Azimed®

ISTRUZIONI PER L’USO MEDICO DEL FARMACO AZIMED® (AZIMED®)

Composizione:

Principio attivo: azitromicina;

1 compressa contiene azitromicina diidrato, calcolato in azitromicina - 500 mg;

Eccipienti: fosfato di calcio anidro; ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa); amido di mais; sodio amilglicolato (tipo A); cellulosa microcristallina; laurilsolfato sodico; magnesio stearato; miscela per rivestimento «Opadry II BLUE» 33G30700 (polietilenglicole (macrogol); lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa); triacetina; indigocarminio (E 132)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore blu chiaro, forma ovale, superficie biconvessa, con un solco su un lato della compressa. All’esame della sezione trasversale si osserva un nucleo di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Macrolidi, lincosamidi e streptogrammine. Azitromicina. Codice ATC J01F A10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Azitromicina è un rappresentante del gruppo degli antibiotici macrolidi – azalidi. La molecola è ottenuta mediante l'inserimento di un atomo di azoto nell'anello lactonico dell'eritromicina A. Il meccanismo d'azione dell'azitromicina consiste nell'inibizione della sintesi proteica batterica attraverso il legame con la sottounità 50 S del ribosoma e l'inibizione della traslocazione peptidica.

Meccanismo di resistenza.

Esiste una completa resistenza crociata tra Streptococcus pneumoniae, streptococchi beta-emolitici di gruppo A, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, inclusi lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), verso eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamidi.

La diffusione della resistenza acquisita può variare in base alla località geografica e al tempo per singole specie, pertanto è necessario disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare un esperto qualificato quando la diffusione locale della resistenza è tale da rendere incerta l'efficacia del medicinale almeno per alcuni tipi di infezioni.

Spettro di attività antimicrobica dell'azitromicina

*Il Staphylococcus aureus meticillino-resistente presenta un'elevata diffusione di resistenza acquisita ai macrolidi ed è stato incluso qui a causa della rara sensibilità all'azitromicina.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità dopo somministrazione orale è di circa il 37%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta 2-3 ore dopo l'assunzione del farmaco.

Dopo assunzione, l'azitromicina si distribuisce in tutto l'organismo. Gli studi farmacocinetici hanno dimostrato che le concentrazioni di azitromicina nei tessuti sono significativamente più elevate (fino a 50 volte) rispetto a quelle nel plasma, indicando un forte legame del farmaco con i tessuti.

Il legame alle proteine plasmatiche varia in base alle concentrazioni plasmatiche ed è compreso tra il 12% a 0,5 µg/ml e il 52% a 0,05 µg/ml nel siero. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (VVss) è di 31,1 l/kg.

L'emivita plasmatica finale riflette pienamente l'emivita di eliminazione dai tessuti, che dura da 2 a 4 giorni.

Circa il 12% della dose endovenosa di azitromicina viene escreto invariato nelle urine nei tre giorni successivi. Concentrazioni particolarmente elevate di azitromicina invariata sono state riscontrate nella bile umana. Nella bile sono stati inoltre identificati dieci metaboliti, formati attraverso processi di N- e O-demetilazione, idrossilazione degli anelli della desosamina e dell'aglicone, nonché scissione del coniugato della cladinosa. Il confronto tra i risultati dell'analisi cromatografica liquida e quelli dei saggi microbiologici ha dimostrato che i metaboliti dell'azitromicina non sono microbiologicamente attivi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili all'azitromicina:

• infezioni dell'apparato otorinolaringoiatrico (faringite/tonsillite batterica, sinusite, otite media);
• infezioni delle vie respiratorie (bronchite batterica, polmonite non ospedaliera);
• infezioni della pelle e dei tessuti molli: eritema migrans (stadio iniziale della malattia di Lyme), scabbia, impetigine, piodesmosi secondarie, acne vulgaris (acne comune) di grado di gravità medio;
• infezioni sessualmente trasmissibili: infezioni genitali non complicate causate da Chlamydia trachomatis.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'azitromicina, all'eritromicina, a qualsiasi antibiotico macrolidico o chetolidico, o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Antiacidi. Negli studi sull'effetto dell'assunzione concomitante di antiacidi sulla farmacocinetica dell'azitromicina, in generale non sono state osservate variazioni nella biodisponibilità, anche se la concentrazione plasmatica massima dell'azitromicina è diminuita di circa il 25%. Non si raccomanda l'assunzione contemporanea di azitromicina e antiacidi.

Cetirizina. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina per 5 giorni e cetirizina 20 mg allo stato stazionario non ha mostrato interazioni farmacocinetiche né significative variazioni nell'intervallo QT.

Didanosina. L'assunzione concomitante di dosi giornaliere di 1200 mg di azitromicina con 400 mg di didanosina al giorno in sei volontari sieropositivi non ha evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica della didanosina allo stato stazionario rispetto al placebo.

Digossina e colchicina. È stato riportato che l'uso concomitante di antibiotici macrolidici, inclusa l'azitromicina, con substrati della glicoproteina-P, come digossina e colchicina, può portare ad un aumento dei livelli sierici di tali substrati. Pertanto, quando si somministra concomitante azitromicina e un substrato della glicoproteina-P come la digossina, si deve considerare la possibilità di un aumento della concentrazione sierica del substrato.

Zidovudina. Dosi singole di 1000 mg e dosi multiple di 1200 mg o 600 mg di azitromicina hanno avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica plasmatica o sull'escrezione urinaria della zidovudina o dei suoi metaboliti glucuronidi. Tuttavia, l'assunzione di azitromicina ha aumentato la concentrazione di zidovudina fosforilata, un metabolita clinicamente attivo, nei monociti del circolo periferico. L'importanza clinica di questi dati non è chiara, ma potrebbe essere vantaggiosa per i pazienti.

L'azitromicina non ha interazioni significative con il sistema epatico del citocromo P450. Si ritiene che il medicinale non presenti interazioni farmacocinetiche tipiche dell'eritromicina e di altri macrolidi. L'azitromicina non induce né inattiva il citocromo epatico P450 attraverso complessi metaboliti-citocromo.

Ergotamina. A causa della possibilità teorica di ergotismo, non è raccomandata la somministrazione concomitante di azitromicina con derivati dell'ergot.

Sono stati condotti studi farmacocinetici sull'uso concomitante di azitromicina e dei seguenti medicinali, il cui metabolismo avviene in larga misura tramite il citocromo P450.

Atorvastatina. L'assunzione concomitante di atorvastatina (10 mg al giorno) e azitromicina (500 mg al giorno) non ha causato variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (basate sull'analisi dell'inibizione della HMG-CoA reduttasi). Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano azitromicina con statine.

Carbamazepina. In uno studio sulla farmacocinetica dell'interazione, l'azitromicina non ha mostrato un effetto significativo sui livelli plasmatici di carbamazepina o dei suoi metaboliti attivi in volontari sani.

Cimetidina. In uno studio farmacocinetico sull'effetto di una dose singola di cimetidina assunta 2 ore prima dell'azitromicina sulla farmacocinetica dell'azitromicina, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina.

Anticoagulanti orali tipo cumarina. In uno studio sull'interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha modificato l'effetto anticoagulante di una dose singola di 15 mg di warfarin somministrata a volontari sani. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di potenziamento dell'effetto anticoagulante dopo l'assunzione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali tipo cumarina. Sebbene un legame causale non sia stato stabilito, si raccomanda di effettuare un monitoraggio frequente del tempo di protrombina nei pazienti che ricevono anticoagulanti orali tipo cumarina e ai quali viene prescritta l'azitromicina.

Ciclosporina. In uno studio farmacocinetico condotto su volontari sani che assumevano una dose orale di azitromicina 500 mg/giorno per 3 giorni, seguita da una dose orale singola di ciclosporina 10 mg/kg, è stato dimostrato un significativo aumento della Cmax e dell'AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di questi farmaci. Se l'uso concomitante è necessario, si deve monitorare il livello di ciclosporina e adeguatamente aggiustare la dose.

Efavirenz. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 600 mg e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha causato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.

Fluconazolo. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non provoca variazioni nella farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. L'esposizione totale e l'emivita dell'azitromicina non sono cambiate con l'assunzione concomitante di fluconazolo, ma è stato osservato un lieve calo clinico della Cmax (18%) dell'azitromicina.

Indinavir. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell'indinavir, somministrato alla dose di 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Metilprednisolone. In uno studio sull'interazione farmacocinetica in volontari sani, l'azitromicina non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina 500 mg al giorno per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica e farmacodinamica del midazolam, somministrato come dose singola di 15 mg.

Nelfinavir. L'assunzione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir alle concentrazioni di stato stazionario (750 mg tre volte al giorno) provoca un aumento della concentrazione di azitromicina. Non sono stati osservati effetti collaterali clinicamente significativi, pertanto non è necessario aggiustare la dose.

Rifabutina. L'assunzione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni di questi farmaci nel siero. È stata osservata neutropenia in soggetti che assumevano contemporaneamente azitromicina e rifabutina. Sebbene la neutropenia fosse associata all'uso di rifabutina, un legame causale con l'assunzione concomitante di azitromicina non è stato stabilito.

Sildenafil. In volontari sani di sesso maschile non sono state riscontrate evidenze che l'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) influisca sui valori di AUC e Cmax dello sildenafil o del suo metabolita circolante principale.

Terfenadina. Negli studi farmacocinetici non sono state riportate interazioni tra azitromicina e terfenadina. In alcuni casi non si può escludere completamente la possibilità di tale interazione; tuttavia non esistono dati specifici sulla sua esistenza.

Teofillina. Non ci sono dati su interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra azitromicina e teofillina in volontari sani.

Triazolam. L'assunzione concomitante in volontari sani di azitromicina 500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno con 0,125 mg di triazolam non ha avuto un effetto significativo su tutti i parametri farmacocinetici del triazolam rispetto al triazolam e placebo.

Trimetoprim/sulfametossazolo. L'assunzione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametossazolo in doppia forza (160 mg/800 mg) con azitromicina 1200 mg al settimo giorno non ha mostrato un effetto significativo sulle concentrazioni massime, sull'esposizione totale o sull'escrezione urinaria di trimetoprim o sulfametossazolo. I livelli sierici di azitromicina erano paragonabili a quelli osservati in altri studi.

Idrossiclorochina. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali che prolungano l'intervallo QT e possono causare aritmie cardiache, come l'idrossiclorochina.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Reazioni allergiche. Come nel caso dell’eritromicina e di altri antibiotici macrolidi, sono state riportate rare reazioni allergiche gravi, inclusi angioedema e anafilassi (in singoli casi con esito fatale), reazioni dermatologiche, tra cui la pustolosi esantematica generalizzata acuta. Alcune di queste reazioni indotte da azitromicina hanno causato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un monitoraggio e un trattamento più prolungati.

Alterazioni della funzionalità epatica. Poiché il fegato rappresenta la principale via di eliminazione dell’azitromicina, si deve prestare cautela nel somministrare l’azitromicina a pazienti con gravi malattie epatiche. Sono stati riportati casi di epatite fulminante, con alterazioni della funzionalità epatica potenzialmente letali, durante l’assunzione di azitromicina. Probabilmente alcuni pazienti avevano in anamnesi patologie epatiche o assumevano altri farmaci epatotossici.

È necessario effettuare analisi/prove di funzionalità epatica in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come astenia che si sviluppa rapidamente e si accompagna a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica.

In caso di rilevazione di alterazioni della funzionalità epatica, l’uso di azitromicina deve essere interrotto.

Il medicinale contiene lattosio, che deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.

Ergotamine. Nei pazienti che assumono derivati dell’ergotamina, la somministrazione contemporanea di alcuni antibiotici macrolidi può favorire lo sviluppo rapido dell’ergotismo. Non esistono dati riguardo alla possibile interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, l’azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente ai derivati dell’ergotamina.

Superinfezioni. Come per altri antibiotici, si raccomanda di monitorare la comparsa di segni di superinfezione causata da organismi non sensibili, inclusi funghi.

Durante l’assunzione di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l’azitromicina, sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità varia da diarrea lieve a colite con esito fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon, portando a una crescita eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. I ceppi di C. difficile iperproduttori di tossine sono responsabili di un aumento dell’incidenza e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti alla terapia antimicrobica e richiedere una colectomia. È necessario considerare la possibile insorgenza di CDAD in tutti i pazienti con diarrea indotta da antibiotici. È richiesta un’accurata raccolta dell’anamnesi, poiché è stato riportato che la CDAD può manifestarsi fino a 2 mesi dopo l’assunzione di agenti antibatterici.

Alterazioni della funzionalità renale. In pazienti con grave disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min) è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina.

Prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, che aumenta il rischio di aritmie cardiache e di tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsade de pointes), è stato osservato con altri antibiotici macrolidi, inclusa l’azitromicina. Poiché le aritmie ventricolari (inclusa la torsade de pointes) possono portare all’arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con condizioni proaritmiche (soprattutto donne e pazienti anziani), in particolare ai pazienti:

• con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT;
• che stanno attualmente assumendo altre sostanze attive che prolungano l’intervallo QT, come farmaci antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e di classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, neurolettici come il pimozide, antidepressivi come il citalopram e fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina;
• con alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia e ipomagnesiemia;
• con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca grave.

Miastenia grave. Sono stati riportati peggioramenti dei sintomi di miastenia grave o insorgenza di nuovo insorgenza di sindrome miastenica in pazienti in trattamento con azitromicina.

Infezioni da streptococco. Nel trattamento della faringite/tonsillite causata da Streptococcus pyogenes, il farmaco di scelta è generalmente la penicillina, che viene utilizzata anche per la prevenzione della febbre reumatica acuta. L’azitromicina è generalmente efficace nel trattamento delle infezioni streptococciche della faringe, ma non esistono dati che dimostrino l’efficacia dell’azitromicina nella prevenzione degli attacchi reumatici. La sicurezza e l’efficacia dell’uso endovenoso di azitromicina nel trattamento delle infezioni nei bambini non sono state stabilite.

La sicurezza e l’efficacia nell’uso per la prevenzione o il trattamento del complesso Mycobacterium avium nei bambini non sono state stabilite.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati adeguati sull’uso di azitromicina in donne in gravidanza. Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali non è stato osservato alcun effetto teratogeno dell’azitromicina sul feto, tuttavia il farmaco attraversa la placenta. La sicurezza dell’uso di azitromicina durante la gravidanza non è stata confermata. Pertanto, l’azitromicina deve essere somministrata durante la gravidanza solo se il beneficio giustifica il rischio.

Allattamento.

È stato riportato che l’azitromicina penetra nel latte materno umano, ma non sono stati condotti studi clinici adeguati e controllati che permettano di caratterizzare la farmacocinetica dell’escrezione dell’azitromicina nel latte materno umano.

Fertilità.

Studi sulla fertilità condotti su ratti hanno mostrato una riduzione dell’indice di gravidanza dopo la somministrazione di azitromicina. L’importanza di questi dati nell’uomo è sconosciuta.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non ci sono evidenze che l’azitromicina possa compromettere la capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari, ma si deve considerare la possibilità di sviluppare reazioni avverse come delirio, allucinazioni, vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza e convulsioni, che possono influire sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Azimed® compresse da 500 mg devono essere assunte come dose unica giornaliera indipendentemente dall'assunzione di cibo. Le compresse devono essere deglutite intere, senza masticarle. In caso di dimenticanza di una dose, tale dose deve essere assunta il prima possibile, mentre le dosi successive devono essere assunte a intervalli di 24 ore.

Adulti e bambini con peso corporeo ≥ 45 kg

Infezioni dell'apparato ORL, delle vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli (esclusa l'eritema migrante cronico): la dose totale di azitromicina è di 1500 mg (500 mg una volta al giorno). La durata del trattamento è di 3 giorni.

In caso di acne vulgaris: la dose totale raccomandata di azitromicina è di 6 g, da assumere secondo il seguente schema: 1 compressa da 500 mg una volta al giorno per 3 giorni, seguita da 1 compressa da 500 mg una volta alla settimana per 9 settimane. La dose della seconda settimana deve essere assunta 7 giorni dopo la prima dose, mentre le successive 8 dosi devono essere assunte a intervalli di 7 giorni.

In caso di eritema migrante: la dose totale del ciclo terapeutico di azitromicina è di 3 g, da assumere secondo il seguente schema: 1 g (2 compresse da 500 mg in dose singola) nel primo giorno, seguito da 500 mg una volta al giorno dal 2° al 5° giorno.

Infezioni sessualmente trasmissibili: la dose raccomandata di azitromicina è di 1000 mg (2 compresse da 500 mg in dose singola).

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani non è necessario modificare il dosaggio.

Poiché i pazienti anziani possono appartenere a gruppi a rischio per lo sviluppo di alterazioni della conduzione elettrica cardiaca, si raccomanda cautela nell'uso di azitromicina a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache, inclusa l'aritmia torsade de pointes.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare 10-80 ml/min) è possibile utilizzare lo stesso dosaggio previsto per i pazienti con normale funzionalità renale. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min).

Pazienti con compromissione epatica

Poiché l'azitromicina viene metabolizzata nel fegato ed escreta con la bile, il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Non sono stati condotti studi clinici sul trattamento di tali pazienti con azitromicina.

Bambini. Azimed®, compresse da 500 mg, può essere somministrato ai bambini con peso corporeo ≥ 45 kg. Per questo gruppo di bambini è raccomandata la dose adulta.

Sovradosaggio. L'esperienza clinica con l'azitromicina indica che gli effetti indesiderati che si manifestano in seguito all'assunzione di dosi superiori a quelle raccomandate sono simili a quelli osservati con le normali dosi terapeutiche e possono includere diarrea, nausea, vomito e perdita reversibile dell'udito. In caso di sovradosaggio, se necessario, si raccomanda l'assunzione di carbone attivo e la messa in atto di misure terapeutiche generali di supporto e sintomatiche.

Effetti indesiderati

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza, osservati durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing con tutte le forme farmaceutiche di azitromicina. Gli effetti indesiderati registrati nel periodo di sorveglianza post-marketing sono riportati in corsivo. La frequenza è definita secondo la seguente scala: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). Entro ciascuna categoria per frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati possibili o probabili correlati all'azitromicina, in base ai dati ottenuti durante gli studi clinici e nel periodo di sorveglianza post-marketing

Le informazioni sulle reazioni avverse, possibilmente correlate alla profilassi e al trattamento di Mycobacterium Avium Complex, si basano su dati di studi clinici e osservazioni nel periodo post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono per tipo o frequenza rispetto a quelle riportate con l'uso di forme farmaceutiche a rilascio immediato e a rilascio prolungato.

Reazioni avverse, possibilmente correlate alla profilassi e al trattamento di Mycobacterium Avium Complex

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 ºC. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. Compresse rivestite con film, 500 mg, 3 o 10 compresse in un blister, 1 blister per confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PJSC "Kyivmedpreparat".

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Ucraina, 01032, città di Kiev, via Saksaganskogo, 139.