amnesia3, deterioro de la memoria3, parestesia2,3, temblor3, hipestesia3, pérdida del gusto3, vértigo1,2, cefalea1
Alteraciones oculares	Frecuente: queratitis punteada1, visión borrosa1, dolor ocular1, irritación ocular1. No frecuentes: queratitis1,2,3, sequedad ocular1, pigmentación de la córnea1, secreción ocular1, prurito ocular1,3, sensación de cuerpo extraño en el ojo1, hiperemia ocular1, hiperemia de la conjuntiva1. Raro: erosión de la córnea1, opalescencia en la cámara anterior del ojo1, fotofobia1, lagrimeo excesivo1, hiperemia de la esclerótica1, eritema palpebral1, formación de escamas en los bordes de los párpados1. Frecuencia desconocida: aumento de la excavación del disco del nervio óptico3, desprendimiento de la coroides tras trabeculotomía2 (ver sección «Instrucciones de uso»), queratopatía3, defecto epitelial corneal3, alteraciones del epitelio corneal3, aumento de la presión intraocular3, precipitados intraoculares3, pigmentación de la córnea3, edema corneal3, disminución de la sensibilidad corneal2, conjuntivitis3, meibomitis3, diplopía2,3, sensibilidad aumentada a la luz brillante3, fotopsia3, disminución de la agudeza visual2,3, deterioro de la visión1, pterigión3, molestias oculares3, queratoconjuntivitis seca3, hipestesia ocular3, pigmentación de la esclerótica3, quiste subconjuntival3, alteraciones visuales3, edema ocular3, manifestaciones alérgicas oculares3, madarosis3, alteraciones palpebrales3, edema palpebral1, ptosis2
Alteraciones del oído y del laberinto	Frecuencia desconocida: vértigo3, acúfenos3
Alteraciones cardiacas	Frecuente: disminución de la frecuencia cardíaca/disminución del pulso1. Frecuencia desconocida: paro cardíaco2, deterioro de la función cardíaca2, insuficiencia cardíaca congestiva2, bloqueo auriculoventricular2, distrés cardio-respiratorio3, angina de pecho3, bradicardia2,3, irregularidad del ritmo cardíaco3, arritmia2,3, palpitaciones2,3, taquicardia3, aumento de la frecuencia cardíaca3, dolor torácico2, edema2
Alteraciones vasculares	No frecuentes: disminución de la presión arterial1. Frecuencia desconocida: hipotensión arterial2, hipertensión arterial3, aumento de la presión arterial1, fenómeno de Raynaud2, enfriamiento de las extremidades2
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas	No frecuentes: tos1. Raro: dolor de garganta1, rinorrea1. Frecuencia desconocida: broncoespasmo2 (principalmente en pacientes con enfermedad broncoespástica preexistente), disnea1, asma3, epistaxis1, hiperreactividad bronquial3, irritación de la garganta3, congestión nasal3, congestión de las vías respiratorias superiores3, secreción excesiva de moco nasofaríngeo3, estornudos3, sequedad nasal3
Alteraciones gastrointestinales	Frecuencia desconocida: vómitos2,3, dolor abdominal superior1,3, dolor abdominal2, diarrea1,3, sequedad bucal1, náuseas1, esofagitis3, dispepsia2,3, molestias abdominales3, molestias gástricas3, aumento de la peristalsis intestinal3, trastornos gastrointestinales3, hipestesia de la cavidad oral3, parestesia de la cavidad oral3, meteorismo3
Alteraciones hepáticas y biliares	Frecuencia desconocida: alteraciones de los parámetros de las pruebas hepáticas3
Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos	Frecuencia desconocida: urticaria3, erupciones máculo-papulosas2,3, prurito generalizado3, induración de la piel3, dermatitis3, alopecia1, erupciones similares al psoriasis o empeoramiento de la psoriasis2, erupciones cutáneas1, eritema1,3, síndrome de Stevens-Johnson1 / necrólisis epidérmica tóxica1
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Frecuencia desconocida: mialgia1, calambres musculares3, artralgia3, dolor de espalda3, dolor en las extremidades3
Alteraciones renales y urinarias	No frecuentes: presencia de sangre en la orina1. Frecuencia desconocida: dolor en la región renal3, polaquiuria3
Alteraciones de la función reproductiva y de la glándula mamaria	Frecuencia desconocida: alteraciones de la erección3, disfunción sexual2, disminución del libido2
Alteraciones generales y condiciones relacionadas con el sitio de administración	No frecuentes: malestar general1,3. Frecuencia desconocida: dolor torácico1, dolor3, fatiga aumentada1,2, astenia2,3, molestias en el tórax3, sensación de ansiedad3, irritabilidad3, edema periférico3, residuos del medicamento3
Indicadores de laboratorio	No frecuentes: aumento del nivel de potasio en sangre1, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa en sangre1

1 Reacciones adversas observadas con la combinación de bromonolamida/timolol en gotas oculares.

2 Reacciones adversas adicionales observadas con el uso de timolol como monoterapia.

3 Reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bromonolamida como monoterapia.

Descripción de algunas reacciones adversas

La disgeusia (sabor amargo o sabor anómalo en la boca tras la instilación) fue una reacción adversa sistémica frecuentemente notificada en estudios clínicos con la combinación de bromonolamida/timolol en gotas oculares. Probablemente esté relacionada con la bromonolamida y causada por el paso de las gotas oculares a la nasofaringe a través del conducto nasolagrimal. La presión en la zona del conducto nasolagrimal o el cierre cuidadoso de los párpados tras la instilación puede reducir la probabilidad de este efecto (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Las gotas oculares de Briozon® contienen bromonolamida, que es un inhibidor de la anhidrasa carbónica del grupo de las sulfonamidas que se absorbe sistémicamente. Con el uso habitual de inhibidores sistémicos de la anhidrasa carbónica pueden presentarse trastornos gastrointestinales, neurológicos, hematológicos, renales y metabólicos. Los mismos tipos de reacciones adversas asociadas con los inhibidores de la anhidrasa carbónica administrados por vía oral pueden ocurrir también con su uso tópico.

El timolol se absorbe en la circulación sistémica. Esto puede provocar reacciones adversas similares a las de los betabloqueantes sistémicos. Las reacciones adversas indicadas incluyen efectos propios de la clase de betabloqueantes oftálmicos.

Las reacciones adversas adicionales anteriores, relacionadas con el uso de los componentes individuales, podrían potencialmente ocurrir con el uso de las gotas oculares Briozon®. La frecuencia de reacciones adversas sistémicas tras la administración oftálmica tópica es menor que con la administración sistémica. Para reducir la absorción sistémica, véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con timolol por vía sistémica: edema pulmonar, disminución del nivel de ejercicio físico, sudoración excesiva, dermatitis exfoliativa, dificultad de concentración, dificultad urinaria, hiperglucemia, sibilancias, purpura trombocitopénica no específica.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

2 años.

Período de validez tras la primera apertura del frasco: 28 días.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación

El medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

5 ml en un frasco. 1 frasco por envase.

Categoría de dispensación Con receta.

Fabricante A.T. «Farmaс».

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.