Blicef

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Blicef

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 1000 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina da quasi bianca a giallo-bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone.

Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina, con conseguente arresto della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito di uno o più meccanismi:

• Idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente inibiti in alcuni batteri aerobi Gram-negativi.
• Ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone.
• Impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
• Pompa batterica di efflusso.

I criteri interpretativi delle CMI (concentrazione minima inibente) per i test di sensibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica (EUCAST) per la ceftriaxone e sono riportati qui:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Efficacia clinica nei confronti di singoli patogeni

La diffusione della resistenza acquisita può variare in base alla regione geografica e, per alcune specie, nel tempo; pertanto, è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, soprattutto nel trattamento delle infezioni gravi.

Se la diffusione locale della resistenza è tale da rendere discutibile l'utilità della ceftriaxone, almeno per alcune infezioni, si raccomanda di consultare esperti.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococchi del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie che possono sviluppare resistenza

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza > 50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo medio di ceftriaxone è approssimativamente la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) dopo una singola dose intramuscolare di 1 g è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2-3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa della stessa dose.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa bolus di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, il livello plasmatico massimo medio di ceftriaxone è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni che superano ampiamente le concentrazioni minime inibenti per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinale, pleurico e sinoviale e nel secreto prostatico. Un aumento medio della Cmax plasmatica dell’8-15% è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica media massima di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. La Cmax nel liquido cerebrospinale viene raggiunta circa 4-6 ore dopo l’iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è attesa in concentrazioni basse nel latte materno (vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame alle proteine plasmatiche

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10-22 ml/min. Il clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% della ceftriaxone viene escreto in forma invariata dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, e il 40-50% in forma invariata con la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo minimo, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave insufficienza renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di alterazione della funzione renale è spiegato dall’aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame alle proteine plasmatiche e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio del clearance renale. Ciò avviene anche a causa dell’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce un aumento paradossale del clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione parallelo a quello del clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente da 2 a 3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. Il livello di ceftriaxone libero può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame alle proteine plasmatiche. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione totale della ceftriaxone sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità / non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose, basata sulla concentrazione totale del farmaco, e diminuiscono in misura inferiore rispetto alla proporzione della dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche ed è osservabile per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione non legata rimane superiore alla concentrazione minima inibente della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè %T > concentrazione minima inibente).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Blicef è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni delle ossa e delle articolazioni;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Il medicinale Blicef può essere utilizzato per:

• il trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• il trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)) negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati a partire dal 15° giorno di vita;
• la profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• la gestione dei pazienti con neutropenia febbrile sospetta di infezione batterica;
• il trattamento dei pazienti con batteriemia sviluppatasi in seguito a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Il medicinale Blicef deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici quando lo spettro di attività dei batteri potenzialmente coinvolti non è coperto dal farmaco (vedi sezione «Particolari avvertenze ed precauzioni per l’uso»).

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftazidime o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactami e carbapenemi).

La ceftazidime è controindicata:

nei neonati prematuri con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*.

Nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in tali condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o si prevede che necessiteranno) di somministrazione endovenosa di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico di ceftazidime (vedi sezioni «Particolari avvertenze ed precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che la ceftazidime può dislocare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente rischio potenziale di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftazidime, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se utilizzata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze ed precauzioni per l’uso»). Consultare il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftazidime contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale Blicef nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati di sale calcico di ceftazidime mescolando ceftazidime con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. La ceftazidime non deve essere somministrata contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio come quelle per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, in pazienti diversi dai neonati, ceftazidime e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che nei neonati sussiste un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale calcico di ceftazidime (vedi sezioni «Modalità e posologia di somministrazione», «Controindicazioni», «Particolari avvertenze ed precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati»).

L’uso concomitante del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto anti-vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto internazionale normalizzato (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo la terapia con ceftazidime (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftazidime. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftazidime e medicinali contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra ceftazidime per somministrazione intramuscolare e medicinali contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti che assumono ceftazidime, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

La ceftazidime, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine eseguiti con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per tale motivo, durante il trattamento con ceftazidime, il glucosio nelle urine deve essere determinato utilizzando metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftazidime e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione della ceftazidime.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità.

Come per tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono inoltre evolvere nel sindrome di Coombs, una grave reazione allergica che può portare a infarto miocardico (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario accertare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri tipi di farmaci beta-lattamici. Ceftriaxone deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell / necrolisi epidermica tossica e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)), che possono essere potenzialmente letali o fatali, in seguito a trattamento con ceftriaxone, anche se la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con medicinali contenenti calcio.

Sono stati descritti casi di precipitazione di sali di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale, in neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso sistemi di infusione endovenosa differenti. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati registrati casi confermati di precipitazione intravascolare, eccetto nei neonati ai quali sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri farmaci a base di calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale di calcio-ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Quando si utilizza ceftriaxone in pazienti di qualsiasi età, il farmaco non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente con soluzioni endovenose contenenti calcio, anche se si utilizzano sistemi di infusione diversi o si somministrano i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci siano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi in siti corporei diversi oppure che il sistema di infusione sia sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), gli operatori sanitari possono considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di precipitazione. Se l'uso di ceftriaxone in pazienti che richiedono NPT è considerato necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, purché attraverso sistemi di infusione diversi e in siti corporei diversi. In alternativa, le infusioni di soluzioni per NPT possono essere sospese durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedere sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Blicef nei neonati, neonati a termine e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Posologia e modo di somministrazione». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Il medicinale Blicef è controindicato nei neonati prematuri e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immune-mediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immune-mediata in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa la specialità medicinale Blicef (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, durante il trattamento con Blicef, sia in adulti che in bambini.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e interrompere la somministrazione di ceftriaxone fino a quando non ne sia stabilita l'eziologia.

Trattamento prolungato.

Nel caso di trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite / crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, durante il trattamento con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di farmaci appropriati contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri agenti antibatterici, possono svilupparsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza epatica e renale grave.

In caso di insufficienza epatica e renale grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante l'uso del medicinale Blicef, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Blicef può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Con i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono ottenersi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Blicef, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

La presenza di ceftriaxone può falsamente ridurre i valori stimati di glucosio nel sangue ottenuti con alcuni sistemi di monitoraggio del glucosio ematico. Si raccomanda di consultare le istruzioni per l'uso di ciascun sistema. Se necessario, si devono utilizzare metodi alternativi di test.

Spettro di attività antibatterica.

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adeguato come monoterapia per il trattamento di certi tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»). In caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospettati vi sono microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina.

Se come solvente si utilizza soluzione di lidocaina, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare attentamente le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedere sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di precipitazione di sali di calcio-ceftriaxone. Ombreggiamenti, erroneamente interpretati come calcoli biliari, sono stati osservati all'ecografia della colecisti, con frequenza maggiore con dosi di ceftriaxone di 1 g/die o superiori. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone è stata associata a sintomi clinici. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il trattamento, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente dovuti a ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con il medicinale Blicef (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di Blicef possa essere un fattore iniziale o concomitante di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l'interruzione di ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Reazione di Jarisch-Herxheimer.

In alcuni pazienti con infezioni da spirochete, come la malattia di Lyme, può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento con ceftriaxone una reazione di Jarisch-Herxheimer (febbre, brividi, cefalea, dolori muscolari ed eruzioni cutanee). Tale reazione di solito si risolve spontaneamente, ma talvolta può richiedere un trattamento sintomatico. Se si verifica tale reazione, non si deve interrompere il trattamento antibiotico.

Encefalopatia.

Sono stati segnalati casi di encefalopatia con l'uso di ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione») o con disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetto di encefalopatia associata a ceftriaxone (ad esempio, confusione mentale, alterazioni dello stato psichico, mioclonus, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Sodio.

Ogni grammo di medicinale Blicef contiene 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Smaltimento del medicinale e del prodotto scaduto.

L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Si deve evitare che il medicinale finisca nelle fognature o nei rifiuti domestici. Ogni medicinale non utilizzato dopo la fine del trattamento o alla scadenza della data di scadenza deve essere restituito, nella confezione originale, al fornitore (medico o farmacista) per lo smaltimento appropriato.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto, né sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, ceftriaxone può essere utilizzato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni e, quando somministrato alle dosi terapeutiche, non si prevede alcun effetto sui lattanti. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni da funghi mucosi. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/diminuzione dell'uso di ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono emerse evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Durante il trattamento con il medicinale possono verificarsi effetti indesiderati (ad esempio vertigini) che possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvertiti riguardo alla guida di veicoli o all'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

La dose del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi generalmente raccomandate. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta tra quelle raccomandate.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg):

Tabella 2

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta raccomandata.

** Se si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve considerare la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g del medicinale.

Alcuni dati indicano che nei pazienti in condizioni gravi o in caso di inefficacia della terapia precedente, il ceftriaxone può essere efficace somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento.

Gonorrea

La dose singola è di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

Le dosi raccomandate generalmente sono 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno per 10–14 giorni in caso di sifilide neurologica. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre prendere in considerazione le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia di Lyme disseminata (fase precoce (II fase) e tardiva (III fase))

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata del trattamento raccomandata può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini di età da 15 giorni a 12 anni (<50 kg)

Nei bambini con peso corporeo < 50 kg, si devono applicare le dosi abituali per adulti.

Tabella 3

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta tra quelle raccomandate.

** In caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni a 12 anni (<50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che in caso di condizioni gravi del bambino o di inefficacia della terapia precedente, il ceftriaxone può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

50–80 mg/kg come dose singola prima dell'intervento.

Sifilide

Le dosi raccomandate nei bambini sono 75–100 mg/kg (dose massima: 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio))

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata del trattamento raccomandata può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni

La ceftriaxone è controindicata nei neonati prematuri con età gestazionale corretta fino a 41 settimane (età gestazionale + età postnatale).

Tabella 4

*In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta raccomandata.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati da 0 a 14 giorni di vita che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Zoicef alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

20–50 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

La dose generalmente raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In considerazione delle raccomandazioni generali per la terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve proseguire per

48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale ed epatica soddisfacente, non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati sui pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità renale non è compromessa. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato con il dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Il ceftriaxone può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un'unica sede.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

Il ceftriaxone può essere somministrato mediante infusione endovenosa di durata non inferiore a

30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata di oltre 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La somministrazione intramuscolare deve essere considerata quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione contenenti calcio, come l'alimentazione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconi o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone può verificarsi anche mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Incompatibilità»).

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato da 30 a 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Ricostituzione. In base alla dose richiesta, determinare il numero necessario di flaconi. Per somministrazione endovenosa o intramuscolare, aggiungere il volume raccomandato di solvente per la ricostituzione, come indicato nella tabella 5, quindi agitare bene il flacone fino a completa dissoluzione del contenuto.

Per infusione endovenosa, aggiungere 15 ml di solvente per la ricostituzione e agitare bene fino a completa dissoluzione del contenuto del flacone.

Prelevare 15 ml della soluzione ottenuta e aggiungerli a 25 ml di liquido diluente nel flacone per infusione, per preparare la dose per il paziente (portando il volume totale a 40 ml, come indicato nella tabella 5).

La soluzione deve essere somministrata per via endovenosa, come descritto in questa sezione.

Tabella 5

*La soluzione di ceftriaxone in lidocaina non deve essere utilizzata per somministrazione endovenosa.

Nel caso di utilizzo di altri liquidi per la diluizione, è necessario verificare la compatibilità con il ceftriaxone. La soluzione ottenuta deve essere limpida e priva di particelle estranee.

Bambini.

Il medicinale deve essere somministrato ai bambini secondo il dosaggio indicato nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea.

In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma sanguigno. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Reazioni avverse

Le reazioni indesiderate più comunemente osservate con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza delle reazioni avverse al ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Le reazioni sono classificate per frequenza come segue:

Molto comuni (≥ 1/10)
Comuni (≥ 1/100 < 1/10)
Non comuni (≥ 1/1000 < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 < 1/1000)
Frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)

Infezioni e infestazioni: non comuni: infezioni fungine genitali; rare: colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a: superinfezioni^b.

Sistema emolinfopoietico: comuni: eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comuni: granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota^a: anemia emolitica^b, agranulocitosi^b.

Sistema immunitario: frequenza non nota^a: shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità^b, reazione di Jarisch-Herxheimer^b.

Sistema nervoso: non comuni: cefalea, capogiri; rare: encefalopatia; frequenza non nota^a – convulsioni.

Sistema cardiovascolare: frequenza non nota: sindrome di Kouwenhoven.

Sistema dell'udito e dell'equilibrio: frequenza non nota^a: vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: rare: broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comuni: feci molli, diarrea^b; non comuni: nausea, vomito; frequenza non nota^a: pancreatite^b, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comuni: aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota: precipitati nella colecisti, ittero nucleare, epatite, epatite colostatica.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comuni: eruzioni cutanee; non comuni: prurito; rare: orticaria; frequenza non nota^a: sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)^b.

Renella e apparato urinario: rare: ematuria, glucosuria; frequenza non nota^a: oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e condizioni al sito di somministrazione: non comuni: flebite, dolore al sito di iniezione, sudorazione; rare: edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comuni: aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota^a: risultati falsi positivi nel test di Coombs^b, risultati falsi positivi nel test per galattosemia^b, risultati falsi positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-marketing. Poiché queste segnalazioni sono inviate volontariamente, non è possibile stimare con precisione la frequenza di queste reazioni.
^b Vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».
^c Generalmente si risolve con l'interruzione del trattamento con Blicef.

L'uso di ceftriaxone, specialmente in pazienti anziani con gravi problemi renali o neurologici, può raramente causare alterazioni della coscienza, movimenti anomali, agitazione e convulsioni.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Precipitati del sale di calcio del ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari ma gravi di reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato ceftriaxone per via endovenosa insieme a farmaci contenenti calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nei polmoni e nei reni. Il rischio elevato di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al tempo di emivita più lungo rispetto agli adulti (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, soprattutto in bambini di età superiore ai 3 anni, trattati con alte dosi giornaliere del farmaco (ad esempio ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, e con ulteriori fattori di rischio (ad esempio ridotto apporto di liquidi o immobilizzazione). Il rischio aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria, e generalmente regrediscono dopo l'interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La somministrazione lenta del farmaco (in 20-30 minuti) sembra ridurre la frequenza di formazione di precipitati. La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi può causare sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati regrediscono generalmente dopo l'interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Reazioni al sito di iniezione

L'iniezione intramuscolare è clinicamente dolorosa. Altre reazioni al sito di iniezione includono eritema, extravasazione, edema, eruzioni cutanee, prurito, infiammazione, indurimento ed ematoma al sito di iniezione. Raramente sono stati riportati complicanze, inclusi infezioni e ascessi al sito di iniezione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura ambiente e per non più di 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Incompatibilità.

Blicef non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann.

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non deve essere mescolato con altri solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia di somministrazione».

Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i soluti per nutrizione parenterale (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Modalità e posologia di somministrazione» e «Reazioni avverse»).

Confezione.

1,0 g di polvere in flaconcini di vetro chiusi con tappo di gomma e capsula di alluminio con tappo a strappo (flip-off) che garantisce il controllo dell’apertura iniziale.

1 o 10 flaconcini con foglietto illustrativo in confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Zydus Pharmaceuticals (Pvt.) Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit No. 72, EPZP, Phase-1, Jhajjar, Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, India.

Richiedente. AAR PHARMA FZ-LLC.

Indirizzo del richiedente.

Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, P.O. Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.