Avelox®

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AVELOX® (AVELOX®)

Composizione:

principio attivo: moxifloxacina;

1 compressa contiene 436,8 mg di cloridrato di moxifloxacina, corrispondente a 400 mg di moxifloxacina;

eccipienti: sodio croscarmellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, ipromellosa, macrogolo 4000, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse opache di colore rosso, di forma allungata, rivestite, di dimensioni 17 × 7 mm, con la scritta «BAYER» su un lato e «M400» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Agenti antibatterici del gruppo dei chinoloni.

Codice ATC J01M A14.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

In vitro, la moxifloxacina è attiva contro molti microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi. L'effetto battericida della moxifloxacina è dovuto all'inibizione di entrambi i tipi di topoisomerasi di tipo II (DNA girasi e topoisomerasi IV), necessarie per la replicazione, la trascrizione e il ripristino del DNA batterico.

Si ritiene che il residuo metossi in posizione C8 migliori l'attività e riduca la selezione di mutanti resistenti nei batteri Gram-positivi, rispetto al residuo idrogeno (C8-H). La presenza di un grande residuo diacilcicloamminico in posizione C-7 previene l'efflusso attivo mediato dai geni norA o pmrA, riscontrati in alcuni batteri Gram-positivi.

Gli studi farmacodinamici indicano che la moxifloxacina esercita un'attività battericida dipendente dalla concentrazione. Le concentrazioni battericide minime (CBM) corrispondono generalmente alle concentrazioni inibenti minime (MIC).

Effetto sulla flora intestinale nell'uomo

In due studi condotti su volontari sani, dopo somministrazione orale di moxifloxacina sono state osservate le seguenti modifiche della flora intestinale. Si è verificata una riduzione del numero di E. coli, Bacillus spp., Enterococcus e Klebsiella spp., nonché degli anaerobi Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium e Peptostreptococcus. È stato osservato un aumento del numero di Bacteroides fragilis. I livelli dei microrganismi sopra indicati sono tornati alla norma entro due settimane.

Meccanismo di resistenza

I meccanismi di resistenza che inattivano penicilline, cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline non influiscono sull'efficacia antimicrobica della moxifloxacina. Altri meccanismi di resistenza, come le barriere di permeabilità (comuni in Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso, possono influenzare la sensibilità alla moxifloxacina.

La resistenza alla moxifloxacina in vitro si sviluppa come un processo graduale, attraverso mutazioni puntiformi in entrambi i tipi di topoisomerasi II, DNA girasi e topoisomerasi IV. La moxifloxacina è un debole substrato per i sistemi di efflusso attivo nei microrganismi Gram-positivi.

È osservabile una resistenza crociata con altri fluorochinoloni. Tuttavia, poiché la moxifloxacina inibisce entrambe le topoisomerasi II e IV con attività simile in alcuni batteri Gram-positivi, questi batteri possono risultare resistenti ad altri chinoloni ma rimanere sensibili alla moxifloxacina.

Punti di cutoff

Tabella 1

Valori MIC clinici e punti di cutoff per il test di diffusione con disco della moxifloxacina (01.01.2012) secondo EUCAST (Comitato Europeo per la Valutazione della Sensibilità Antimicrobica)

*I punti di interruzione non basati su specie sono stati principalmente determinati sulla base di dati di farmacocinetica/farmacodinamica e non dipendono dalla distribuzione della MIC per specie specifiche. Questi dati vanno utilizzati solo per specie per le quali non sono stati stabiliti punti di interruzione specifici e non vanno utilizzati per specie per le quali i criteri interpretativi sono soggetti a definizione.

Sensibilità microbiologica

La frequenza della resistenza acquisita può variare in base alla localizzazione geografica e nel tempo, per specifici microrganismi. È auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare un esperto in materia di resistenza agli antibiotici quando la prevalenza locale della resistenza è così elevata da mettere in dubbio l'efficacia di un determinato farmaco almeno per alcuni agenti infettivi.

Specie sensibili

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus * (sensibile alla meticillina)

Streptococcus agalactiae (gruppo B)

Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes * (gruppo A)

Streptococcus viridans gruppo (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Microrganismi aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumanii

Haemophilus influenzae *

Haemophilus parainfluenzae *

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Microrganismi anaerobi

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Altri microrganismi

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae *

Chlamydia trachomatis*

Coxiella burnetii

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae *

Specie con possibile resistenza acquisita

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus (resistente alla meticillina)+

Microrganismi aerobi Gram-negativi

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*#

Klebsiella pneumoniae*#

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae*+

Proteus mirabilis*

Microrganismi anaerobi

Bacteroides fragilis*

Peptostreptococcus spp.*

Specie resistenti

Microrganismi aerobi Gram-negativi

Pseudomonas aeruginosa

*È stata dimostrata un'attività soddisfacente contro ceppi sensibili durante studi clinici condotti per indicazioni cliniche approvate.

#I ceppi produttori di ESBL sono generalmente resistenti ai fluorochinoloni.

+Prevalenza di resistenza > 50 % in uno o più paesi.

Dati preclinici di sicurezza

Effetti ematologici (lieve riduzione del numero di eritrociti e piastrine) sono stati osservati in ratti e scimmie. Come con altri chinoloni, tossicità epatica (aumento degli enzimi epatici e degenerazione vacuolare) è stata osservata in ratti, scimmie e cani. In scimmie sono stati registrati casi di neurotossicità (lesioni del sistema nervoso centrale manifestate da convulsioni). Tali effetti sono stati osservati solo dopo somministrazione di alte dosi di moxifloxacina o dopo un uso prolungato del farmaco.

La moxifloxacina, come altri chinoloni, ha mostrato genotossicità nei test in vitro con batteri o cellule di mammifero. Poiché tale effetto è spiegabile con l'interazione con la girasi batterica e, a concentrazioni più elevate, con la topoisomerasi II nelle cellule di mammifero, si può presumere l'esistenza di una concentrazione soglia per la genotossicità. Nei test in vivo non sono state osservate evidenze di genotossicità, nonostante l'uso di alte dosi di moxifloxacina. Pertanto, il farmaco ha mostrato un potenziale di sicurezza adeguato per l'uomo quando utilizzato alla dose terapeutica. La moxifloxacina non ha mostrato effetti cancerogeni negli studi condotti su ratti.

Molti chinoloni sono fotoattivi e possono indurre reazioni fototossiche, nonché effetti fotomutageni e fotocancerogeni. Tuttavia, dati disponibili indicano l'assenza di proprietà fototossiche e fotogenotossiche della moxifloxacina, testata in un programma complessivo di studi in vitro e in vivo. In condizioni analoghe, altri chinoloni hanno mostrato tali effetti.

A concentrazioni elevate, la moxifloxacina agisce come inibitore della componente rapida della corrente di potassio rettificante ritardata nei cardiomiociti e può quindi causare allungamento dell'intervallo QT. Studi tossicologici condotti su cani, con somministrazione orale di dosi ≥ 90 mg/kg, che hanno garantito una concentrazione ≥ 16 mg/l, hanno rilevato allungamento dell'intervallo QT senza aritmie. Aritmie ventricolari reversibili non letali sono state osservate solo dopo somministrazione endovenosa di una dose cumulativa elevata, più di 50 volte superiore alla dose prevista per l'uomo (> 300 mg/kg), che ha determinato una concentrazione plasmatica ≥ 200 mg/l (più di 40 volte superiore al livello terapeutico).

È noto che i chinoloni causano lesioni della cartilagine nelle grandi articolazioni sinoviali negli animali giovani. La dose orale più bassa di moxifloxacina che ha causato un effetto artrotossico nei cani giovani era quattro volte superiore alla dose terapeutica massima raccomandata di 400 mg (prevista per un peso corporeo di 50 kg), calcolata in base al rapporto dose/peso corporeo (mg/kg), con una concentrazione plasmatica da due a tre volte superiore a quella prevista con la dose terapeutica massima.

Studi di tossicità condotti su ratti e scimmie (somministrazione ripetuta per un periodo fino a sei mesi) non hanno evidenziato rischi per gli organi della vista. Negli studi su cani, solo l'uso di dosi elevate per via orale (≥ 60 mg/kg) ha determinato una concentrazione plasmatica ≥ 20 mg/l, causando alterazioni dell'elettroretinogramma e, in singoli casi, atrofia della retina.

Negli studi sull'effetto della moxifloxacina sulla funzione riproduttiva negli animali, si è dimostrato che la moxifloxacina attraversa la placenta. Studi condotti su ratti (somministrazione orale e endovenosa di moxifloxacina) e su scimmie (somministrazione orale di moxifloxacina) non hanno evidenziato effetti teratogeni né effetti sulla fertilità. Con la somministrazione endovenosa di moxifloxacina a una dose di 20 mg/kg nei conigli, è stata osservata una malformazione scheletrica. È stato osservato un aumento degli aborti spontanei in scimmie e conigli con l'uso della moxifloxacina alla dose terapeutica. Nei ratti, con dosaggi di moxifloxacina 63 volte superiori a quelli raccomandati, si è osservata riduzione del peso fetale, aumento degli aborti, lieve prolungamento della durata della gravidanza e aumento dell'attività spontanea della prole.

Farmacocinetica.

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo somministrazione orale, la moxifloxacina viene rapidamente e quasi completamente assorbita. La biodisponibilità assoluta raggiunge circa il 91%.

Nell'intervallo di dosi da 50 a 800 mg dopo singola somministrazione e a 600 mg al giorno per 10 giorni, la farmacocinetica è lineare. Dopo somministrazione orale di una dose da 400 mg, la concentrazione massima nel sangue viene raggiunta tra 0,5 e 4 ore e raggiunge 3,1 mg/l. Le concentrazioni plasmatiche massima e minima a stato stazionario (400 mg una volta al giorno) sono rispettivamente 3,2 e 0,6 mg/l. A stato stazionario, l'esposizione nell'intervallo di somministrazione è quasi il 30% superiore rispetto a quella dopo la prima dose.

Distribuzione

La moxifloxacina si distribuisce rapidamente nello spazio extravascolare; dopo una dose da 400 mg, l'AUC è di 35 µg/l. Il volume di distribuzione a stato stazionario è di 2 l/kg. Come stabilito da esperimenti in vitro ed ex vivo, il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 40-42% e non dipende dalla concentrazione del farmaco.

Tabella 2

Concentrazione massima (media geometrica) dopo somministrazione orale singola di moxifloxacina 400 mg

*Somministrazione endovenosa di una dose singola di 400 mg.

110 ore dopo la somministrazione.

2Concentrazione libera.

3Dalle 3 alle 36 ore dopo la somministrazione della dose.

4Alla fine dell'infusione.

Metabolismo

La moxifloxacina subisce biotrasformazione di fase II ed è eliminata attraverso i reni, nonché attraverso le feci/la bile, sia in forma invariata che come composti solfati inattivi (M1) e glucuronidi (M2). M1 e M2 sono i soli metaboliti rilevanti nell'uomo; entrambi sono microbiologicamente inattivi. Negli studi in vitro e negli studi clinici di Fase I non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica metabolica con altri farmaci coinvolti nella biotrasformazione di Fase I mediata dagli enzimi del sistema del citocromo P450. Non vi sono segni di metabolismo ossidativo.

Eliminazione

Il tempo di emieliminazione del farmaco è di circa 12 ore. La clearance totale media dopo somministrazione di 400 mg varia da 179 a 246 ml/min. La clearance renale è di circa 24–53 ml/min e indica un riassorbimento tubulare parziale del farmaco da parte dei reni. Dopo la somministrazione di una dose da 400 mg, l'eliminazione attraverso le urine (circa il 19% come farmaco invariato, circa il 2,5% come M1 e circa il 14% come M2) e attraverso le feci (circa il 25% come farmaco invariato, circa il 36% come M1 e assenza di eliminazione come M2) ha complessivamente raggiunto circa il 96%. La somministrazione concomitante di ranitidina e probenecid non modifica la clearance renale del farmaco.

Pazienti anziani e pazienti con basso peso corporeo

In volontari sani con basso peso corporeo (in particolare donne) e in volontari sani anziani è stata osservata una maggiore concentrazione plasmatica del farmaco.

Insufficienza renale.

Non sono state osservate modifiche significative della farmacocinetica della moxifloxacina in pazienti con compromissione della funzionalità renale (inclusi pazienti con clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²). Con il peggiorare della funzionalità renale, la concentrazione del metabolita M2 (glucuronide) aumenta fino a un fattore di 2,5 (in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²).

Compromissione della funzionalità epatica.

Sulla base dei dati degli studi di farmacocinetica condotti su pazienti con insufficienza epatica (classi A–C secondo la classificazione di Child-Pugh), non è possibile stabilire se vi siano differenze rispetto ai volontari sani. La compromissione della funzionalità epatica è stata associata a un'azione maggiore di M1 nel plasma, mentre l'azione del principio attivo originale era paragonabile a quella osservata nei volontari sani. Non vi è esperienza clinica sufficiente sull'uso della moxifloxacina nel trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti infezioni batteriche causate da microrganismi sensibili al moxifloxacino (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati», «Proprietà farmacologiche»), in pazienti di età pari o superiore a 18 anni.

Per le seguenti indicazioni, il moxifloxacino deve essere utilizzato solo quando non è considerato opportuno ricorrere ad altri agenti antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento di tali infezioni:

• Sinusite batterica acuta.
• Riacutizzazione della bronchite cronica ostruttiva.

Per le seguenti indicazioni, il moxifloxacino deve essere prescritto solo quando l’uso di altri agenti antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento iniziale delle seguenti infezioni non è opportuno, oppure quando tale trattamento si è dimostrato inefficace:

• Pneumonia acquisita in comunità, ad eccezione della pneumonia acquisita in comunità con decorso grave;
• Infezioni pelviche infiammatorie di grado moderato e medio (incluso il coinvolgimento infettivo delle vie genitali superiori nelle donne, come salpingite ed endometrite), non associate ad ascesso tubo-ovarico o ad ascessi pelvici. Avelox® 400 mg compresse rivestite con film non è raccomandato per l’uso come monoterapia nelle infezioni pelviche infiammatorie di grado moderato e medio, ma può essere utilizzato (ad eccezione dei ceppi di Neisseria gonorrhoeae resistenti al moxifloxacino) in associazione con altri agenti antibatterici appropriati (ad esempio cefalosporine), a causa dell’incrementata resistenza di Neisseria gonorrhoeae al moxifloxacino (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Proprietà farmacologiche»).

Avelox® 400 mg compresse rivestite con film possono essere utilizzate per completare un ciclo terapeutico in cui la terapia iniziale con la formulazione parenterale di Avelox® si è dimostrata efficace e indicata per le seguenti condizioni:

• Pneumonia acquisita in comunità;
• Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.

Avelox® 400 mg compresse rivestite con film non è raccomandato per il trattamento iniziale di alcuna infezione della cute e dei tessuti molli né in caso di pneumonie acquisite in comunità con decorso grave.

Si raccomanda di prendere in considerazione le indicazioni ufficiali riguardo all’appropriato uso degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al moxifloxacino o ad altri chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Età inferiore ai 18 anni.
• Gravidanza o allattamento al seno (vedere sezione «Uso in gravidanza e durante l’allattamento»).
• Storia di patologie tendinee associate al trattamento con chinoloni.

Negli studi preclinici e clinici, dopo l’assunzione di moxifloxacino sono state osservate alterazioni dell’elettrofisiologia cardiaca, manifestatesi come prolungamento dell’intervallo QT. Pertanto, per motivi di sicurezza, il medicinale è controindicato nei pazienti con:

• Prolungamento dell’intervallo QT congenito o diagnosticato come acquisito;
• Squilibri elettrolitici, in particolare ipokaliemia non corretta;
• Bradicardia clinicamente significativa;
• Insufficienza cardiaca clinicamente significativa con ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro;
• Arimie sintomatiche in anamnesi.

Il medicinale non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altri farmaci che prolungano l’intervallo QT (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

A causa dei dati clinici limitati sull’uso del medicinale, è inoltre controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) e nei pazienti con aumento dei livelli delle transaminasi (superiori di 5 volte rispetto al limite superiore della norma).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non può essere escluso un effetto additivo tra il moxifloxacino e altri medicinali che possono causare prolungamento dell’intervallo QT. Tale interazione può portare ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare “a torsione di punta” (torsade de pointes). Per tale motivo, l’uso del moxifloxacino in combinazione con uno qualsiasi dei seguenti medicinali è controindicato (vedere anche sezione «Controindicazioni»):

• Farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• Farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• Farmaci antipsicotici (ad esempio fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sultopride);
• Antidepressivi triciclici;
• Alcuni agenti antimicrobici (sacquinavir, sparfloxacina, eritromicina per via endovenosa, pentamidina, farmaci antimalarici, in particolare galofantrina);
• Alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina);
• Altri (cisapride, vincamina IV, bepridile, difemanile).

Il moxifloxacino deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono farmaci in grado di ridurre i livelli di potassio (ad esempio diuretici dell’ansa e tiazidici, clisteri e lassativi (in dosi elevate), corticosteroidi, anfotericina B), oppure farmaci la cui azione è associata a bradicardia clinicamente significativa.

È necessario un intervallo di circa 6 ore tra l’assunzione di medicinali contenenti cationi bivalenti o trivalenti (come antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina in compresse, sucralfato e preparati contenenti ferro o zinco) e il moxifloxacino.

L’assunzione contemporanea di carbone attivo e moxifloxacino per via orale alla dose di 400 mg determina una riduzione della biodisponibilità sistemica del farmaco di oltre l’80%, a causa dell’inibizione dell’assorbimento. Per tale motivo, l’uso concomitante di questi due medicinali non è raccomandato (ad eccezione dei casi di sovradosaggio, vedere anche sezione «Sovradosaggio»).

Dopo somministrazione ripetuta di moxifloxacino in volontari sani, è stato osservato un aumento della Cmax della digossina di circa il 30%, senza effetto sull’AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) o sulle concentrazioni minime. Pertanto, non sono necessarie precauzioni particolari in caso di assunzione concomitante di digossina.

Negli studi condotti su volontari affetti da diabete mellito, l’assunzione contemporanea di moxifloxacino per via orale e glibenclamide ha determinato una riduzione della concentrazione massima di glibenclamide di circa il 21%. La combinazione di glibenclamide con moxifloxacino potrebbe teoricamente causare una lieve iperglicemia transitoria. Tuttavia, le variazioni farmacocinetiche osservate non hanno determinato modifiche dei parametri farmacodinamici (livello di glucosio nel sangue, livello di insulina). Di conseguenza, non è stata evidenziata un’interazione clinicamente rilevante tra moxifloxacino e glibenclamide.

Variazione del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR)

In pazienti che assumevano anticoagulanti orali in combinazione con agenti antibatterici, inclusi fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimossazolo e alcuni cefalosporini, sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’attività anticoagulante. I fattori di rischio includono le infezioni (e il processo infiammatorio concomitante), l’età e le condizioni generali del paziente. A causa di tali circostanze, è difficile stabilire se l’infezione o il trattamento siano la causa delle variazioni dell’INR. Come misura precauzionale, si raccomanda un monitoraggio più frequente dell’INR. Se necessario, deve essere effettuata un’opportuna regolazione della dose dell’anticoagulante orale.

Sostanze per le quali è stata dimostrata l’assenza di interazioni clinicamente significative con il moxifloxacino: ranitidina, integratori di calcio, teofillina, contraccettivi orali, ciclosporina, itraconazolo, morfina per via parenterale, probenecid. Studi in vitro sugli enzimi del citocromo P450 umano hanno confermato quanto sopra. Alla luce di tali risultati, un’interazione metabolica mediata dagli enzimi del citocromo P450 è improbabile.

L’assorbimento del moxifloxacino non è influenzato dall’assunzione di cibo (inclusi prodotti lattiero-caseari).

Caratteristiche di impiego.

Si deve evitare l’uso di moxifloxacina in pazienti con anamnesi di gravi reazioni avverse dopo somministrazione di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La terapia con moxifloxacina in tali pazienti deve essere iniziata solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche il paragrafo «Controindicazioni»).

I benefici della terapia con moxifloxacina, specialmente in caso di infezioni non gravi, devono essere valutati tenendo conto delle informazioni riportate in questo paragrafo.

Allungamento dell’intervallo QTc e condizioni cliniche in cui può verificarsi allungamento dell’intervallo QTc

Con l’uso di moxifloxacina, in alcuni pazienti può verificarsi un allungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma. L’analisi dei risultati dell’ECG ottenuti nell’ambito di studi clinici ha mostrato che l’allungamento dell’intervallo QTc con moxifloxacina era di 6 ms ± 26 ms (1,4%) rispetto ai valori basali. Poiché nelle donne si osserva un intervallo QT più lungo rispetto agli uomini, esse possono risultare più sensibili ai farmaci che allungano l’intervallo QT. Anche i pazienti anziani possono essere più suscettibili all’effetto del farmaco sull’intervallo QT.

Nei pazienti che assumono moxifloxacina si raccomanda cautela nell’uso di medicinali che possono causare riduzione dei livelli di potassio (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si raccomanda cautela nell’impiego di moxifloxacina in pazienti con condizioni proaritmiche persistenti (in particolare donne e pazienti anziani), come ischemia miocardica acuta o allungamento dell’intervallo QT, poiché ciò può aumentare il rischio di sviluppare aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsade de pointes) e arresto cardiaco (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Il grado di allungamento dell’intervallo QT può aumentare con l’aumentare della concentrazione del farmaco. Pertanto, non si deve superare la dose raccomandata.

Se durante il trattamento con il medicinale si manifestano sintomi di aritmia, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuato un ECG.

Iperreattività/reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di ipersensibilità e reazioni allergiche dopo la prima somministrazione di fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina. Le reazioni anafilattiche possono manifestarsi come shock potenzialmente letale anche dopo la prima somministrazione del farmaco. In caso di manifestazioni cliniche di gravi reazioni di ipersensibilità, si deve interrompere l’uso di moxifloxacina e iniziare un’appropriata terapia (ad esempio terapia antishock).

Grave compromissione della funzionalità epatica

Durante l’uso di moxifloxacina sono stati riportati casi di epatite fulminante, che può portare a insufficienza epatica (inclusi casi fatali) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di sintomi di epatite fulminante, come astenia rapida e progressiva associata a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si raccomanda ai pazienti di consultare il medico prima di proseguire il trattamento.

In caso di segni di alterazione della funzionalità epatica, si devono effettuare esami della funzionalità epatica.

Gravi reazioni cutanee

Durante l’uso di moxifloxacina (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati») sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee, inclusa necrolisi epidermica tossica (NET), nota anche come sindrome di Lyell, sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali. Al momento della prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. In caso di comparsa di segni e sintomi che suggeriscano tali reazioni, la moxifloxacina deve essere immediatamente sospesa e si deve considerare un’alternativa terapeutica. Se durante la terapia con moxifloxacina si sviluppano gravi reazioni cutanee come SSJ, NET, PEAG o DRESS, il trattamento con moxifloxacina non deve essere ripreso in nessun caso.

Pazienti predisposti alle convulsioni

È noto che i chinoloni possono indurre convulsioni. Si raccomanda cautela nel loro impiego in pazienti con alterazioni del sistema nervoso centrale o altri fattori di rischio che possono favorire l’insorgenza di convulsioni o abbassare la soglia convulsiva. In caso di comparsa di convulsioni, si deve interrompere l’uso di moxifloxacina e adottare le opportune misure.

Gravi reazioni avverse prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili

Sono stati riportati rari casi di gravi reazioni avverse prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi, talvolta più di uno contemporaneamente (sistema muscolo-scheletrico, nervoso, psichico e organi di senso), in pazienti che hanno assunto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e dai fattori di rischio esistenti. Si deve interrompere immediatamente l’uso di moxifloxacina in caso di comparsa dei primi sintomi di una qualsiasi grave reazione avversa e si deve consigliare al paziente di consultare il medico.

Neuropatia periferica

In pazienti che hanno ricevuto chinoloni e fluorochinoloni sono stati osservati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che causa parestesie, ipoestesie, disestesie o debolezza. Ai pazienti in trattamento con moxifloxacina si raccomanda di informare il medico in caso di comparsa di sintomi neuropatici come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, prima di proseguire il trattamento, al fine di prevenire lo sviluppo di condizioni potenzialmente irreversibili (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Reazioni psichiche

Reazioni psichiche possono manifestarsi anche dopo la prima somministrazione di fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina. In rari casi, depressione o reazioni psichiche possono progredire fino a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi come tentativi di suicidio (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Se si manifestano tali reazioni, il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto e si devono adottare le opportune misure. Si raccomanda cautela nella prescrizione di moxifloxacina a pazienti con disturbi psichici o con anamnesi di tali disturbi.

Diarrea associata all’uso di antibiotici, inclusa colite

Sono stati osservati casi di diarrea associata all’uso di antibiotici (AAD) e colite associata all’uso di antibiotici (AAC), inclusa colite pseudomembranosa e diarrea associata a Clostridium difficile, in seguito all’uso di antibiotici a spettro ampio, inclusa la moxifloxacina. La gravità di tali manifestazioni può variare da diarrea lieve a colite con esito fatale. È quindi importante considerare la possibilità di tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con moxifloxacina. In caso di sospetta o confermata AAD o AAC, il trattamento con agenti antimicrobici, inclusa moxifloxacina, deve essere interrotto e si deve iniziare immediatamente un’appropriata terapia. Inoltre, si devono adottare misure adeguate per controllare l’infezione e ridurre il rischio di trasmissione. Ai pazienti con diarrea grave sono controindicati i farmaci che inibiscono la peristalsi.

Pazienti con grave miastenia

La moxifloxacina deve essere usata con cautela in pazienti con grave miastenia (myasthenia gravis), poiché i sintomi possono peggiorare.

Infiammazione tendinea e rottura del tendine

Durante la terapia con chinoloni e fluorochinoloni possono verificarsi infiammazione e rottura dei tendini (in particolare del tendine d’Achille), talvolta bilaterali, che si sviluppano entro 48 ore dall’inizio del trattamento e possono manifestarsi anche diversi mesi dopo l’interruzione della terapia (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). Il rischio di tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti con trapianto di organi solidi e in quelli in trattamento concomitante con corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l’uso concomitante con corticosteroidi.

In caso di comparsa dei primi sintomi di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), si deve interrompere l’uso di moxifloxacina e si deve considerare un’alternativa terapeutica. Si deve iniziare un’appropriata terapia per l’arto(i) interessato(i) (ad esempio immobilizzazione). In caso di sintomi di tendinopatia, non si devono usare corticosteroidi.

Aneurisma dell’aorta e dissecazione della parete aortica, rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma dell’aorta e dissecazione della parete aortica, specialmente nei pazienti anziani, e lo sviluppo di rigurgito sulle valvole aortica e mitrale dopo l’uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati rari casi di aneurisma dell’aorta e dissecazione della parete aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), nonché rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e considerando altre opzioni terapeutiche in pazienti con aneurisma o malformazione congenita della valvola cardiaca in anamnesi, o in pazienti con aneurisma dell’aorta diagnosticato e/o dissecazione della parete aortica, o malattia delle valvole cardiache, nonché in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti all’aneurisma dell’aorta e dissecazione della parete aortica, e rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio alterazioni del tessuto connettivo come sindrome di Marfan o sindrome vascolare di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, artrite reumatoide) o anche aneurisma dell’aorta e dissecazione (ad esempio malattie vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, o noto aterosclerosi, o sindrome di Sjögren), o anche rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio endocardite infettiva).

Il rischio di sviluppare aneurisma e dissecazione della parete aortica, nonché la loro rottura, può essere aumentato in pazienti che ricevono terapia concomitante con corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico per cure urgenti.

Ai pazienti si deve raccomandare di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di dispnea acuta, tachicardia o sviluppo di edema addominale o degli arti inferiori.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti anziani con alterazioni renali si deve usare cautela nell’impiego di moxifloxacina se non sono in grado di mantenere un adeguato volume di liquidi, poiché la disidratazione aumenta il rischio di insufficienza renale.

Alterazioni degli organi visivi

In caso di peggioramento della vista o di qualsiasi alterazione degli organi visivi, si deve consultare immediatamente un oculista (vedere i paragrafi «Capacità di guidare veicoli e svolgere attività che richiedono attenzione» e «Effetti indesiderati»).

Disglicemia

Come con tutti i fluorochinoloni, durante il trattamento con moxifloxacina sono stati riportati casi di alterazioni dei livelli glicemici, sia ipoglicemia che iperglicemia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La disglicemia si è verificata principalmente in pazienti anziani, diabetici, che ricevevano contemporaneamente al trattamento con moxifloxacina ipoglicemizzanti orali (ad esempio sulfoniluree) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Ai pazienti diabetici si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilizzazione

Con l’uso di chinoloni si possono verificare reazioni di fotosensibilizzazione. Tuttavia, studi hanno mostrato che la moxifloxacina presenta un rischio inferiore di fotosensibilizzazione. Nonostante ciò, si raccomanda ai pazienti di evitare sia l’esposizione ai raggi ultravioletti che l’esposizione prolungata e/o intensa alla luce solare durante il trattamento con moxifloxacina (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con carenza di attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, nonché quelli con anamnesi familiare di tale patologia, sono predisposti a sviluppare reazioni emolitiche durante il trattamento con chinoloni. Pertanto, la moxifloxacina deve essere usata con cautela in questa categoria di pazienti.

Pazienti con malattia infiammatoria pelvica

Nei pazienti con malattia infiammatoria pelvica complicata (ad esempio associata ad ascesso tubo-ovarico o ascesso pelvico), per i quali si ritiene necessaria una terapia endovenosa, non è raccomandato il trattamento con Avelox® compresse rivestite con film da 400 mg.

La malattia infiammatoria pelvica può essere causata dal batterio Neisseria gonorrhoeae resistente ai fluorochinoloni. Pertanto, in tali casi, l’uso empirico di moxifloxacina deve essere associato a un altro antibiotico appropriato (ad esempio una cefalosporina), se non è possibile escludere completamente la presenza di Neisseria gonorrhoeae resistente alla moxifloxacina. Se dopo 3 giorni di trattamento non si verifica un miglioramento clinico, la terapia deve essere rivalutata.

Pazienti con specifiche infezioni complicate della cute e del tessuto sottocutaneo

L’efficacia clinica della somministrazione endovenosa di moxifloxacina nel trattamento di infezioni gravi associate a ustioni, fascite e piede diabetico infetto con osteomielite non è stata stabilita.

Influenza sui test biologici

Il trattamento con moxifloxacina può interferire con l’analisi microbiologica per il rilevamento di Mycobacterium spp. a causa dell’inibizione della crescita micobatterica, il che può portare a risultati falsamente negativi nei campioni di pazienti in trattamento con moxifloxacina.

Pazienti con infezioni da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA)

La moxifloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni causate da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA). In caso di sospetta o confermata infezione da MRSA, si deve iniziare un trattamento con un appropriato agente antibatterico (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Bambini

La moxifloxacina causa lesioni della cartilagine in giovani animali (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»); pertanto, l’uso del medicinale nei bambini (età inferiore a 18 anni) è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Informazioni sugli eccipienti

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio e galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè praticamente senza sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non è stata stabilita la sicurezza dell’uso di moxifloxacina durante la gravidanza.

I risultati degli studi sugli animali indicano tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Il potenziale rischio per l’uomo non è stato stabilito.

A causa del rischio di danni alle articolazioni di sostegno nei giovani animali (dati sperimentali) e delle lesioni articolari reversibili descritte nei bambini trattati con alcuni fluorochinoloni, la moxifloxacina non deve essere somministrata alle donne in gravidanza (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Allattamento

La moxifloxacina, come altri chinoloni, può causare lesioni della cartilagine articolare nei giovani animali. Studi preclinici indicano che una piccola quantità di moxifloxacina può passare nel latte materno. Non ci sono dati sull’uso del medicinale in donne che allattano. Per questo motivo, durante l’allattamento l’uso di moxifloxacina è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Fertilità

Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti sulla fertilità (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli e svolgere attività che richiedono attenzione.

Non sono stati condotti studi sull’effetto di moxifloxacina sulla capacità di guidare veicoli e svolgere attività che richiedono attenzione. Tuttavia, i fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina, possono causare alterazioni della capacità di guidare veicoli e svolgere attività che richiedono attenzione a causa di reazioni del sistema nervoso centrale (come vertigini, perdita visiva acuta e transitoria, vedere il paragrafo «Effetti indesiderati») o perdita acuta e transitoria di coscienza (sincope, vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si raccomanda di osservare la propria reazione alla moxifloxacina prima di guidare veicoli o svolgere attività che richiedono attenzione.

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia (adulti)

Si raccomanda di assumere 1 compressa (400 mg) di moxifloxacina al giorno.

Insufficienza renale/epatica

Non è necessaria alcuna modifica della posologia nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato o severo, né nei pazienti sottoposti ad emodialisi continua o a dialisi peritoneale ambulatoriale a lungo termine (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Per quanto riguarda i pazienti con disfunzione epatica non vi sono informazioni sufficienti (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Anziani / pazienti con basso peso corporeo

Non è necessaria alcuna modifica della posologia nei pazienti anziani o nei pazienti con basso peso corporeo.

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere assunte senza masticarle, con un’adeguata quantità di acqua. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Durata della terapia

La durata della terapia con le compresse di Avelox® dipende dal tipo di infezione ed è la seguente:

• Riacutizzazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva, inclusa la bronchite – 5–10 giorni;
• Pneumonia extracomunitaria – 10 giorni;
• Sinusite batterica acuta – 7 giorni;
• Infezioni infiammatorie degli organi pelvici di grado moderato e severo – 14 giorni.

Secondo i dati degli studi clinici, la durata del trattamento con la forma orale di Avelox® è stata fino a 14 giorni.

Terapia sequenziale (endovenosa/orale)

Negli studi clinici sulla terapia sequenziale, la maggior parte dei pazienti è passata dalla somministrazione endovenosa a quella orale di moxifloxacina entro 4 giorni (pneumonia extracomunitaria) oppure entro 6 giorni (infezioni complesse della cute e dei tessuti molli). La durata totale raccomandata del trattamento con compresse e soluzione per infusione di Avelox® è di 7–14 giorni per la pneumonia extracomunitaria e di 7–21 giorni per le infezioni complesse della cute e dei tessuti molli.

Non si raccomanda di superare la dose indicata (400 mg una volta al giorno) né la durata del trattamento prevista per ciascuna indicazione.

Pediatria.

La moxifloxacina è controindicata nei bambini (al di sotto dei 18 anni di età). L’efficacia e la sicurezza della moxifloxacina nei bambini non sono state stabilite (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio accidentale non sono raccomandati interventi specifici. In caso di sovradosaggio si deve agire in base alla sintomatologia presente, effettuando una terapia sintomatica e di supporto, nonché un monitoraggio ECG a causa della possibile prolungamento dell’intervallo QT.

L’assunzione contemporanea di carbone attivo con una dose orale di 400 mg di moxifloxacina riduce la biodisponibilità sistemica del farmaco di oltre l’80%. In caso di sovradosaggio per via orale, l’assunzione precoce di carbone attivo nella fase iniziale dell’assorbimento può essere efficace nel prevenire l’aumento dell’effetto sistemico della moxifloxacina.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante studi clinici con moxifloxacina alla dose di 400 mg una volta al giorno (solo terapia endovenosa, terapia a scalare [endovenosa/orale] e terapia orale) e nel periodo post-marketing. Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza. Tutti gli effetti indesiderati si sono verificati con una frequenza inferiore al 3%, ad eccezione di nausea e diarrea. In ciascuna categoria, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come segue: comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1000, <1/100), raro (≥ 1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

* Sono stati segnalati rari casi di reazioni avverse gravi, invalidanti e potenzialmente irreversibili, che si sono protratte per mesi o anni e che hanno interessato diversi sistemi corporei e organi di senso, talvolta più di uno (inclusi tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatia associata a parestesia e nevralgia, affaticamento, sintomi psichici (inclusi disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e pensieri suicidi), disturbi della memoria e della concentrazione, nonché alterazioni dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto), in pazienti che assumevano chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dai fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo "Avvertenze particolari e precauzioni di impiego").

** Sono stati segnalati rari casi di aneurisma dell'aorta e dissecazione della parete aortica, talvolta complicati da rottura (inclusa quella fatale), nonché rigurgito o insufficienza di una qualsiasi delle valvole cardiache in pazienti che assumevano fluorochinoloni (vedere paragrafo "Avvertenze particolari e precauzioni di impiego").

In rari casi, dopo il trattamento con altri fluorochinoloni, sono state osservate reazioni avverse che potrebbero eventualmente verificarsi anche con l'uso di moxifloxacina: aumento della pressione intracranica (inclusa ipertensione intracranica idiopatica), ipernatriemia, ipercalcemia, anemia emolitica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità

5 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nell’imballaggio originale al fine di proteggere dall’umidità, a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezione

5 compresse in un blister; 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria farmaceutica

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Bayer AG, Germania.

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l., Italia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germania.

Via delle Groane, 126-20024 Garbagnate Milanese, Italia.