Azitromicina-Astrafarm

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AZITROMICINA-ASTRAFARM (AZITHROMYCIN-ASTRAPHARM)

Composición:

Principio activo: azitromicina;

1 cápsula contiene azitromicina (en forma de dihidrato de azitromicina, referido a la sustancia al 100 %) 250 mg o 500 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Composición de la cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), indigocarmín (E 132).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Características físicas y químicas principales: cápsulas duras de gelatina, cilíndricas con extremos semiesféricos, cuerpo y tapa de color azul. El contenido de las cápsulas es un polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antibacterianos para uso sistémico. Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas. Código ATC J01F A10.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La azitromicina es un antibiótico macrólido que pertenece al grupo de los azalidos. La molécula se forma mediante la introducción de un átomo de nitrógeno en el anillo lactónico de la eritromicina A. El mecanismo de acción de la azitromicina consiste en la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas mediante la unión a la subunidad 50S del ribosoma y la supresión del desplazamiento de los péptidos.

Mecanismo de resistencia.

Existe una resistencia cruzada completa entre Streptococcus pneumoniae, el estreptococo beta-hemolítico del grupo A, Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus, incluyendo el estafilococo aureus resistente a la meticilina (MRSA), frente a la eritromicina, la azitromicina, otros macrólidos y los lincosamidas.

La prevalencia de resistencia adquirida de estas especies puede variar según la región; por ello, es recomendable disponer de información local sobre resistencia, especialmente al tratar infecciones graves. Si fuera necesario, se debe consultar con expertos, especialmente si la resistencia es tan frecuente en la zona que la utilidad del medicamento para al menos algunos tipos de infecciones resulta dudosa.

Espectro de actividad antimicrobiana de la azitromicina

* Staphylococcus aureus resistente a la meticilina tiene una muy alta prevalencia de resistencia adquirida a los macrólidos y se menciona aquí debido a la rara sensibilidad a la azitromicina.

Farmacocinética.

La biodisponibilidad de la azitromicina tras la administración oral es aproximadamente del 37 %. La concentración máxima en suero se alcanza entre 2 y 3 horas después de la ingestión del fármaco.

Tras la administración oral, la azitromicina se distribuye ampliamente por todo el organismo. En estudios farmacocinéticos se ha demostrado que la concentración de azitromicina en los tejidos es significativamente más alta (hasta 50 veces) que en el plasma, lo que indica una fuerte unión del fármaco a los tejidos.

La unión a las proteínas del suero varía según las concentraciones plasmáticas y oscila entre el 12 % a una concentración de 0,5 µg/ml y el 52 % a 0,05 µg/ml en suero. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio (VVss) es de 31,1 l/kg.

El período de semivida plasmática final refleja completamente el período de semivida en los tejidos y es de 2 a 4 días.

Aproximadamente el 12 % de la dosis intravenosa de azitromicina se elimina inalterada por la orina durante los siguientes 3 días. Se han detectado concentraciones especialmente elevadas de azitromicina inalterada en la bilis humana. También se han identificado en la bilis 10 metabolitos, formados como resultado de las reacciones de N- y O-demetilación, hidroxilación de los anillos desosamina y aglicona, y escisión del conjugado de cladinosa. La comparación de los resultados de cromatografía líquida y análisis microbiológicos demostró que los metabolitos de la azitromicina no poseen actividad microbiológica.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infecciones causadas por microorganismos sensibles a la azitromicina:

• infecciones del oído, la nariz y la garganta (faringitis/tonsilitis bacteriana, sinusitis, otitis media);
• infecciones del tracto respiratorio (bronquitis bacteriano, neumonía adquirida en la comunidad);
• infecciones de la piel y tejidos blandos: eritema migrans (estadio inicial de la enfermedad de Lyme), escarificación, impétigo, piodermitis secundaria;
• infecciones transmitidas sexualmente: infecciones genitales no complicadas causadas por Chlamydia trachomatis.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la azitromicina, eritromicina, a cualquier antibiótico macrólido o cetólido, así como a cualquier otro componente del medicamento;

alteraciones graves de la función hepática o renal, insuficiencia hepática;

bradicardia marcada, arritmia, insuficiencia cardíaca grave;

administración concomitante con derivados del ergot (posibilidad de ergotismo).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Antiácidos. En estudios sobre el efecto de la administración concomitante de antiácidos sobre la farmacocinética de la azitromicina, generalmente no se observaron cambios en la biodisponibilidad, aunque las concentraciones plasmáticas máximas de azitromicina disminuyeron aproximadamente un 25 %. La azitromicina debe tomarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de la administración de antiácidos.

Cetirizina. En voluntarios sanos, la administración concomitante de azitromicina durante 5 días con cetirizina 20 mg en estado de equilibrio no mostró fenómenos de interacción farmacocinética ni cambios significativos en el intervalo QT.

Didanosina. Al administrarse conjuntamente dosis diarias de 1200 mg de azitromicina con 400 mg diarios de didanosina en seis voluntarios seropositivos, no se detectó ningún efecto sobre la farmacocinética de la didanosina en comparación con placebo.

Digoxina y colchicina. Se ha informado que la administración concomitante de antibióticos macrólidos, incluyendo la azitromicina, junto con sustratos de la glucoproteína P, como la digoxina y la colchicina, puede provocar un aumento en los niveles séricos de estos sustratos. Por lo tanto, al administrar conjuntamente azitromicina y un sustrato de la glucoproteína P como la digoxina, debe considerarse la posibilidad de un aumento en la concentración sérica del sustrato.

Zidovudina. Dosis únicas de 1000 mg y 1200 mg, así como dosis múltiples de 600 mg de azitromicina, tuvieron un efecto insignificante sobre la farmacocinética plasmática o la excreción urinaria de la zidovudina y sus metabolitos glucurónicos. Sin embargo, la administración de azitromicina aumentó las concentraciones de zidovudina fosforilada, el metabolito clínicamente activo, en los mononucleares de la circulación periférica. La relevancia clínica de estos datos no está clara, pero podría ser beneficiosa para los pacientes.

La azitromicina no interactúa significativamente con el sistema hepático del citocromo P450. Se considera que el medicamento no presenta interacciones farmacocinéticas medicamentosas características de la eritromicina y otros macrólidos. La azitromicina no induce ni inactiva el citocromo hepático P450 mediante complejos metabolitos-citocromo.

Derivados del ergot. Debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se recomienda la administración concomitante de azitromicina con derivados del ergot.

Se han realizado estudios farmacocinéticos sobre la administración de azitromicina junto con los siguientes medicamentos, cuyo metabolismo depende en gran medida del citocromo P450.

Atorvastatina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg/día) y azitromicina (500 mg/día) no provocó cambios en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (basado en el análisis de inhibición de la HMG-CoA reductasa). Sin embargo, durante el período poscomercialización se han registrado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron azitromicina junto con estatinas.

Carbamazepina. En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, la azitromicina no mostró un efecto significativo sobre los niveles plasmáticos de carbamazepina ni sobre sus metabolitos activos.

Cimetidina. En un estudio farmacocinético sobre el efecto de una dosis única de cimetidina administrada 2 horas antes de la azitromicina, no se observaron cambios en la farmacocinética de la azitromicina.

Anticoagulantes orales tipo cumarina. En un estudio de interacción farmacocinética, la azitromicina no alteró el efecto anticoagulante de una dosis única de 15 mg de warfarina administrada a voluntarios sanos. Durante el período poscomercialización se han recibido informes sobre potenciación del efecto anticoagulante tras la administración concomitante de azitromicina y anticoagulantes orales tipo cumarina. Aunque no se ha establecido un vínculo causal, debe considerarse la necesidad de realizar un monitoreo frecuente del tiempo de protrombina en pacientes que reciben azitromicina junto con anticoagulantes orales tipo cumarina.

Ciclosporina. En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos que recibieron una dosis oral de azitromicina de 500 mg/día durante 3 días, seguida de una dosis oral única de ciclosporina de 10 mg/kg, se observó un aumento significativo de la Cmáx y del AUC0–5 de ciclosporina. Por lo tanto, si la administración concomitante de estos medicamentos es necesaria, debe procederse con precaución y controlar los niveles de ciclosporina, ajustando la dosis según corresponda.

Efavirenz. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina de 600 mg y 400 mg diarios de efavirenz durante 7 días no provocó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa.

Fluconazol. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina de 1200 mg no provocó cambios en la farmacocinética de una dosis única de 800 mg de fluconazol. La exposición total y el período de semivida de la azitromicina no se modificaron con la administración concomitante de fluconazol, aunque se observó una disminución clínicamente no significativa de la Cmáx (18 %) de azitromicina.

Indinavir. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina de 1200 mg no provocó un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del indinavir, administrado a una dosis de 800 mg tres veces al día durante 5 días.

Metilprednisolona. En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, la azitromicina no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la metilprednisolona.

Midasolam. En voluntarios sanos, la administración concomitante de azitromicina 500 mg/día durante 3 días no provocó cambios clínicamente significativos en la farmacocinética y farmacodinámica del midazolam administrado en dosis única de 15 mg.

Nelfinavir. La administración concomitante de azitromicina (1200 mg) y nelfinavir en concentraciones de equilibrio (750 mg tres veces al día) provoca un aumento en la concentración de azitromicina. No se observaron efectos adversos clínicamente significativos, por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis.

Rifabutina. La administración concomitante de azitromicina y rifabutina no afectó las concentraciones séricas de estos medicamentos. Se observó neutropenia en pacientes que recibieron azitromicina y rifabutina simultáneamente. Aunque la neutropenia estuvo asociada con el uso de rifabutina, no se ha establecido un vínculo causal con la administración concomitante de azitromicina.

Sildenafil. En hombres sanos habituales no se obtuvieron evidencias del efecto de la azitromicina (500 mg/día durante 3 días) sobre el AUC ni sobre la Cmáx del sildenafil o de su metabolito circulante principal.

Terfenadina. Durante los estudios no se informó sobre interacción entre azitromicina y terfenadina. En algunos casos no puede descartarse completamente la posibilidad de dicha interacción; sin embargo, no existen datos específicos sobre su presencia.

Teofilina. No hay datos sobre una interacción farmacocinética clínicamente significativa entre azitromicina y teofilina en voluntarios sanos.

Triazolam. La administración concomitante de azitromicina (500 mg el primer día y 250 mg el segundo día) con 0,125 mg de triazolam no afectó significativamente ninguno de los parámetros farmacocinéticos del triazolam en comparación con triazolam y placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol. La administración concomitante de trimetoprim/sulfametoxazol en dosis doble (160 mg/800 mg) durante 7 días con azitromicina 1200 mg/día durante 7 días no mostró un efecto significativo sobre las concentraciones máximas, la exposición total ni la excreción urinaria de trimetoprim o sulfametoxazol. Los valores de concentración sérica de azitromicina fueron consistentes con los observados en otros estudios.

Hidroxicloroquina. La azitromicina debe administrarse con precaución en pacientes que reciben medicamentos que prolongan el intervalo QT y que pueden provocar arritmia cardíaca, como la hidroxicloroquina.

Características de uso.

Reacciones alérgicas. Al igual que con la eritromicina y otros antibióticos macrólidos, durante el uso de azitromicina se han notificado reacciones alérgicas graves aisladas, incluyendo angioedema y anafilaxia (en casos raros con desenlace letal), así como reacciones dermatológicas, entre ellas la pustulosis exantemática generalizada aguda. Algunas de estas reacciones provocadas por azitromicina han causado síntomas recurrentes y han requerido un seguimiento y tratamiento más prolongado.

Alteraciones de la función hepática. Dado que el hígado es la vía principal de eliminación de la azitromicina, debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática grave. Se han notificado casos de hepatitis fulminante que provocan insuficiencia hepática potencialmente mortal durante el tratamiento con azitromicina. Posiblemente, en algunos de estos casos los pacientes tenían antecedentes de enfermedad hepática o estaban tomando otros medicamentos hepatotóxicos.

Debe realizarse un control de la función hepática si aparecen signos y síntomas de disfunción hepática, como astenia que progresa rápidamente, acompañada de ictericia, orina oscura, tendencia al sangrado y encefalopatía hepática. Si se detecta alteración de la función hepática, debe interrumpirse el tratamiento con azitromicina.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con disfunción renal grave (velocidad de filtración glomerular < 10 ml/min) se observó un aumento del 33 % en la exposición sistémica a azitromicina.

Prolongación de la repolarización cardíaca y del intervalo QT. Durante el tratamiento con antibióticos macrólidos, incluyendo la azitromicina, se ha observado prolongación de la repolarización cardíaca y del intervalo QT, lo que aumenta el riesgo de arritmias cardíacas y taquicardia ventricular torsade de pointes. Dado que las condiciones asociadas con un mayor riesgo de arritmias ventriculares (incluyendo torsade de pointes) pueden provocar paro cardíaco, la azitromicina debe administrarse con precaución en pacientes con condiciones proarrítmicas preexistentes (especialmente mujeres y pacientes de edad avanzada), en particular en pacientes:

• con prolongación congénita o documentada del intervalo QT;
• que están siendo tratados con otros fármacos que prolongan el intervalo QT, como antiarrítmicos de clase IA (quinidina y procainamida) y clase III (dofetilida, amiodarona y sotalol), cisaprida y terfenadina, neurolépticos (pimozida), antidepresivos (citalopram) y también fluorquinolonas (moxifloxacino y levofloxacino);
• con alteraciones del equilibrio electrolítico, especialmente hipocaliemia e hipomagnesemia; con bradicardia clínicamente relevante, arritmia cardíaca o insuficiencia cardíaca grave.

Miastenia gravis: se han notificado empeoramiento de los síntomas de miastenia gravis o aparición de un nuevo síndrome miasténico en pacientes que reciben tratamiento con azitromicina.

Infecciones estreptocócicas. En el tratamiento de faringitis/tonsilitis causadas por Streptococcus pyogenes, el fármaco de elección suele ser la penicilina, que también se utiliza para la prevención de la fiebre reumática aguda. La azitromicina es generalmente eficaz en el tratamiento de infecciones estreptocócicas en la orofaringe, pero no existen datos que demuestren su eficacia en la prevención de los episodios reumáticos.

La seguridad y eficacia del uso intravenoso de azitromicina para el tratamiento de infecciones en niños no han sido establecidas.

La seguridad y eficacia del medicamento para la prevención o tratamiento de Mycobacterium Avium Complex en niños no han sido establecidas.

Superinfecciones: como con otros antibacterianos, durante el uso de azitromicina existe la posibilidad de desarrollar superinfecciones provocadas por microorganismos no sensibles, incluyendo hongos.

En pacientes que toman derivados del ergot, ocasionalmente han ocurrido casos de ergotismo debido a la administración concomitante de ciertos antibióticos macrólidos. No existen datos sobre una posible interacción medicamentosa entre el ergot y la azitromicina; sin embargo, debido al riesgo teórico de ergotismo, no se debe administrar azitromicina concomitantemente con alcaloides del ergot.

Con el uso de prácticamente todos los antibacterianos, incluyendo la azitromicina, puede desarrollarse diarrea asociada con Clostridium difficile, desde leve hasta colitis con desenlace letal. Los antibacterianos alteran la flora normal del intestino grueso, lo que conduce al sobrecrecimiento de C. difficile (que produce toxinas A y B, favoreciendo el desarrollo de diarrea). Las cepas de C. difficile que producen excesivamente toxinas aumentan el riesgo de reinfección y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser resistentes a los antimicrobianos y requerir colectomía. Debe descartarse la diarrea asociada con C. difficile en todos los pacientes durante el tratamiento con antibióticos. Es necesario obtener un historial médico detallado, ya que la diarrea asociada con C. difficile puede presentarse hasta 2 meses después de finalizar el tratamiento antibacteriano.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos adecuados sobre el uso de azitromicina en mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad reproductiva en animales no se observó efecto teratogénico perjudicial de la azitromicina sobre el feto, aunque el fármaco atraviesa la placenta. No se ha confirmado la seguridad del uso de azitromicina durante el embarazo. Por tanto, la azitromicina debe administrarse durante el embarazo solo si el beneficio supera el riesgo.

Lactancia.

Se ha notificado que la azitromicina atraviesa la leche materna humana, pero no se han realizado estudios clínicos adecuados y controlados que permitan caracterizar la farmacocinética de la excreción de azitromicina en la leche materna humana.

Fertilidad.

Se realizaron estudios de fertilidad en ratas; se observó una disminución en el índice de embarazo tras la administración de azitromicina. La relevancia de estos datos en humanos es desconocida.

Capacidad para conducir o manejar maquinaria.

No hay evidencia de que la azitromicina pueda deteriorar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debe considerarse la posibilidad de que ocurran reacciones adversas como delirio, alucinaciones, vértigo, somnolencia, pérdida de conciencia y convulsiones, que podrían afectar la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos y niños con peso corporal superior a 45 kg

La azitromicina debe administrarse una vez al día, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas. Las cápsulas deben tragarse enteras.

En infecciones de oído, nariz y garganta, vías respiratorias, piel y tejidos blandos (excepto eritema migratorio crónico), la dosis es de 500 mg una vez al día durante 3 días.

En eritema migratorio crónico: el primer día, 1 g (2 cápsulas de 500 mg en una sola toma); del segundo al quinto día, 500 mg al día (1 cápsula de 500 mg).

En infecciones transmitidas sexualmente: dosis única de 1 g (2 cápsulas de 500 mg). Dosis total del curso: 1 g.

Procedimiento en caso de olvido de la dosis.

La dosis olvidada debe tomarse tan pronto como sea posible, y las siguientes dosis deben administrarse con intervalos de 24 horas.

Insuficiencia renal.

En pacientes con disfunción renal leve (aclaramiento de creatinina > 40 ml/min) no es necesario ajustar la dosis. No se han realizado estudios en pacientes con aclaramiento de creatinina < 40 ml/min. Por tanto, debe administrarse azitromicina con precaución en estos pacientes.

Insuficiencia hepática.

Dado que la azitromicina se metaboliza en el hígado y se elimina por la bilis, no debe administrarse en pacientes con enfermedades hepáticas graves.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes de edad avanzada: no es necesario modificar la dosificación.

Dado que los pacientes de edad avanzada pueden pertenecer a grupos de riesgo para alteraciones en la conducción eléctrica cardíaca, se recomienda precaución en el uso de azitromicina debido al riesgo de arritmia cardíaca y torsade de pointes.

Pacientes pediátricos.

El medicamento se administra a niños con peso corporal ≥ 45 kg.

Sobredosis.

La experiencia clínica con azitromicina indica que los efectos adversos que ocurren tras la ingestión de dosis superiores a las recomendadas son similares a los observados con las dosis terapéuticas habituales. Estos pueden incluir diarrea, náuseas, vómitos y pérdida reversible de la audición. En caso de sobredosis, se recomienda, si es necesario, la administración de carbón activado y la realización de medidas generales de tratamiento sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas identificadas en estudios clínicos y durante el período de vigilancia poscomercialización, observadas con el uso de todas las formas farmacéuticas de azitromicina. Las reacciones adversas notificadas durante el período de vigilancia poscomercialización se indican en cursiva. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas, así como por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, los eventos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas posiblemente o probablemente relacionadas con azitromicina, basadas en datos obtenidos durante estudios clínicos y durante el período de vigilancia poscomercialización.

A continuación se indican las reacciones adversas que posiblemente están relacionadas con la prevención y el tratamiento de Mycobacterium Avium Complex, según datos de estudios clínicos y de la experiencia poscomercialización. Estas reacciones adversas difieren en tipo o frecuencia respecto a las notificadas con las formas farmacéuticas de liberación inmediata y liberación prolongada.

Reacciones adversas posiblemente relacionadas con la prevención y el tratamiento de Mycobacterium Avium Complex

Comunicación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben comunicar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Cápsulas de 250 mg: 6 cápsulas por blíster; 1 blíster por caja.

Cápsulas de 500 mg: 3 cápsulas por blíster; 1 o 2 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.L. «AstraPharm».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar donde ejerce su actividad.

08132, Ucrania, región de Kiev, distrito de Bucha, ciudad de Vishnevo, calle Kievskaya, 6.