Azimed®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento AZIMED® (AZIMED®)

Composición:

Principio activo: azitromicina;

1 cápsula contiene 250 mg de azitromicina, calculada como sustancia al 100 %;

Excipientes: celulosa microcristalina, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio;

composición de la cubierta de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades fisicoquímicas principales: cápsulas duras de gelatina, con tapa y cuerpo de color blanco. El contenido de las cápsulas es un polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos de uso sistémico. Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas. Azitromicina.

Código ATC J01FA10.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La azitromicina es un antibiótico macrólido que pertenece al grupo de los azálidos. La molécula se forma mediante la introducción de un átomo de nitrógeno en el anillo lactónico de la eritromicina A. El mecanismo de acción de la azitromicina consiste en la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas mediante la unión a la subunidad 50 S de los ribosomas y la supresión de la translocación de péptidos.

Mecanismo de resistencia.

Existe una resistencia cruzada completa entre Streptococcus pneumoniae, el estreptococo beta-hemolítico del grupo A, Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus, incluyendo el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), frente a la eritromicina, la azitromicina, otros macrólidos y lincosamidas.

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar según la región geográfica y el momento para las especies aisladas; por lo tanto, es necesaria la información local sobre resistencia, especialmente al tratar infecciones graves. En caso necesario, se debe solicitar asesoramiento especializado cuando la prevalencia local de resistencia sea tal que la eficacia del medicamento en el tratamiento de al menos algunos tipos de infecciones sea dudosa.

Espectro de actividad antimicrobiana de la azitromicina

*El Staphylococcus aureus meticilino-resistente presenta una muy alta prevalencia de resistencia adquirida frente a los macrólidos y se menciona aquí debido a la rara sensibilidad a la azitromicina.

Farmacocinética.

La biodisponibilidad tras la administración oral es aproximadamente del 37 %. La concentración máxima en suero sanguíneo se alcanza entre 2 y 3 horas después de la ingestión del fármaco.

Tras la administración oral, la azitromicina se distribuye ampliamente por todo el organismo. En estudios farmacocinéticos se ha demostrado que la concentración de azitromicina en los tejidos es significativamente más alta (hasta 50 veces) que en el plasma sanguíneo, lo que indica una fuerte unión del fármaco a los tejidos.

La unión a las proteínas del suero varía según las concentraciones plasmáticas y oscila entre un 12 % a 0,5 µg/ml y un 52 % a 0,05 µg/ml en suero sanguíneo. El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio (VVss) es de 31,1 l/kg.

El período final de semivida plasmática refleja completamente el período de semivida de eliminación desde los tejidos, que dura entre 2 y 4 días.

Aproximadamente el 12 % de la dosis intravenosa de azitromicina se excreta sin cambios en la orina durante los siguientes 3 días. Se han detectado concentraciones especialmente altas de azitromicina inalterada en la bilis humana. También se han identificado en la bilis 10 metabolitos formados mediante desmetilación N- y O-, hidroxilación de los anillos desosamina y aglicona, y escisión del conjugado de cladinosa. La comparación de los resultados de cromatografía líquida y análisis microbiológicos mostró que los metabolitos de la azitromicina no son microbiológicamente activos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infecciones provocadas por microorganismos sensibles a la azitromicina:

• infecciones de oído, nariz y garganta (faringitis/tonsilitis bacteriana, sinusitis, otitis media);
• infecciones del tracto respiratorio (bronquitis bacteriano, neumonía adquirida en la comunidad);
• infecciones de la piel y tejidos blandos: eritema migrans (estadio inicial de la enfermedad de Lyme), escarificación, impétigo, piodermitis secundarias;
• infecciones transmitidas sexualmente: infecciones genitales no complicadas causadas por Chlamydia trachomatis.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la azitromicina, eritromicina, a cualquier antibiótico macrólido o cetólido, así como a cualquier otro componente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Antiácidos. En estudios sobre el efecto de la administración concomitante de antiácidos sobre la farmacocinética de la azitromicina, en general no se observaron cambios en la biodisponibilidad, aunque la concentración plasmática máxima de azitromicina disminuyó aproximadamente un 25 %. No se debe administrar azitromicina y antiácidos simultáneamente.

Cetirizina. En voluntarios sanos, la administración concomitante de azitromicina durante 5 días con cetirizina 20 mg en estado de equilibrio no mostró interacción farmacocinética ni cambios significativos en el intervalo QT.

Didanosina. En seis voluntarios sanos seropositivos, la administración concomitante de dosis diarias de 1200 mg de azitromicina con 400 mg de didanosina no mostró efecto alguno sobre la farmacocinética de la didanosina en estado de equilibrio en comparación con placebo.

Digoxina y colchicina. Se han notificado casos en los que la administración concomitante de antibióticos macrólidos, incluida la azitromicina, junto con sustratos de la glucoproteína P, como la digoxina y la colchicina, provocó un aumento de los niveles séricos de dichos sustratos. Por lo tanto, al administrar conjuntamente azitromicina y un sustrato de la glucoproteína P, como la digoxina, debe considerarse la posibilidad de un aumento de la concentración sérica del sustrato.

Zidovudina. Dosis únicas de 1000 mg y dosis múltiples de 1200 mg o 600 mg de azitromicina tuvieron un efecto insignificante sobre la farmacocinética plasmática o la excreción urinaria de zidovudina o sus metabolitos glucurónicos. Sin embargo, la administración de azitromicina aumentó la concentración de zidovudina fosforilada, un metabolito clínicamente activo, en los mononucleares de la circulación periférica. La relevancia clínica de estos datos no está clara, pero podría ser beneficiosa para los pacientes.

La azitromicina no interacciona significativamente con el sistema hepático del citocromo P450. Se considera que el medicamento no presenta interacciones farmacocinéticas medicamentosas características de la eritromicina y otros macrólidos. La azitromicina no induce ni inactiva el citocromo P450 hepático mediante complejos metabolito-citocromo.

Ergotamina. Debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se recomienda la administración concomitante de azitromicina con derivados del cornezuelo del centeno.

Se han realizado estudios farmacocinéticos sobre la administración concomitante de azitromicina y los siguientes medicamentos cuyo metabolismo depende en gran medida del citocromo P450.

Atorvastatina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg/día) y azitromicina (500 mg/día) no provocó cambios en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (basado en el análisis de inhibición de la HMG-CoA reductasa). Sin embargo, en el período poscomercialización se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron azitromicina junto con estatinas.

Carbamazepina. En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, la azitromicina no mostró un efecto significativo sobre los niveles plasmáticos de carbamazepina ni sobre sus metabolitos activos.

Cimetidina. En un estudio farmacocinético sobre el efecto de una dosis única de cimetidina administrada 2 horas antes de la azitromicina, no se observaron cambios en la farmacocinética de la azitromicina.

Anticoagulantes orales tipo cumarina. En un estudio de interacción farmacocinética, la azitromicina no modificó el efecto anticoagulante de una dosis única de 15 mg de warfarina administrada a voluntarios sanos. Durante el período poscomercialización, se han recibido informes sobre potenciación del efecto anticoagulante tras la administración concomitante de azitromicina y anticoagulantes orales tipo cumarina. Aunque no se ha establecido un vínculo causal, debe considerarse la necesidad de realizar un monitoreo frecuente del tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes orales tipo cumarina junto con azitromicina.

Ciclosporina. En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos que recibieron una dosis oral de azitromicina de 500 mg/día durante 3 días, seguida de una dosis oral única de ciclosporina de 10 mg/kg, se demostró un aumento significativo de la Cmáx y del AUC0-5 de ciclosporina. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos conjuntamente. Si la administración concomitante es necesaria, se deben controlar los niveles de ciclosporina y ajustar la dosis en consecuencia.

Efavirenz. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina de 600 mg con 400 mg de efavirenz diarios durante 7 días no provocó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa.

Fluconazol. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina de 1200 mg no provocó cambios en la farmacocinética de una dosis única de fluconazol de 800 mg. La exposición total y el período de semivida de la azitromicina no se modificaron con la administración concomitante de fluconazol, aunque se observó una reducción clínicamente insignificante de la Cmáx (18 %) de azitromicina.

Indinavir. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina de 1200 mg no provocó un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del indinavir administrado a una dosis de 800 mg tres veces al día durante 5 días.

Metilprednisolona. En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, la azitromicina no influyó significativamente sobre la farmacocinética de la metilprednisolona.

Midazolam. En voluntarios sanos, la administración concomitante de azitromicina 500 mg/día durante 3 días no provocó cambios clínicamente significativos en la farmacocinética y farmacodinámica del midazolam administrado como dosis única de 15 mg.

Nelfinavir. La administración concomitante de azitromicina (1200 mg) y nelfinavir en concentraciones de equilibrio (750 mg tres veces al día) provoca un aumento de la concentración de azitromicina. No se observaron efectos adversos clínicamente significativos, por lo tanto, no hay necesidad de ajustar la dosis.

Rifabutina. La administración concomitante de azitromicina y rifabutina no afectó las concentraciones séricas de estos medicamentos. Se observó neutropenia en sujetos que recibieron azitromicina y rifabutina simultáneamente. Aunque la neutropenia estuvo asociada con el uso de rifabutina, no se ha establecido un vínculo causal con la administración concomitante de azitromicina.

Sildenafil. En voluntarios sanos del sexo masculino, no se obtuvieron evidencias del efecto de la azitromicina (500 mg/día durante 3 días) sobre los valores de AUC y Cmáx del sildenafil ni de su metabolito circulante principal.

Terfenadina. En estudios farmacocinéticos no se notificó interacción entre azitromicina y terfenadina. En algunos casos no puede descartarse completamente la posibilidad de interacción; sin embargo, no existen datos específicos sobre la presencia de dicha interacción.

Teofilina. No existen datos sobre interacción farmacocinética clínicamente significativa con la administración concomitante de azitromicina y teofilina en voluntarios sanos.

Triazolam. La administración concomitante en voluntarios sanos de azitromicina (500 mg el primer día y 250 mg el segundo día) con 0,125 mg de triazolam no afectó significativamente ninguno de los parámetros farmacocinéticos del triazolam en comparación con la administración de triazolam y placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol. La administración concomitante durante 7 días de trimetoprim/sulfametoxazol en doble concentración (160 mg/800 mg) con azitromicina 1200 mg en el séptimo día no mostró efecto significativo sobre las concentraciones máximas, la exposición total ni la excreción urinaria de trimetoprim o sulfametoxazol. Los valores de concentración sérica de azitromicina fueron similares a los observados en otros estudios.

Hidroxicloroquina. La azitromicina debe administrarse con precaución a pacientes que reciben medicamentos que prolongan el intervalo QT y pueden provocar arritmias cardíacas, como la hidroxicloroquina.

Características de aplicación.

Reacciones alérgicas. Como en el caso de la eritromicina y otros antibióticos macrólidos, se han notificado reacciones alérgicas raras pero graves, incluyendo angioedema y anafilaxia (en casos aislados con desenlace letal), reacciones dermatológicas, incluyendo pustulosis exantemática aguda generalizada. Algunas de estas reacciones provocadas por azitromicina han causado síntomas recurrentes y han requerido observación y tratamiento prolongados.

Alteraciones de la función hepática. Dado que el hígado es la vía principal de eliminación de la azitromicina, debe tenerse precaución al administrar azitromicina a pacientes con enfermedades hepáticas graves. Se han notificado casos de hepatitis fulminante que provocan alteraciones de la función hepática con riesgo vital durante el tratamiento con azitromicina. Posiblemente, algunos pacientes tenían antecedentes de enfermedad hepática o estaban tomando otros medicamentos hepatotóxicos.

Debe realizarse análisis/pruebas de función hepática si aparecen signos o síntomas de disfunción hepática, tales como astenia que progresa rápidamente acompañada de ictericia, orina oscura, tendencia al sangrado o encefalopatía hepática.

Si se detecta alteración de la función hepática, debe suspenderse el tratamiento con azitromicina.

Ergotismo. En pacientes que toman derivados del cornezuelo del centeno, la administración concomitante de ciertos antibióticos macrólidos puede favorecer el desarrollo rápido de ergotismo. No existen datos sobre la posibilidad de interacción entre derivados del cornezuelo del centeno y azitromicina. Sin embargo, debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se debe administrar azitromicina simultáneamente con derivados del cornezuelo del centeno.

Suprainfecciones. Como con otros antibióticos, se recomienda observar signos de suprainfección provocada por microorganismos no sensibles, incluyendo hongos.

Durante el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo la azitromicina, se han notificado casos de diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD), cuya gravedad varía desde diarrea leve hasta colitis con desenlace fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que conduce al crecimiento excesivo de C. difficile.

C. difficile produce las toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de la CDAD. Las cepas de C. difficile que hiperproducen toxinas son responsables de un mayor nivel de morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser resistentes al tratamiento antimicrobiano y requerir colectomía. Debe considerarse la posibilidad de CDAD en todos los pacientes con diarrea asociada al uso de antibióticos. Es necesario llevar un historial clínico cuidadoso, ya que se ha notificado que la CDAD puede manifestarse hasta 2 meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con disfunción renal grave (velocidad de filtración glomerular <10 ml/min) se observó un aumento del 33 % en la exposición sistémica a azitromicina.

Prolongación de la repolarización cardíaca y del intervalo QT, que aumenta el riesgo de arritmias cardíacas y de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes, se han observado durante el tratamiento con otros antibióticos macrólidos, incluyendo la azitromicina. Dado que las condiciones que cursan con mayor riesgo de arritmias ventriculares (incluyendo torsade de pointes) pueden provocar paro cardíaco, la azitromicina debe administrarse con precaución a pacientes con condiciones proarritmogénicas preexistentes (especialmente mujeres y pacientes de edad avanzada), en particular a pacientes:

• con prolongación congénita o documentada del intervalo QT;
• que actualmente estén recibiendo tratamiento con otras sustancias activas que se sabe prolongan el intervalo QT, por ejemplo, antiarrítmicos de clase IA (quinidina y procainamida) y clase III (dofetilida, amiodarona y sotalol), cisaprida y terfenadina, neurolépticos como el pimozida, antidepresivos como el citalopram, y fluorquinolonas como la moxifloxacina y la levofloxacina;
• con alteraciones del equilibrio electrolítico, especialmente hipocaliemia e hipomagnesemia;
• con bradicardia clínicamente relevante, arritmia cardíaca o insuficiencia cardíaca grave.

Miastenia gravis. Se han notificado empeoramiento de los síntomas de miastenia gravis o aparición de un nuevo síndrome miasténico en pacientes que reciben tratamiento con azitromicina.

Infecciones estreptocócicas. En el tratamiento de faringitis/tonsilitis provocadas por Streptococcus pyogenes, la penicilina es generalmente el fármaco de elección y también se utiliza para la prevención de la fiebre reumática aguda. La azitromicina es generalmente eficaz en el tratamiento de infecciones estreptocócicas en la orofaringe, pero no existen datos que demuestren eficacia de la azitromicina en la prevención de episodios reumáticos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración intravenosa de azitromicina para el tratamiento de infecciones en niños.

Otro. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la azitromicina para la prevención o tratamiento del complejo Mycobacterium avium en niños.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos adecuados sobre el uso de azitromicina en mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, no se observó efecto teratogénico perjudicial de la azitromicina sobre el feto, aunque el fármaco atraviesa la placenta. No se ha confirmado la seguridad del uso de azitromicina durante el embarazo. Por tanto, la azitromicina debe administrarse durante el embarazo solo si los beneficios superan los riesgos.

Lactancia.

Se ha notificado que la azitromicina atraviesa la leche materna humana, pero no se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados que permitan caracterizar la farmacocinética de la excreción de azitromicina en la leche materna humana.

Fertilidad.

Se realizaron estudios de fertilidad en ratas; se observó una disminución en el índice de embarazo tras la administración de azitromicina. La relevancia de estos datos en humanos es desconocida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

No hay evidencia de que la azitromicina pueda deteriorar la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria. Sin embargo, debe considerarse la posibilidad de reacciones adversas como delirio, alucinaciones, mareo, somnolencia, pérdida de conciencia o convulsiones, que podrían afectar la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Azimed® debe tomarse 1 vez al día, 1 hora antes de las comidas o 2 horas después de las comidas, ya que la ingestión simultánea con alimentos interfiere con la absorción de azitromicina.

¡No abrir ni dividir las cápsulas!

Adultos, personas de edad avanzada y niños con peso corporal superior a 45 kg:

• en infecciones de oído, nariz y garganta, vías respiratorias, piel y tejidos blandos (excepto eritema migratorio crónico), la dosis total de azitromicina es de 1500 mg: 500 mg (2 cápsulas en una sola toma) al día durante 3 días;
• en eritema migratorio, la dosis total de azitromicina es de 3 g: el primer día debe tomarse 1 g (4 cápsulas de 250 mg en una sola toma), del segundo al quinto día, 500 mg (2 cápsulas de 250 mg en una sola toma). La duración del tratamiento es de 5 días;
• en infecciones transmitidas sexualmente, la dosis total de azitromicina es de 1 g en una sola toma (4 cápsulas de 250 mg en una sola toma).

Si se olvida tomar una dosis, debe tomarse tan pronto como sea posible, y las siguientes dosis deben administrarse con intervalos de 24 horas.

Pacientes de edad avanzada

En personas de edad avanzada no es necesario modificar la dosis. Dado que estos pacientes pueden pertenecer a grupos de riesgo respecto a alteraciones en la conducción eléctrica cardíaca, se recomienda precaución al usar azitromicina debido al riesgo de desarrollar arritmias cardíacas, incluyendo la arritmia torsade de pointes.

Pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con alteración leve de la función renal (velocidad de filtración glomerular de 10-80 ml/min), puede utilizarse la misma dosis que en pacientes con función renal normal. El azitromicina debe administrarse con precaución en pacientes con alteración grave de la función renal (velocidad de filtración glomerular < 10 ml/min).

Pacientes con alteración de la función hepática

Dado que la azitromicina se metaboliza en el hígado y se elimina por la bilis, el medicamento no debe administrarse a pacientes con enfermedades hepáticas graves. No se han realizado estudios sobre el tratamiento con azitromicina en estos pacientes.

Niños

Azimed®, cápsulas, debe administrarse a niños con peso corporal ≥45 kg.

Sobredosis

En caso de sobredosis de azitromicina, pueden presentarse los mismos efectos adversos que con las dosis terapéuticas habituales. Estos pueden incluir diarrea, náuseas, vómitos y pérdida reversible de la audición.

Tratamiento: administración de carbón activado y terapia sintomática dirigida al mantenimiento de las funciones vitales del organismo.

Reacciones adversas.

En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas observadas en estudios clínicos y durante el período de vigilancia poscomercialización con todas las formas farmacéuticas de azitromicina, clasificadas por clasificación orgánica sistémica y frecuencia de aparición. Las reacciones adversas notificadas durante el período de vigilancia poscomercialización se indican en cursiva. La frecuencia de aparición se determinó según la siguiente escala: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1000 a <1/100); rara (≥1/10000 a <1/1000); muy rara (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo según frecuencia, los eventos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas posiblemente o probablemente relacionadas con azitromicina, basadas en datos obtenidos durante estudios clínicos y durante el período de vigilancia poscomercialización.

La información sobre las reacciones adversas, posiblemente relacionadas con la prevención y el tratamiento del Mycobacterium Avium Complex, se basa en datos de estudios clínicos y observaciones durante el período poscomercialización. Estas reacciones adversas difieren en tipo o frecuencia respecto a las notificadas con la utilización de formas farmacéuticas de liberación inmediata y de liberación prolongada.

Reacciones adversas, posiblemente relacionadas con la prevención y el tratamiento del Mycobacterium Avium Complex

Plazo de caducidad. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase. 6 ó 10 cápsulas en blíster, 1 blíster en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Kiyevmedpreparat».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 01032, ciudad de Kiev, calle Saksaganского, 139.