Brenem 1000

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO BRENEM 1000 (BRENEM 1000)

Composizione:

principio attivo: meropenem;

1 flaconcino contiene meropenem triidrato, calcolato come meropenem, 1000 mg;

sostanza ausiliaria: sodio carbonato anidro.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: cristalli o polvere cristallina da incolore a bianca o giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Carbapenemi. Codice ATC J01D H02.

Proprietà farmacodinamiche.

Meropenem esercita un'azione battericida inibendo la sintesi della parete cellulare dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi mediante legame ai penicillin-binding proteins (PBP).

Come per altri agenti antibatterici β-lattamici, i parametri di tempo durante i quali le concentrazioni di meropenem superano la concentrazione inibitoria minima (MIC) (T>MIC) indicano un'elevata correlazione con l'efficacia. In modelli preclinici, meropenem ha dimostrato attività a concentrazioni plasmatiche superiori alla MIC per i microrganismi infettanti per circa il 40% dell'intervallo di somministrazione. Questo valore bersaglio non è stato stabilito clinicamente.

La resistenza batterica a meropenem può svilupparsi a causa di:

• ridotta permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (a causa della ridotta produzione di porine);
• ridotta affinità per i PBP bersaglio;
• aumento dell'espressione dei componenti della pompa di efflusso;
• produzione di β-lattamasi in grado di idrolizzare i carbapenemi.

Nell'Unione Europea sono stati segnalati focolai di infezione causati da batteri resistenti ai carbapenemi.

Non è stata osservata resistenza crociata tra meropenem e farmaci appartenenti alle classi delle chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline, relativamente ai microrganismi bersaglio. Tuttavia, i batteri possono mostrare resistenza a più di una classe di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto comprende l'impermeabilità della membrana cellulare e/o la presenza di pompa(e) di efflusso.

I valori limite di MIC, stabiliti durante studi clinici dal Comitato Europeo per la Valutazione della Sensibilità agli Agenti Antimicrobici (EUCAST), sono riportati di seguito.

Microorganismo	Sensibile (S), (mg/l)	Resistente (R), (mg/l)
Enterobacteriaceae	≤ 2	> 8
Specie di Pseudomonas	≤ 2	> 8
Specie di Acinetobacter	≤ 2	> 8
Streptococcus, gruppi A, B, C, G	nota 6	nota 6
Streptococcus pneumoniae1	≤ 2	> 2
Altri streptococchi2	≤ 2	> 2
Specie di Enterococcus
Specie di Staphylococcus	nota 3	nota 3
Haemophilus influenzae1,2 e Moaxella catarrhalis2	≤ 2	> 2
Neisseria meningitidis2,4	≤ 0,25	> 0,25
Anaerobi Gram-positivi, ad eccezione di Clostridium difficile	≤ 2	> 8
Anaerobi Gram-negativi	≤ 2	> 8
Listeria monocytogenes	≤ 0,25	> 0,25
Valori limite non specifici per specie microbica5	≤ 2	> 8

1I valori limite di meropenem per Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae in caso di meningite sono 0,25 mg/l (sensibili) e 1 mg/l (resistenti).

2I ceppi microbici con valori di MIC superiori ai limiti S/R sono molto rari o non sono stati segnalati finora. I test di identificazione e di sensibilità antimicrobica per qualsiasi isolato di questo tipo devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio esperto. Fino a quando non saranno disponibili dati sulla risposta clinica per gli isolati verificati con valori di MIC superiori agli attuali limiti di resistenza (indicati in corsivo), gli isolati devono essere registrati come resistenti.

3La sensibilità degli stafilococchi ai carbapenemi è predetta sulla base dei dati di sensibilità alla cefoxitina.

4I valori limite si riferiscono esclusivamente alla meningite.

5I valori limite non legati al tipo microbico sono stati definiti principalmente sulla base di dati PK/PD e non dipendono dalla distribuzione della MIC per singoli ceppi. Sono destinati all'uso per ceppi non elencati nella tabella e nelle note a piè di pagina. I valori limite non legati al tipo microbico si basano sulle seguenti dosi: i valori limite EUCAST si applicano al meropenem somministrato a 1000 mg 3 volte al giorno per via endovenosa per 30 minuti come dose minima. Sono state considerate dosi di 2 g 3 volte al giorno in caso di infezioni gravi e per valori limite intermedi/resistenti.

6La sensibilità dei gruppi streptococcici A, B, C e G ai β-lattamici è predetta sulla base della sensibilità alla penicillina.

«–» L'analisi di sensibilità non è raccomandato poiché il microrganismo non rappresenta un bersaglio adeguato per il trattamento con questo farmaco. Gli isolati possono essere considerati resistenti senza test preliminari.

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singoli ceppi; pertanto è consigliabile fare riferimento a informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello locale di resistenza microbica è tale da mettere in dubbio l'utilità del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Di seguito sono riportati i microrganismi patogeni sulla base dell'esperienza clinica e dei protocolli terapeutici per il trattamento delle malattie.

Specie solitamente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis⁷

Staphylococcus aureus (meticillina sensibile)⁸

Specie di Staphylococcus (meticillina sensibile), inclusi Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (gruppo B)

Gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (gruppo A)

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobi Gram-positivi

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Specie di Peptostreptococcus (inclusi P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Anaerobi Gram-negativi

Bacteroides caccae

Gruppo Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium^7,9

Aerobi Gram-negativi

Specie di Acinetobacter

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Microrganismi naturalmente resistenti

Aerobi Gram-negativi

Stenotrophomonas maltophilia

Specie di Legionella

Altri microrganismi

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

⁷Specie con sensibilità intermedia naturale.

⁸Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti al meropenem.

⁹Tasso di resistenza > 50% in uno o più paesi dell'UE.

Melioidosi e glanders: l'uso del meropenem nell'uomo si basa su dati di sensibilità in vitro di B. mallei e B. pseudomallei e su dati limitati nell'uomo. I medici devono fare riferimento a documenti nazionali e/o internazionali di consenso sul trattamento della melioidosi e della glanders.

Farmacocinetica.

In soggetti sani, il tempo medio di emieliminazione dal plasma è di circa 1 ora; il volume di distribuzione medio è di circa 0,25 l/kg (11-27 l); la clearance media è di 287 ml/min con una dose di 250 mg, che diminuisce a 205 ml/min con una dose di 2 g. Dopo somministrazione di dosi di 500 mg, 1000 mg e 2000 mg come infusione per 30 minuti, i valori medi di C_max sono rispettivamente di circa 23, 49 e 115 µg/ml; i corrispondenti valori di AUC sono stati di 39,3, 62,3 e 153 µg×h/ml. Dopo infusione per 5 minuti, i valori di C_max sono di 52 e 112 µg/ml con dosi di 500 e 1000 mg rispettivamente. Con somministrazione ripetuta ogni 8 ore a pazienti con funzionalità renale normale, non si osserva accumulo di meropenem.

In uno studio condotto su 12 pazienti ai quali è stato somministrato meropenem a 1000 mg ogni 8 ore dopo intervento chirurgico per infezioni intra-addominali, sono stati osservati valori di C_max e di emivita simili a quelli di soggetti sani, ma con un volume di distribuzione maggiore (27 l).

Distribuzione

Il legame medio del meropenem alle proteine plasmatiche è di circa il 2% e non dipende dalla concentrazione del farmaco. Dopo somministrazione rapida (5 minuti o meno), la farmacocinetica è biesponenziale, ma questo è meno evidente dopo un'infusione di 30 minuti. È stato dimostrato che il meropenem penetra bene in alcuni liquidi e tessuti corporei, inclusi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti genitali femminili, cute, fascia, muscoli ed essudati peritoneali.

Metabolismo

Il meropenem viene metabolizzato per idrolisi dell'anello β-lattamico, formando un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro, il meropenem mostra una minore suscettibilità all'idrolisi da parte della deidropeptidasi-I (DHP-I) umana rispetto all'impinem e non richiede la co-somministrazione di un inibitore della DHP-I.

Eliminazione

Il meropenem viene principalmente eliminato invariato dai reni; circa il 70% (50-75%) della dose viene escreta invariata entro 12 ore. Un ulteriore 28% viene escreto come metabolita microbiologicamente inattivo. L'eliminazione fecale rappresenta solo circa il 2% della dose. La clearance renale misurata e l'effetto del probenecid indicano che il meropenem subisce sia filtrazione che secrezione tubulare.

Insufficienza renale

Il deterioramento della funzionalità renale determina valori plasmatici di AUC più elevati e un'emivita più prolungata per il meropenem. È stato osservato un aumento dell'AUC di 2,4 volte in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) 33-74 ml/min), di 5 volte in pazienti con compromissione renale grave (CrCl 4-23 ml/min) e di 10 volte in pazienti in emodialisi (CrCl <2 ml/min), rispetto a soggetti sani (CrCl >80 ml/min). I valori di AUC del metabolita microbiologicamente inattivo con anello aperto sono aumentati significativamente in pazienti con compromissione renale. È raccomandata l'aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi con una clearance durante l'emodialisi circa 4 volte superiore rispetto a quella di pazienti con anuria.

Insufficienza epatica

Uno studio condotto su pazienti con cirrosi epatica alcolica non ha evidenziato effetti della malattia epatica sulla farmacocinetica del meropenem dopo somministrazione ripetuta.

Pazienti adulti

Studi di farmacocinetica condotti su pazienti non hanno evidenziato differenze farmacocinetiche significative rispetto a soggetti sani con simile funzionalità renale. Un modello popolazionale basato sui dati di 79 pazienti con infezione intra-addominale o polmonite ha mostrato una dipendenza del volume principale dal peso corporeo, dalla clearance della creatinina e dall'età.

Bambini

Studi di farmacocinetica in neonati e bambini con infezione, con dosi di 10, 20 e 40 mg/kg, hanno mostrato valori di C_max simili a quelli osservati negli adulti dopo dosi di 500, 1000 e 2000 mg rispettivamente. Nel confronto, sono state osservate caratteristiche farmacocinetiche tra dosi e tempi di emieliminazione simili a quelle degli adulti, in tutti tranne nei pazienti più giovani (< 6 mesi, t_1/2 1,6 ore). I valori medi di clearance del meropenem sono stati di 5,8 ml/min/kg (6-12 anni), 6,2 ml/min/kg (2-5 anni), 5,3 ml/min/kg (6-23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60% della dose viene escreto nelle urine entro 12 ore come meropenem e un ulteriore 12% come metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquido cerebrospinale nei bambini con meningite sono circa il 20% dei livelli plasmatici contemporanei, anche se vi è una notevole variabilità interindividuale.

La farmacocinetica del meropenem nei neonati trattati con terapia antibiotica ha mostrato una clearance maggiore nei neonati con età cronologica o gestazionale più elevata, con un'emivita media complessiva di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo basata su un modello farmacocinetico popolazionale ha mostrato che con uno schema posologico di 20 mg/kg ogni 8 ore, è stato raggiunto un T>MIC del 60% contro P. aeruginosa nel 95% dei neonati prematuri e nel 91% dei neonati a termine.

Pazienti anziani

Studi di farmacocinetica in soggetti sani anziani (65-80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica correlata alla riduzione della clearance della creatinina legata all'età, nonché una lieve riduzione della clearance non renale. L'aggiustamento della dose non è necessario nei pazienti anziani, salvo in caso di compromissione renale moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini a partire dai 3 mesi di età:

• polmoniti, comprese polmoniti non ospedaliere e polmoniti ospedaliere;
• infezioni broncopolmonari nel fibrocistosi;
• infezioni complicate delle vie urinarie;
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni ostetriche e post-parto;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• meningite batterica acuta.

Il medicinale può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con neutropenia e febbre sospetta di origine batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o potenzialmente associata a una delle infezioni sopra elencate.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico appartenente al gruppo dei carbapenemi.

Ipersensibilità grave (ad esempio reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico β-lattamico (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sull’interazione del medicinale con altri farmaci, eccetto il probenecid.

Il probenecid compete con il meropenem per l’escrezione tubulare attiva, inibendo così l’escrezione renale del meropenem, con conseguente aumento della sua emivita e dei livelli plasmatici. È pertanto necessario prestare cautela in caso di somministrazione concomitante di probenecid e meropenem.

Non è stato studiato l’eventuale effetto del meropenem sul legame proteico o sul metabolismo di altri farmaci. Tuttavia, poiché il legame del meropenem alle proteine è estremamente basso, non è da attendersi alcuna interazione con altri composti basata su questo meccanismo.

È stato riportato un abbassamento dei livelli ematici dell’acido valproico quando somministrato concomitantemente ai carbapenemi, con una riduzione dei livelli di acido valproico pari al 60-100% entro circa 2 giorni. A causa della rapidità d’insorgenza e dell’entità della riduzione, la co-somministrazione di acido valproico/valproato di sodio/valpromide con i carbapenemi è considerata non correggibile e pertanto deve essere evitata (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Anticoagulanti orali

La somministrazione concomitante di antibiotici con warfarin può potenziare l’effetto anticoagulante. Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’effetto anticoagulante di anticoagulanti orali, inclusa la warfarin, in pazienti che ricevevano concomitantemente antibiotici. Il rischio può variare in base al tipo di infezione di base, all’età e alle condizioni generali del paziente, rendendo difficile valutare il contributo specifico degli antibiotici all’aumento dell’INR (rapporto normalizzato internazionale). Si raccomanda pertanto un monitoraggio frequente dell’INR durante e subito dopo la co-somministrazione di antibiotici con un anticoagulante orale.

Bambini

Tutti gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti esclusivamente negli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nella scelta del meropenem come trattamento terapeutico, si deve considerare l'opportunità di utilizzare un agente antibatterico appartenente al gruppo dei carbapenemi, tenendo conto di fattori quali la gravità dell'infezione, la diffusione della resistenza ad altri agenti antibatterici appropriati e il rischio di selezione di batteri resistenti ai carbapenemi.

Resistenza di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter

Nell'Unione Europea, la resistenza ai penemi di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter è variabile. Si raccomanda di considerare la resistenza locale di questi batteri ai penemi al momento della prescrizione del medicinale.

Reazioni di ipersensibilità

Come per altri antibiotici β-lattamici, sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta con esito fatale (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti con anamnesi positiva per ipersensibilità a carbapenemi, penicilline o altri antibiotici β-lattamici possono presentare un aumento del rischio di reazioni crociate al meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem, è necessario effettuare un'accurata anamnesi riguardo a precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici β-lattamici.

In caso di reazione allergica grave, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e devono essere adottate le misure appropriate.

Colite associata all'uso di antibiotici

Con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso il meropenem, sono stati riportati casi di colite associata all'uso di antibiotici e di colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con meropenem (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve valutare l'interruzione della terapia con meropenem e l'instaurazione di un trattamento specifico contro Clostridium difficile. Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Convulsioni

Durante il trattamento con carbapenemi, incluso il meropenem, sono stati raramente riportati episodi convulsivi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità epatica

A causa del rischio di tossicità epatica (alterazione della funzione epatica con colestasi e citolisi) durante il trattamento con meropenem, è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Uso del medicinale in pazienti con malattie epatiche: durante il trattamento con meropenem in pazienti con patologie epatiche preesistenti, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità epatica. Non è richiesta alcuna modifica della dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sieroconversione nel test antiglobulina diretto (test di Coombs)

Il trattamento con meropenem può determinare una reazione diretta/indiretta positiva al test di Coombs.

L'uso concomitante di meropenem e acido valproico/valproato di sodio/valpromide non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale contiene circa 4,0 mEq di sodio per 1 g di prodotto, informazione da tenere in considerazione quando si somministra il farmaco a pazienti sottoposti a dieta controllata per il contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso del meropenem in donne in gravidanza sono assenti o molto limitati.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso del meropenem durante la gravidanza.

Allattamento

Piccole quantità di meropenem vengono escrete nel latte materno umano. Il meropenem può essere utilizzato durante l'allattamento solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il neonato.

Capacità di influenzare l'attenzione alla guida di veicoli o all'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Si raccomanda di prestare particolare cautela nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari, considerando la possibilità di sviluppare cefalea, parestesie o convulsioni, che sono stati riportati con l'uso di meropenem.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Le tabelle seguenti riportano indicazioni generali sul dosaggio del medicinale.

La dose di meropenem e la durata del trattamento dipendono dal tipo di microrganismo responsabile dell'infezione, dalla gravità della malattia e dalla risposta al trattamento.

Il medicinale, quando somministrato a dosi fino a 2 g tre volte al giorno negli adulti e nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg e a dosi fino a 40 mg/kg tre volte al giorno nei bambini, può essere particolarmente indicato nel trattamento di alcune infezioni causate da microrganismi meno sensibili (ad esempio, specie di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter) o in caso di infezioni particolarmente gravi.

È necessario seguire le raccomandazioni aggiuntive relative al dosaggio nel trattamento di pazienti con insufficienza renale (vedi sotto).

Tabella 1 Dosi raccomandate per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Infecție	Dosă unică pentru administrare la fiecare 8 ore
Pneumonie, inclusiv pneumonie comunitară și pneumonie nosocomială	500 mg sau 1 g
Infecții bronhopulmonare în fibroza chistică	2 g
Infecții urinare complicate	500 mg sau 1 g
Infecții intraabdominale complicate	500 mg sau 1 g
Infecții obstetricale și infecții post-partum	500 mg sau 1 g
Infecții complicate ale pielii și ale țesuturilor moi	500 mg sau 1 g
Meningită bacteriană acută	2 g
Tratamentul pacienților cu neutropenie febrilă	1 g

Il medicinale deve solitamente essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 15-30 minuti.

Inoltre, dosi del medicinale fino a 1 g possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo per un periodo di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza relativi alla somministrazione in bolo endovenoso del medicinale a dosi di 2 g negli adulti sono limitati.

Alterazione della funzionalità renale

Tabella 2 Dosi raccomandate del medicinale per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg quando la clearance della creatinina nei pazienti è inferiore a 51 ml/min

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose singola (vedi Tabella 1)	Frequenza
26-50	dose singola completa	ogni 12 ore
10-25	metà della dose singola	ogni 12 ore
<10	metà della dose singola	ogni 24 ore

I dati che supportano l'uso delle dosi del medicinale indicate nella Tabella 2, aggiustate per una dose unitaria di 2 g, sono limitati.

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi ed emofiltra-zione; pertanto, la dose necessaria del medicinale deve essere somministrata dopo il completamento della procedura di emodialisi.

Non vi sono raccomandazioni relative alla dose stabilita del medicinale per i pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

Disfunzione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario un aggiustamento della dose del medicinale (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Dose per i pazienti anziani

Nei pazienti anziani con funzione renale normale o con valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min non è necessario un aggiustamento della dose.

Bambini di età inferiore a 3 mesi

Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia del meropenem nei bambini di età inferiore a 3 mesi e il regime posologico ottimale non è stato stabilito. Esistono dati farmacocinetici limitati che giustificano l'uso di una dose di meropenem di 20 mg/kg ogni 8 ore (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Tabella 3 Dosi raccomandate del medicinale per bambini di età compresa tra 3 mesi e 11 anni e con peso corporeo inferiore a 50 kg

Infezione	Dose singola da somministrare ogni 8 ore
Pneumonia, comprese le pneumonie non ospedaliere e quelle ospedaliere	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni broncopolmonari nel fibrocistosi	40 mg/kg di peso corporeo
Infezioni urinarie complicate	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni intra-addominali complicate	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Meningite batterica acuta	40 mg/kg di peso corporeo
Trattamento di pazienti con neutropenia febbrile	20 mg/kg di peso corporeo

Nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Deve essere utilizzata la dose prevista per gli adulti.

Non vi è esperienza nell'uso del medicinale nei bambini con compromissione della funzionalità renale.

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve generalmente essere somministrato come infusione endovenosa della durata da 15 a 30 minuti. Inoltre, dosi di meropenem fino a 20 mg/kg possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo della durata di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza che supportano la somministrazione in bolo endovenoso del medicinale ai bambini alla dose di 40 mg/kg sono limitati.

Somministrazione per iniezione endovenosa in bolo

La soluzione per iniezione in bolo deve essere preparata sciogliendo il medicinale in acqua per preparazioni iniettabili, ottenendo una concentrazione di 50 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione preparata per iniezione in bolo è stata dimostrata per 3 ore a una temperatura fino a 25 °C o per 12 ore in frigorifero (2-8 °C).

Dal punto di vista microbiologico, qualora il metodo di apertura/ripristino/ricostituzione non escluda il rischio di contaminazione microbiologica, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, è necessario controllare attentamente il periodo e le condizioni di conservazione della soluzione ricostituita.

Somministrazione per infusione endovenosa

La soluzione per infusione deve essere preparata sciogliendo il medicinale in soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per infusione o in soluzione glucosata (destrosio) al 5 % per infusione, ottenendo una concentrazione da 1 a 20 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione preparata per infusione, utilizzando soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio, è stata dimostrata per 3 ore alla temperatura di 25 °C o per 24 ore in frigorifero (2-8 °C). Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, è necessario controllare attentamente il periodo e le condizioni di conservazione della soluzione ricostituita.

La soluzione del medicinale preparata con soluzione glucosata (destrosio) al 5 % deve essere utilizzata immediatamente.

Le soluzioni preparate non devono essere congelate.

Bambini

Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire dai 3 mesi di età.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio relativo è possibile nei pazienti con compromissione della funzionalità renale qualora la dose del medicinale non venga adeguatamente aggiustata, come descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». L'esperienza limitata con l'uso post-marketing del medicinale indica che, se si verificano reazioni avverse in seguito a un sovradosaggio, queste sono in linea con il profilo delle reazioni avverse indicate nella sezione «Effetti indesiderati» e sono generalmente lievi nell'intensità e si risolvono dopo l'interruzione del trattamento o la riduzione della dose. Si deve considerare la necessità di un trattamento sintomatico.

Nei soggetti con normale funzionalità renale, il medicinale viene rapidamente eliminato attraverso i reni.

L'emodialisi rimuove il meropenem e i suoi metaboliti dall'organismo.

Effetti indesiderati.

Nell’analisi dei dati di 4872 su 5026 pazienti riguardo all’impatto del trattamento con meropenem, le reazioni avverse più comuni associate all’uso di meropenem sono state diarrea (2,3%), eruzioni cutanee (1,4%), nausea/vomito (1,4%) e infiammazione nel sito di iniezione (1,1%). Le alterazioni di laboratorio più frequentemente riportate associate all’uso di meropenem sono state trombocitosi (1,6%) e aumento dei livelli degli enzimi epatici (1,5-4,3%).

Nella tabella seguente, tutte le reazioni avverse sono elencate per classe di sistema organo e frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni ‒ non comune: candidosi orale e vaginale.

Patologie del sangue e del sistema linfatico – comune: trombocitemia; non comune: eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Patologie del sistema immunitario ‒ non comune: angioedema, reazione anafilattica (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Patologie del sistema nervoso ‒ comune: cefalea; non comune: parestesie; raro: convulsioni (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie gastrointestinali ‒ comune: diarrea, vomito, nausea, dolore addominale; non comune: colite associata all’uso di antibiotici (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie epatiche e della colecisti ‒ comune: aumento dei livelli di transaminasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi nel sangue; non comune: aumento dei livelli di bilirubina nel sangue.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo ‒ comune: eruzione cutanea, prurito; non comune: orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme (vedere la sezione «Avvertenze speciali»); frequenza non nota: reazione allergica da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Patologie renali e urinarie ‒ non comune: aumento della creatinina nel sangue, aumento dell’urea nel sangue.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione ‒ comune: infiammazione, dolore; non comune: tromboflebite, dolore in sede di iniezione.

Non vi sono dati che indichino un aumento del rischio di effetti indesiderati nei bambini sulla base del numero limitato di dati disponibili. Tutte le segnalazioni ricevute corrispondono a reazioni avverse osservate negli adulti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa in conformità con la normativa vigente.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ogni flaconcino è destinato all’uso monouso.

Durante la preparazione della soluzione e la sua somministrazione devono essere seguite le normali procedure asettiche.

Agitare la soluzione prima dell’uso.

Qualsiasi prodotto non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Incompatibilità. Il medicinale non deve essere mescolato né aggiunto ad altri medicinali.

Il medicinale destinato a iniezioni endovenose in bolo deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Il meropenem in flaconcini per infusione endovenosa può essere ricostituito direttamente con soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio o soluzione glucosata al 5% per infusione.

Confezionamento. 1 flaconcino per confezione in cartone.

Categoria di prescrivibilità. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Brooks Laboratories Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-II, Village Mangledj, Naresar Road, Off NH-8, Taluka-Karjan, Vadodara, Gujarat, 391210, India.