Azitromicina-Astrafarm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AZITROMICINA-ASTRAPHARM (AZITHROMYCIN-ASTRAPHARM)

Composizione:

principio attivo: azitromicina;

1 capsula contiene azitromicina (in forma di azitromicina diidrato, calcolata come sostanza al 100%) 250 mg oppure 500 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

composizione della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina di forma cilindrica con estremità emisferiche, corpo e cappuccio di colore blu. Il contenuto delle capsule è un póverio di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Antibatterici per uso sistemico. Macrolidi, lincosamidi e streptogrammine. Codice ATC J01F A10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'azitromicina è un antibiotico macrolidico appartenente al gruppo degli azalidi. La molecola è ottenuta introducendo un atomo di azoto nel ciclo lattonico dell'eritromicina A. Il meccanismo d'azione dell'azitromicina consiste nell'inibizione della sintesi proteica batterica mediante legame con la subunità 50S dei ribosomi e inibizione dello spostamento dei peptidi.

Meccanismo di resistenza.

Esiste una completa resistenza crociata tra Streptococcus pneumoniae, lo streptococco emolitico di gruppo A, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, compreso lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), nei confronti di eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamidi.

La diffusione della resistenza acquisita tra i ceppi isolati può variare in base alla località; pertanto è consigliabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare esperti qualificati, qualora la resistenza sia così diffusa in una determinata area da mettere in dubbio l'utilità del farmaco per almeno alcuni tipi di infezioni.

Spettro di attività antimicrobica dell'azitromicina

* Lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina presenta un'elevata diffusione di resistenza acquisita ai macrolidi ed è stato indicato qui a causa della rara sensibilità all'azitromicina.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità dell'azitromicina dopo somministrazione orale è di circa il 37%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 2-3 ore dall'assunzione del farmaco.

Dopo somministrazione orale, l'azitromicina si distribuisce in tutto l'organismo. Studi farmacocinetici hanno dimostrato che la concentrazione di azitromicina nei tessuti è significativamente più elevata (fino a 50 volte) rispetto a quella nel plasma, indicando un forte legame del farmaco con i tessuti.

Il legame con le proteine plasmatiche varia in base alle concentrazioni plasmatiche ed è compreso tra il 12% a 0,5 µg/ml e il 52% a 0,05 µg/ml nel siero. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (VVss) è di 31,1 l/kg.

Il periodo terminale di emivita plasmatica riflette pienamente il tempo di emivita di eliminazione dai tessuti e corrisponde a 2-4 giorni.

Circa il 12% della dose endovenosa di azitromicina viene escreto immodificato nelle urine entro i successivi 3 giorni. Concentrazioni particolarmente elevate di azitromicina immodificata sono state riscontrate nella bile umana. Nella bile sono stati inoltre identificati 10 metaboliti, formatisi in seguito a demetilazione N- ed O-, idrossilazione degli anelli desosamina e aglicone e scissione del coniugato cladinosi. Il confronto tra i risultati dell'analisi cromatografica e quelli dei saggi microbiologici ha dimostrato che i metaboliti dell'azitromicina non sono microbiologicamente attivi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili all'azitromicina:

• infezioni dell'apparato otorinolaringoiatrico (faringite/tonsillite batterica, sinusite, otite media);
• infezioni delle vie respiratorie (bronchite batterica, polmonite non ospedaliera);
• infezioni della pelle e dei tessuti molli: eritema migrante (stadio iniziale della malattia di Lyme), escoriazioni, impetigine, piodesi secondarie;
• infezioni sessualmente trasmissibili: infezioni genitali non complicate causate da Chlamydia trachomatis.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'azitromicina, all'eritromicina, a qualsiasi antibiotico macrolidico o chetolidico, o a qualsiasi altro componente del medicinale;

gravi alterazioni della funzionalità epatica o renale, insufficienza epatica;

bradicardia marcata, aritmia, insufficienza cardiaca grave;

associazione con derivati dell'ergotamina (possibilità di ergotismo).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Antiacidi. Negli studi sull'influenza dell'assunzione concomitante di antiacidi sulla farmacocinetica dell'azitromicina, nel complesso non sono state osservate variazioni della biodisponibilità, anche se le concentrazioni plasmatiche massime di azitromicina sono diminuite di circa il 25%. L'azitromicina deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione di antiacidi.

Cetirizina. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina per 5 giorni con cetirizina 20 mg al raggiungimento dello stato stazionario non ha mostrato fenomeni di interazione farmacocinetica né significative variazioni dell'intervallo QT.

Didanosina. In sei volontari sieropositivi, l'assunzione concomitante di dosi giornaliere di 1200 mg di azitromicina con 400 mg di didanosina al giorno non ha evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica della didanosina rispetto al placebo.

Digossina e colchicina. È stato riportato che l'uso concomitante di antibiotici macrolidici, inclusa l'azitromicina, e substrati della glicoproteina-P, come digossina e colchicina, può portare ad un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertanto, quando si somministra concomitantemente azitromicina e un substrato della glicoproteina-P come la digossina, si deve considerare la possibilità di un aumento della concentrazione del substrato nel siero.

Zidovudina. Dosi singole di 1000 mg e 1200 mg e dosi multiple di 600 mg di azitromicina hanno avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica plasmatica o sull'escrezione urinaria della zidovudina e dei suoi metaboliti glucuronidi. Tuttavia, l'assunzione di azitromicina ha aumentato le concentrazioni di zidovudina fosforilata, il metabolita clinicamente attivo, nei monociti del sangue periferico. L'importanza clinica di questi dati non è chiara, ma potrebbe essere vantaggiosa per i pazienti.

L'azitromicina non interagisce in modo significativo con il sistema epatico del citocromo P450. Si ritiene che il medicinale non presenti interazioni farmacocinetiche tipiche dell'eritromicina e di altri macrolidi. L'azitromicina non induce né inattiva il citocromo epatico P450 attraverso complessi citocromo-metabolita.

Derivati dell'ergotamina. A causa della possibilità teorica di ergotismo, l'assunzione concomitante di azitromicina con derivati dell'ergotamina non è raccomandata.

Sono stati condotti studi farmacocinetici sull'assunzione concomitante di azitromicina e dei seguenti farmaci, il cui metabolismo avviene in larga misura tramite il citocromo P450.

Atorvastatina. L'assunzione concomitante di atorvastatina (10 mg al giorno) e azitromicina (500 mg al giorno) non ha causato variazioni delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (basate sull'analisi dell'inibizione della HMG-CoA reduttasi). Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano azitromicina con statine.

Carbamazepina. In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, l'azitromicina non ha mostrato un effetto significativo sui livelli plasmatici di carbamazepina o sui suoi metaboliti attivi.

Cimetidina. In uno studio farmacocinetico sull'effetto di una dose singola di cimetidina assunta 2 ore prima dell'azitromicina sulla farmacocinetica dell'azitromicina, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina.

Anticoagulanti orali di tipo cumarina. In uno studio di interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha modificato l'effetto anticoagulante di una dose singola di 15 mg di warfarina somministrata a volontari sani. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell'effetto anticoagulante dopo l'assunzione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarina. Sebbene non sia stato stabilito un legame causale, si deve considerare la necessità di un monitoraggio frequente del tempo di protrombina nei pazienti che assumono anticoagulanti orali di tipo cumarina e ai quali viene prescritta l'azitromicina.

Ciclosporina. In uno studio farmacocinetico su volontari sani che assumevano una dose orale giornaliera di azitromicina 500 mg per 3 giorni e poi una dose orale singola di ciclosporina 10 mg/kg, è stato osservato un significativo aumento della Cmax e dell'AUC0–5 della ciclosporina. Pertanto, se l'assunzione concomitante di questi farmaci è necessaria, si deve procedere con cautela e monitorare i livelli di ciclosporina, correggendo opportunamente la dose.

Efavirenz. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 600 mg e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha causato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.

Fluconazolo. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non provoca variazioni della farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. L'esposizione totale e il tempo di emivita dell'azitromicina non sono modificati dall'assunzione concomitante di fluconazolo, ma è stato osservato un lieve calo clinicamente irrilevante della Cmax (18%) dell'azitromicina.

Indinavir. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell'indinavir, assunto alla dose di 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Metilprednisolone. In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, l'azitromicina non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina 500 mg al giorno per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative della farmacocinetica e della farmacodinamica del midazolam, somministrato in dose singola di 15 mg.

Nelfinavir. L'assunzione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir a concentrazioni stazionarie (750 mg tre volte al giorno) provoca un aumento della concentrazione di azitromicina. Non sono stati osservati effetti collaterali clinicamente rilevanti; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Rifabutina. L'assunzione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni di questi farmaci nel siero. Neutropenia è stata osservata in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina e rifabutina. Sebbene la neutropenia fosse associata all'uso di rifabutina, un legame causale con l'assunzione concomitante di azitromicina non è stato stabilito.

Sildenafil. In volontari sani di sesso maschile non sono state osservate evidenze dell'influenza dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sui valori di AUC e Cmax dello sildenafil o del suo principale metabolita circolante.

Terfenadina. Durante gli studi non sono state riportate interazioni tra azitromicina e terfenadina. In alcuni casi non si può escludere del tutto la possibilità di tale interazione; tuttavia, non esistono dati specifici sulla sua presenza.

Teofillina. Non sono disponibili dati su interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra azitromicina e teofillina in volontari sani.

Triazolam. L'assunzione concomitante di azitromicina 500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno con 0,125 mg di triazolam non ha influenzato in modo significativo nessuno dei parametri farmacocinetici del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.

Trimetoprim/sulfametossazolo. L'assunzione concomitante di trimetoprim/sulfametossazolo in doppia concentrazione (160 mg/800 mg) per 7 giorni con azitromicina 1200 mg al giorno per 7 giorni non ha mostrato un effetto significativo sulle concentrazioni massime, sull'esposizione totale o sull'escrezione urinaria di trimetoprim o sulfametossazolo. I livelli sierici di azitromicina erano paragonabili a quelli osservati in altri studi.

Idrossiclorochina. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali che prolungano l'intervallo QT e possono causare aritmia cardiaca, come l'idrossiclorochina.

Caratteristiche di impiego.

Reazioni allergiche. Come per l’eritromicina e altri antibiotici macrolidi, durante l’impiego di azitromicina sono stati segnalati casi isolati di reazioni allergiche gravi, inclusi angioedema e anafilassi (in rari casi con esito fatale), nonché reazioni dermatologiche, tra cui la pustolosi esantematica generalizzata acuta. Alcune di queste reazioni indotte dall’azitromicina hanno causato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento più prolungato.

Alterazioni della funzionalità epatica. Poiché il fegato rappresenta la via principale di eliminazione dell’azitromicina, si raccomanda cautela nel prescrivere azitromicina a pazienti con gravi malattie epatiche. Sono stati riportati casi di epatite fulminante che ha causato insufficienza epatica potenzialmente letale durante l’assunzione di azitromicina. In alcuni di questi casi, i pazienti avevano probabilmente anamnesi di malattie epatiche o avevano assunto altri farmaci epatotossici.

È necessario monitorare la funzionalità epatica in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come astenia che si sviluppa rapidamente, accompagnata da ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento e encefalopatia epatica. In caso di rilevamento di alterazioni della funzionalità epatica, l’uso di azitromicina deve essere interrotto.

Alterazioni della funzionalità renale. In pazienti con grave disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min) è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina.

Prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT. Durante il trattamento con antibiotici macrolidi, incluso l’azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, con conseguente aumento del rischio di aritmie cardiache e di tachicardia ventricolare torsione di punta (torsade de pointes). Poiché le condizioni associate a un aumento del rischio di aritmie ventricolari (inclusa la torsade de pointes) possono portare all’arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela a pazienti con condizioni proaritmiche preesistenti (in particolare donne e pazienti anziani), specialmente a quei pazienti:

• con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT;
• in trattamento con altre sostanze attive che prolungano l’intervallo QT, come antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, neurolettici (pimozide), antidepressivi (citalopram), nonché fluorochinoloni (moxifloxacina e levofloxacina);
• con squilibri elettrolitici, in particolare ipokaliemia e ipomagnesiemia; con bradicardia clinicamente rilevante, aritmie cardiache o insufficienza cardiaca grave.

Miastenia: sono stati segnalati peggioramento dei sintomi di miastenia o insorgenza di un nuovo sindrome miastenico in pazienti in trattamento con azitromicina.

Infezioni streptococciche. Nel trattamento della faringite/tonsillite causata da Streptococcus pyogenes, il farmaco di prima scelta è generalmente la penicillina, che viene utilizzata anche per la prevenzione della febbre reumatica acuta. L’azitromicina è generalmente efficace nel trattamento dell’infezione streptococcica della faringe, ma non esistono dati che dimostrino l’efficacia dell’azitromicina nella prevenzione degli episodi reumatici.

La sicurezza e l’efficacia dell’impiego endovenoso di azitromicina nel trattamento delle infezioni nei bambini non sono state stabilite.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nella prevenzione o nel trattamento del complesso Mycobacterium avium nei bambini non sono state stabilite.

Superinfezioni: come con altri agenti antibatterici, durante l’uso di azitromicina può verificarsi il rischio di superinfezioni causate da organismi non sensibili, inclusi funghi.

In pazienti che assumono derivati dell’ergotamina, talvolta si sono verificati fenomeni di ergotismo a seguito della somministrazione concomitante di alcuni antibiotici macrolidi. Non esistono dati sulla possibile interazione farmacologica tra ergotamina e azitromicina; tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, l’azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente agli alcaloidi dell’ergotamina.

Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, compresa l’azitromicina, è possibile lo sviluppo di diarrea associata a Clostridium difficile, da lieve a colite con esito fatale. Gli agenti antibatterici alterano la flora normale del colon, portando a una proliferazione eccessiva di C. difficile (che produce le tossine A e B, favorendo lo sviluppo della diarrea). I ceppi di C. difficile che producono eccessivamente tossine comportano un rischio maggiore di reinfezione e mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti agli agenti antimicrobici e richiedere colostomia. È necessario escludere la diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti in trattamento con antibiotici. È necessario raccogliere un’anamnesi dettagliata, poiché la diarrea associata a C. difficile può manifestarsi fino a 2 mesi dopo la fine del trattamento con agenti antibatterici.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati adeguati sull’uso di azitromicina in donne in gravidanza. Negli studi di tossicità riproduttiva sugli animali non è stato osservato alcun effetto teratogeno dannoso dell’azitromicina sul feto, tuttavia il farmaco è in grado di attraversare la placenta. La sicurezza dell’uso di azitromicina durante la gravidanza non è stata confermata. Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata durante la gravidanza solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

È stato segnalato che l’azitromicina penetra nel latte materno umano, ma non sono stati condotti studi clinici adeguatamente controllati che permettano di caratterizzare la farmacocinetica dell’escrezione dell’azitromicina nel latte materno umano.

Fertilità.

Studi sulla fertilità sono stati condotti su ratti; l’indice di gravidanza è diminuito dopo la somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi dati nell’uomo è sconosciuta.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non esistono evidenze che l’azitromicina possa compromettere la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, si deve considerare la possibilità di sviluppare effetti indesiderati come delirio, allucinazioni, capogiri, sonnolenza, perdita di coscienza e convulsioni, che potrebbero influire sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Adulti e bambini con peso corporeo superiore a 45 kg

L’azitromicina deve essere assunta una volta al giorno, almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto. Le capsule devono essere inghiottite intere.

Infezioni dell’orecchio, del naso e della gola, delle vie respiratorie, della pelle e dei tessuti molli (ad eccezione dell’eritema migratorio cronico): la dose è di 500 mg una volta al giorno per 3 giorni.

Nell’eritema migratorio cronico: nel primo giorno 1 g (2 capsule da 500 mg in un’unica dose), dal secondo al quinto giorno 500 mg al giorno (1 capsula da 500 mg).

Infezioni sessualmente trasmissibili: dose singola di 1 g (2 capsule da 500 mg). Dose totale del ciclo: 1 g.

Comportamento in caso di dimenticanza della dose.

La dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile; le dosi successive devono essere assunte a intervalli di 24 ore.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con lieve disfunzione renale (clearance della creatinina > 40 ml/min) non è necessario modificare il dosaggio. Non sono stati effettuati studi in pazienti con clearance della creatinina < 40 ml/min. Pertanto, si raccomanda cautela nell’uso di azitromicina in questi pazienti.

Insufficienza epatica.

Poiché l’azitromicina è metabolizzata nel fegato ed eliminata con la bile, il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con gravi malattie epatiche.

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani.

Pazienti anziani: non è necessario modificare il dosaggio.

Poiché i pazienti anziani possono appartenere a gruppi a rischio per alterazioni della conduzione elettrica cardiaca, si raccomanda cautela nell’uso di azitromicina a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache e torsade de pointes.

Bambini.

Il medicinale è indicato per bambini con peso corporeo ≥ 45 kg.

Sovradosaggio.

L’esperienza clinica con l’azitromicina indica che gli effetti indesiderati che si verificano con dosi superiori a quelle raccomandate sono simili a quelli osservati con dosi terapeutiche normali. Tali effetti possono includere diarrea, nausea, vomito e perdita dell’udito reversibile. In caso di sovradosaggio, si raccomanda, se necessario, l’assunzione di carbone attivo e la messa in atto di misure terapeutiche sintomatiche e di supporto generali.

Effetti indesiderati

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati osservati con tutte le forme farmaceutiche di azitromicina, identificati negli studi clinici e durante il periodo di sorveglianza post-marketing. Gli effetti indesiderati osservati nel periodo post-marketing sono indicati in corsivo. Gli effetti indesiderati sono elencati in base alle classificazioni per sistemi e organi e per frequenza di comparsa: molto frequenti (≥1/10); frequenti (da ≥1/100 a <1/10); non frequenti (da ≥1/1000 a <1/100); rari (da ≥1/10000 a <1/1000); molto rari (<1/10000); non noti (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria per frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati probabilmente o verosimilmente associati all'azitromicina, in base ai dati ottenuti negli studi clinici e durante il periodo di sorveglianza post-marketing.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse che potrebbero essere correlate alla profilassi e al trattamento del Mycobacterium Avium Complex, basate su dati di studi clinici e osservazioni nel periodo post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono per tipo o frequenza rispetto a quelle riportate con le formulazioni farmaceutiche a rilascio immediato e prolungato.

Reazioni avverse che potrebbero essere correlate alla profilassi e al trattamento del Mycobacterium Avium Complex

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è molto importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Capsule da 250 mg – 6 capsule in un blister; 1 blister per confezione.

Capsule da 500 mg – 3 capsule in un blister; 1 o 2 blister per confezione.

Categoria di rilascio. Con ricetta medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «AstraFarm».

Indirizzo della sede e del luogo di esercizio dell’attività del produttore.

08132, Ucraina, Regione di Kiev, distretto di Bucha, città di Vysneve, viale Kyivska, 6.