Azimed®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO AZIMED® (AZIMED®)

Composizione:

principio attivo: azitromicina;

1 capsula contiene azitromicina, calcolata come sostanza al 100 %, 250 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, laurilsolfato sodico, stearato di magnesio;

composizione della capsula: diossido di titanio (E 171), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina, con tappo e corpo di colore bianco. Il contenuto delle capsule è una polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Macrolidi, lincosamidi e streptogrammine. Azitromicina.

Codice ATC J01FA10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Azitromicina è un antibiotico macrolidico appartenente al gruppo degli azalidi. La molecola è ottenuta introducendo un atomo di azoto nell'anello lactonico dell'eritromicina A. Il meccanismo d'azione dell'azitromicina consiste nell'inibizione della sintesi proteica batterica mediante legame alla subunità ribosomiale 50 S e inibizione della traslocazione peptidica.

Meccanismo di resistenza.

Esiste una completa resistenza crociata tra Streptococcus pneumoniae, lo streptococco beta-emolitico di gruppo A, Enterococcus faecalis e Staphylococcus aureus, compreso lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), verso eritromicina, azitromicina, altri macrolidi e lincosamidi.

L'entità della resistenza acquisita può variare in base alla località geografica e al tempo per ciascun microrganismo isolato; pertanto, è necessario disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare un esperto qualificato, soprattutto quando l'entità locale della resistenza pone dubbi sull'efficacia del farmaco nel trattamento di almeno alcuni tipi di infezioni.

Spettro di attività antimicrobica dell'azitromicina

*Il Staphylococcus aureus meticillino-resistente presenta un'elevata prevalenza di resistenza acquisita ai macrolidi ed è stato incluso qui a causa della rara sensibilità all'azitromicina.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità dopo somministrazione orale è di circa il 37%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta 2-3 ore dopo l'assunzione del farmaco.

Dopo somministrazione orale, l'azitromicina si distribuisce in tutto l'organismo. Studi farmacocinetici hanno dimostrato che la concentrazione di azitromicina nei tessuti è significativamente più elevata (fino a 50 volte) rispetto a quella nel plasma, indicando un forte legame del farmaco con i tessuti.

Il legame con le proteine plasmatiche varia in base alle concentrazioni plasmatiche ed è compreso tra il 12% a 0,5 µg/ml e il 52% a 0,05 µg/ml nel siero. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (VVss) è di 31,1 l/kg.

Il periodo terminale di emivita plasmatica riflette pienamente il tempo di eliminazione dai tessuti, che si protrae da 2 a 4 giorni.

Circa il 12% della dose endovenosa di azitromicina viene escreto immodificato nelle urine nei tre giorni successivi. Concentrazioni particolarmente elevate di azitromicina immodificata sono state riscontrate nella bile umana. Nella bile sono stati inoltre identificati 10 metaboliti, formati attraverso processi di demetilazione N- ed O-, idrossilazione degli anelli desosamina e aglicone e scissione del coniugato cladinicosio. Il confronto tra i risultati dell'analisi cromatografica e quelli dei saggi microbiologici ha mostrato che i metaboliti dell'azitromicina non possiedono attività microbiologica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili all'azitromicina:

• infezioni dell'orecchio, del naso e della gola (faringite/tonsillite batterica, sinusite, otite media);
• infezioni delle vie respiratorie (bronchite batterica, polmonite non ospedaliera);
• infezioni della pelle e dei tessuti molli: eritema migrans (stadio iniziale della malattia di Lyme), scabbia, impetigine, piodermiti secondarie;
• infezioni sessualmente trasmissibili: infezioni genitali non complicate causate da Chlamydia trachomatis.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'azitromicina, all'ericromicina, a qualsiasi antibiotico macrolidico o chetolidico, oppure a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Antiacidі. Negli studi sull'effetto dell'assunzione concomitante di antiacidi sulla farmacocinetica dell'azitromicina, in generale non sono state osservate variazioni della biodisponibilità, anche se la concentrazione plasmatica massima di azitromicina è diminuita di circa il 25%. Non si devono assumere contemporaneamente azitromicina ed antiacidi.

Cetirizina. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina per 5 giorni e cetirizina 20 mg a regime di equilibrio non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica né variazioni significative dell'intervallo QT.

Didanosina. Nello studio condotto su sei volontari sieropositivi, l'assunzione concomitante di dosi giornaliere di 1200 mg di azitromicina con 400 mg di didanosina al giorno non ha evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica della didanosina a regime di equilibrio rispetto al placebo.

Digossina e colchicina. È stato riportato che l'uso concomitante di antibiotici macrolidici, inclusa l'azitromicina, con substrati della glicoproteina-P, come digossina e colchicina, può portare ad un aumento dei livelli sierici di tali substrati. Pertanto, quando si somministra concomitamente azitromicina con un substrato della glicoproteina-P come la digossina, si deve considerare la possibilità di un aumento della concentrazione sierica del substrato.

Zidovudina. Dosi singole di 1000 mg e dosi multiple di 1200 mg o 600 mg di azitromicina hanno avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica plasmatica o sull'escrezione urinaria della zidovudina o dei suoi metaboliti glucuronici. Tuttavia, l'assunzione di azitromicina ha aumentato la concentrazione di zidovudina fosforilata, un metabolita clinicamente attivo, nei mononucleati del circolo periferico. L'importanza clinica di questi dati non è chiara, ma potrebbe essere utile per i pazienti.

L'azitromicina non ha interazioni significative con il sistema epatico del citocromo P450. Si ritiene che il farmaco non abbia interazioni farmacocinetiche tipiche dell'eritromicina e di altri macrolidi. L'azitromicina non induce né inattiva il citocromo epatico P450 attraverso il complesso metabolita-citocromo.

Alcaloidi dell'ergot. A causa della possibilità teorica di ergotismo, non è raccomandata la somministrazione concomitante di azitromicina con derivati dell'ergot.

Sono stati condotti studi farmacocinetici sull'uso concomitante di azitromicina e dei seguenti medicinali, il cui metabolismo avviene in larga misura tramite il citocromo P450.

Atorvastatina. L'assunzione concomitante di atorvastatina (10 mg al giorno) e azitromicina (500 mg al giorno) non ha causato variazioni delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (basate sull'analisi dell'inibizione della HMG-CoA reduttasi). Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano azitromicina con statine.

Carbamazepina. In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, l'azitromicina non ha mostrato un effetto significativo sui livelli plasmatici di carbamazepina o dei suoi metaboliti attivi.

Cimetidina. In uno studio farmacocinetico sull'effetto di una dose singola di cimetidina assunta 2 ore prima dell'azitromicina, non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica dell'azitromicina.

Anticoagulanti orali di tipo cumarina. In uno studio di interazione farmacocinetica, l'azitromicina non ha modificato l'effetto anticoagulante di una dose singola di 15 mg di warfarin somministrata a volontari sani. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell'effetto anticoagulante dopo l'assunzione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarina. Sebbene un legame causale non sia stato stabilito, si deve considerare la necessità di un monitoraggio frequente del tempo di protrombina nei pazienti che ricevono anticoagulanti orali di tipo cumarina e ai quali viene prescritta l'azitromicina.

Ciclosporina. In uno studio farmacocinetico su volontari sani che assumevano una dose orale di azitromicina di 500 mg/die per 3 giorni e poi una dose orale singola di ciclosporina di 10 mg/kg, è stato dimostrato un aumento significativo della Cmax e dell'AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, si deve prestare cautela nell'uso concomitante di questi farmaci. Se l'uso concomitante è necessario, si devono monitorare i livelli di ciclosporina e adeguare la dose in modo appropriato.

Efavirenz. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 600 mg e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha causato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

Fluconazolo. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha causato variazioni della farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo 800 mg. L'esposizione totale e il tempo di emivita dell'azitromicina non sono variati con l'assunzione concomitante di fluconazolo, ma è stato osservato un lieve calo clinicamente irrilevante della Cmax (18%) dell'azitromicina.

Indinavir. L'assunzione concomitante di una dose singola di azitromicina 1200 mg non ha causato alcun effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell'indinavir, assunto alla dose di 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Metilprednisolone. In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, l'azitromicina non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica del metilprednisolone.

Midazolam. In volontari sani, l'assunzione concomitante di azitromicina 500 mg al giorno per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative della farmacocinetica e della farmacodinamica del midazolam, somministrato come dose singola di 15 mg.

Nelfinavir. L'assunzione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir a concentrazioni di regime (750 mg tre volte al giorno) causa un aumento della concentrazione di azitromicina. Non sono stati osservati effetti collaterali clinicamente significativi; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Rifabutina. L'assunzione concomitante di azitromicina e rifabutina non ha influenzato le concentrazioni di questi farmaci nel siero. È stata osservata neutropenia nei soggetti che assumevano contemporaneamente azitromicina e rifabutina. Sebbene la neutropenia fosse associata all'uso di rifabutina, un legame causale con l'assunzione concomitante di azitromicina non è stato stabilito.

Sildenafil. In volontari sani di sesso maschile, non sono state osservate evidenze dell'effetto dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sui valori di AUC e Cmax dello sildenafil o del suo metabolita circolante principale.

Terfenadina. Negli studi farmacocinetici non sono state riportate interazioni tra azitromicina e terfenadina. In alcuni casi, non si può escludere completamente la possibilità di tale interazione; tuttavia, non ci sono dati specifici sulla sua esistenza.

Teofillina. Non sono disponibili dati su interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra azitromicina e teofillina in volontari sani.

Triazolam. L'assunzione concomitante in volontari sani di azitromicina (500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno) con triazolam 0,125 mg non ha influenzato in modo significativo nessuno dei parametri farmacocinetici del triazolam rispetto all'assunzione di triazolam e placebo.

Trimetoprim/sulfametossazolo. L'assunzione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametossazolo a doppia concentrazione (160 mg/800 mg) con azitromicina 1200 mg al settimo giorno non ha mostrato alcun effetto significativo sui livelli massimi, sull'esposizione totale o sull'escrezione urinaria di trimetoprim o sulfametossazolo. I valori delle concentrazioni di azitromicina nel siero erano paragonabili a quelli osservati in altri studi.

Idrossiclorochina. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali che allungano l'intervallo QT e possono causare aritmia cardiaca, come l'idrossiclorochina.

Caratteristiche nell'uso.

Reazioni allergiche. Come nel caso dell'eritromicina e di altri antibiotici macrolidi, sono state riportate reazioni allergiche rare ma gravi, inclusi angioedema e anafilassi (in singoli casi con esito fatale), reazioni dermatologiche, tra cui pustolosi esantematica generalizzata acuta. Alcune di queste reazioni indotte dall'azitromicina hanno causato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un monitoraggio e un trattamento più prolungati.

Alterazioni della funzione epatica. Poiché il fegato rappresenta la via principale di eliminazione dell'azitromicina, si deve usare cautela nel somministrare l'azitromicina a pazienti con gravi malattie epatiche. Sono stati riportati casi di epatite fulminante che causano alterazioni della funzione epatica potenzialmente letali durante il trattamento con azitromicina. Probabilmente alcuni pazienti avevano in anamnesi patologie epatiche o avevano assunto altri farmaci epatotossici.

È necessario effettuare esami/prove di funzionalità epatica in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come astenia rapida, accompagnata da ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica.

In caso di rilevamento di alterazioni della funzione epatica, l'uso di azitromicina deve essere interrotto.

Ergot. Nei pazienti che assumono derivati dell'ergot, l'uso concomitante di alcuni antibiotici macrolidi può favorire lo sviluppo rapido dell'ergotismo. Non esistono dati riguardo alla possibile interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, l'azitromicina non deve essere somministrata contemporaneamente ai derivati dell'ergot.

Superinfezioni. Come per altri antibiotici, si raccomanda di monitorare la comparsa di segni di superinfezioni causate da organismi non sensibili, inclusi i funghi.

Durante l'assunzione di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l'azitromicina, è stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità varia da diarrea lieve a colite con esito fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon, portando alla proliferazione eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. I ceppi di C. difficile iperproduttori di tossine sono causa di un aumento dell'incidenza e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti alla terapia antimicrobica e richiedere una colectomia. È necessario considerare la possibilità di sviluppo di CDAD in tutti i pazienti con diarrea indotta da antibiotici. È richiesta un'accurata anamnesi, poiché è stato riportato che la CDAD può manifestarsi fino a 2 mesi dopo l'assunzione di agenti antibatterici.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con grave disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare <10 ml/min) si è osservato un aumento del 33% dell'esposizione sistemica all'azitromicina.

Allungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT, che aumenta il rischio di aritmie cardiache e di tachicardia ventricolare torsione di punta (torsade de pointes), è stato osservato durante il trattamento con altri antibiotici macrolidi, inclusa l'azitromicina. Poiché le condizioni associate a un aumento del rischio di aritmie ventricolari (inclusa la torsade de pointes) possono portare all'arresto cardiaco, l'azitromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con condizioni proaritmiche preesistenti (in particolare donne e pazienti anziani), specialmente ai pazienti:

• con prolungamento congenito o documentato dell'intervallo QT;
• attualmente in trattamento con altre sostanze attive note per prolungare l'intervallo QT, ad esempio antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, neurolettici come il pimozide; antidepressivi come il citalopram, e fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina;
• con alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia e ipomagnesiemia;
• con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca grave.

Miastenia grave. Sono stati riportati peggioramenti dei sintomi di miastenia grave o insorgenza di nuovo sindrome miastenica in pazienti in trattamento con azitromicina.

Infezioni da streptococco. Nel trattamento della faringite/tonsillite causata da Streptococcus pyogenes, il farmaco di scelta è generalmente la penicillina, che viene anche utilizzata per la profilassi della febbre reumatica acuta. L'azitromicina è generalmente efficace nel trattamento delle infezioni da streptococco a livello orofaringeo, ma non ci sono dati che dimostrino l'efficacia dell'azitromicina nella prevenzione degli attacchi reumatici.

La sicurezza e l'efficacia della somministrazione endovenosa di azitromicina nel trattamento delle infezioni nei bambini non sono state stabilite.

Altro. La sicurezza e l'efficacia nell'uso per la profilassi o il trattamento del Mycobacterium avium complex nei bambini non sono state stabilite.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza.

Non esistono dati adeguati sull'uso dell'azitromicina in donne in gravidanza. Negli studi di tossicità riproduttiva negli animali non è stato osservato alcun effetto teratogeno dannoso dell'azitromicina sul feto, tuttavia il farmaco attraversa la placenta. La sicurezza dell'uso dell'azitromicina durante la gravidanza non è stata confermata. Pertanto, l'azitromicina deve essere somministrata durante la gravidanza solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento al seno.

È stato riportato che l'azitromicina penetra nel latte materno umano, ma non sono stati condotti studi clinici adeguati e ben controllati che permettano di caratterizzare la farmacocinetica dell'escrezione dell'azitromicina nel latte materno umano.

Fertilità.

Studi sulla fertilità sono stati condotti su ratti; il tasso di gravidanza è diminuito dopo la somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi dati nell'uomo è sconosciuta.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non esistono evidenze che l'azitromicina possa compromettere la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, si deve considerare la possibilità di reazioni avverse come delirio, allucinazioni, capogiri, sonnolenza, perdita di coscienza e convulsioni, che potrebbero influenzare la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e posologia.

Azimed® deve essere assunto 1 volta al giorno, 1 ora prima dei pasti o 2 ore dopo i pasti, poiché l'assunzione contemporanea con cibo altera l'assorbimento dell'azitromicina.

Le capsule non devono essere aperte né divise!

Adulti, persone anziane e bambini con peso corporeo superiore a 45 kg:

• in caso di infezioni dell'apparato respiratorio, otorinolaringoiatriche e della cute e dei tessuti molli (escluse l'eritema migrante cronico): la dose totale di azitromicina è di 1500 mg: 500 mg (2 capsule in un'unica assunzione) al giorno per 3 giorni;
• in caso di eritema migrante: la dose totale di azitromicina è di 3 g: nel 1° giorno assumere 1 g (4 capsule da 250 mg in un'unica assunzione), dal 2° al 5° giorno 500 mg (2 capsule da 250 mg in un'unica assunzione). La durata del trattamento è di 5 giorni.
• in caso di infezioni sessualmente trasmissibili: la dose totale di azitromicina è di 1 g in dose singola (4 capsule da 250 mg in un'unica assunzione).

In caso di dimenticanza di una dose, assumere il prima possibile la dose dimenticata, quindi continuare con le assunzioni successive a intervalli di 24 ore.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario modificare la posologia. Tuttavia, poiché i pazienti anziani possono appartenere a gruppi a rischio per alterazioni della conduzione elettrica cardiaca, si raccomanda cautela nell'uso di azitromicina a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache, inclusa l'aritmia torsade de pointes.

Pazienti con compromissione renale.

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare 10-80 ml/min) si può utilizzare la stessa posologia prevista per pazienti con normale funzionalità renale. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min).

Pazienti con compromissione epatica.

Poiché l'azitromicina viene metabolizzata nel fegato ed escreta con la bile, il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con gravi malattie epatiche. Non sono stati condotti studi sul trattamento con azitromicina in questi pazienti.

Bambini.

Azimed®, capsule, deve essere utilizzato nei bambini con peso corporeo ≥45 kg.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di azitromicina, possono manifestarsi gli stessi effetti indesiderati osservati con le normali dosi terapeutiche. Tali effetti possono includere diarrea, nausea, vomito, perdita reversibile dell'udito.

Trattamento: somministrazione di carbone attivo e terapia sintomatica diretta al sostegno delle funzioni vitali dell'organismo.

Effetti indesiderati

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e durante il periodo di sorveglianza post-marketing con l'uso di tutte le forme farmaceutiche di azitromicina, classificati per classi sistemo-organiche e frequenza di comparsa. Gli effetti indesiderati registrati durante il periodo di sorveglianza post-marketing sono indicati in corsivo. La frequenza di insorgenza è definita secondo la seguente scala: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100 — <1/10); non frequente (≥1/1000 — <1/100); raro (≥1/10000 — <1/1000); molto raro (<1/10000); non noto (non può essere determinato con i dati disponibili). Entro ciascuna categoria per frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati possibilmente o probabilmente associati all'azitromicina, basati sui dati ottenuti dagli studi clinici e durante il periodo di sorveglianza post-marketing.

Le informazioni sulle reazioni avverse, possibilmente correlate alla profilassi e al trattamento di Mycobacterium Avium Complex, si basano su dati di studi clinici e osservazioni nel periodo post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono per tipo o frequenza rispetto a quelle riportate con l'uso di forme farmaceutiche a rilascio immediato e a rilascio prolungato.

Reazioni avverse possibilmente correlate alla profilassi e al trattamento di Mycobacterium Avium Complex

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Confezionamento. 6 o 10 capsule in un blister, 1 blister in un astuccio.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Kyivmedpreparat».

Sede del produttore e indirizzo del luogo dell'attività.

Ucraina, 01032, Kiev, via Saksaganskogo, 139.