Aurolysa

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Aurolysa (AUROLIZA)

Composizione:

Principio attivo: lisinopril;

1 compressa contiene lisinopril diidrato equivalente a 5 mg o 10 mg o 20 mg di lisinopril;

Eccipienti: fosfato bicalcico anidro, amido di mais, ossido di ferro giallo (o ossido di ferro rosso per le compresse da 5 mg) (E 172), mannite (E 421), amido pregelatinizzato, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: di colore rosso chiaro, rotonde, biconvesse, senza rivestimento, con incisione su un lato e con il codice «L» su un lato e «5» sull'altro lato rispetto al solco di rottura;

compresse da 10 mg: di colore giallo chiaro, rotonde, biconvesse, senza rivestimento, con il codice «L» su un lato e «10» sull'altro lato;

compresse da 20 mg: di colore giallo chiaro, di forma capsulare, biconvesse, senza rivestimento, con il codice «L» su un lato e «20» sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Codice ATC C09A A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Lisinopril è un inibitore della peptidildipeptidasi. Lisinopril inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), che catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II, dotata di attività vasocostrittrice. Inoltre, l'angiotensina II stimola la secrezione di aldosterone nella corteccia surrenale. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione della concentrazione plasmatica di angiotensina II, causando una diminuzione della vasocostrizione e della secrezione di aldosterone, e può inoltre portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero.

Effetti farmacodinamici

Sebbene si ritenga che il meccanismo attraverso cui lisinopril riduce la pressione arteriosa sia principalmente l'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, lisinopril esercita un effetto ipotensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. L'ACE è identico alla chinasi II, enzima che degrada la bradichinina. Non è ancora chiaro se l'aumento dei livelli di bradichinina, un potente peptide vasodilatatore, possa svolgere un ruolo nell'effetto terapeutico di lisinopril.

Bambini

In uno studio clinico condotto su 115 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg hanno ricevuto 0,625 mg, 2,5 mg o 20 mg di lisinopril una volta al giorno, mentre i pazienti con peso corporeo di 50 kg o superiore hanno ricevuto 1,25 mg, 5 mg o 40 mg di lisinopril una volta al giorno. Al termine del periodo di trattamento di due settimane, lisinopril somministrato una volta al giorno ha determinato una riduzione della pressione arteriosa dose-dipendente, con un'efficacia antipertensiva stabile dimostrata con dosi superiori a 1,25 mg.

Questo effetto è stato confermato durante la fase di interruzione del trattamento. La pressione diastolica è aumentata di circa 9 mmHg nei pazienti trattati con placebo, rispetto ai pazienti trattati con dosi medie e alte di lisinopril. L'effetto antipertensivo dose-dipendente di lisinopril si è dimostrato coerente in diverse sottogruppi demografici: età, stadio di Tanner, sesso e razza.

Farmacocinetica

Lisinopril è un inibitore dell'ACE per somministrazione orale che non contiene gruppi solfidrilici.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di lisinopril, la concentrazione massima nel siero (Cmax) viene raggiunta entro 7 ore, anche se in pazienti con infarto miocardico acuto è stata osservata una lieve tendenza a un leggero aumento del tempo necessario per raggiungere la Cmax. Il valore medio di assorbimento di lisinopril è di circa il 25%, con variazioni individuali in relazione alla dose assunta (5-80 mg), compresa tra il 6% e il 60%. Questi dati si basano sulla quantità di farmaco recuperata nell'urina. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la biodisponibilità assoluta è ridotta di circa il 16%. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento di lisinopril.

Distribuzione

Lisinopril non si lega ad altre proteine sieriche, eccetto all'ACE circolante.

Studi condotti su ratti hanno dimostrato che lisinopril penetra scarsamente attraverso la barriera emato-encefalica.

Eliminazione

Lisinopril non viene metabolizzato ed è escreto inalterato nelle urine. Il tempo di emivita in pazienti che assumono dosi multiple è di 12,6 ore. Il clearance di lisinopril in volontari sani è di 50 ml/min. In caso di compromissione della funzionalità renale, l'eliminazione di lisinopril diminuisce in proporzione al grado di alterazione funzionale. La riduzione della concentrazione nel siero mostra una fase terminale prolungata e non è correlata all'accumulo del farmaco. Questa fase finale, probabilmente, riflette un intenso legame con l'ACE e non è proporzionale alla dose.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con cirrosi, la compromissione della funzionalità epatica determina una riduzione dell'assorbimento di lisinopril (circa il 30% in base alla quantità recuperata nell'urina) e un aumento dell'esposizione (circa il 50%) rispetto ai volontari sani, a causa della riduzione del clearance.

Compromissione della funzionalità renale

La compromissione della funzionalità renale riduce l'eliminazione di lisinopril, che viene escreto dai reni; tuttavia, questa riduzione è clinicamente rilevante solo quando la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) è inferiore a 30 ml/min.

In caso di danno renale lieve o moderato (clearance della creatinina 30-80 ml/min), il valore medio dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta solo del 13%, mentre in caso di danno renale grave (clearance della creatinina 5-30 ml/min) si osserva un aumento medio dell'AUC di 4,5 volte.

Lisinopril può essere rimosso mediante dialisi. Durante un'emodialisi della durata di 4 ore, la concentrazione plasmatica di lisinopril diminuisce in media del 60%, con un clearance della dialisi compreso tra 40 ml/min e 55 ml/min.

Insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un'esposizione a lisinopril molto maggiore rispetto ai volontari sani (l'aumento medio dell'AUC è del 125%), ma, in base alla quantità di lisinopril recuperata nell'urina, si osserva una riduzione dell'assorbimento di circa il 16% rispetto ai volontari sani.

Pazienti anziani

I pazienti anziani presentano livelli ematici più elevati del farmaco e valori di AUC più alti (aumento di circa il 60%) rispetto ai pazienti più giovani.

Bambini

Il profilo farmacocinetico di lisinopril è stato studiato in 29 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni e con VFG superiore a 30 ml/min/1,73 m². Dopo somministrazione di lisinopril alle dosi di 0,1-0,2 mg/kg, la concentrazione di equilibrio nel plasma è stata raggiunta entro 6 ore, e il grado di assorbimento, basato sull'escrezione urinaria, è stato del 28%. Questi dati sono risultati simili a quelli precedentemente osservati negli adulti.

I valori di AUC e Cmax nei bambini sono risultati simili a quelli osservati negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Ipertensione essenziale.
• Insufficienza cardiaca (trattamento sintomatico).
• Infarto miocardico acuto (trattamento a breve termine (6 settimane) di pazienti emodinamicamente stabili non oltre 24 ore dopo l'infarto miocardico acuto).
• Complicanze renali nel diabete mellito (trattamento delle malattie renali in pazienti ipertesi con diabete di tipo II e nefropatia iniziale).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al lisinopril, ad altri componenti del medicinale o ad altri inibitori dell'ACE.
• Angioedema anamnestico correlato all'uso di inibitori dell'ACE.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Associazione contemporanea di medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con insufficienza renale (FGR <60 ml/min/1,73 m²).
• II e III trimestre di gravidanza (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Associazione contemporanea con sacubitril/valsartan. Il trattamento con Aurolysa può essere iniziato solo 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci antiipertensivi

L’associazione contemporanea del medicinale Aurolysa con altri farmaci antiipertensivi (ad esempio, con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori) può determinare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

I dati degli studi clinici hanno mostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di effetti indesiderati, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema. L’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumentato rischio di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Diuretici. L’effetto antiipertensivo è generalmente più marcato quando ai pazienti in trattamento con lisinopril viene aggiunto un diuretico. Nei pazienti che assumono diuretici, in particolare in quelli recentemente iniziati alla terapia, può talvolta verificarsi un marcato abbassamento della pressione arteriosa dopo l’aggiunta di lisinopril. Il rischio di sviluppare ipotensione arteriosa sintomatica con lisinopril può essere ridotto interrompendo il trattamento con diuretici prima dell’inizio della terapia con lisinopril (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio. Sebbene il livello di potassio nel siero di solito rimanga entro i limiti normali, in alcuni pazienti che assumono questo medicinale può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori alimentari contenenti potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare un significativo aumento del livello di potassio nel siero. Occorre inoltre prestare attenzione nell’associazione del medicinale Aurolysa con altri medicinali che aumentano il livello di potassio nel siero, come trimetoprim o co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim è noto per avere un effetto diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Pertanto, l’associazione del medicinale Aurolysa con i suddetti farmaci non è raccomandata. Se l’associazione è indicata, il trattamento deve essere condotto con cautela e il livello di potassio nel siero deve essere controllato frequentemente.

Quando Aurolysa viene assunto contemporaneamente a diuretici che favoriscono la perdita di potassio, l’ipokaliemia indotta dal diuretico può migliorare.

Ciclosporina. L’associazione di inibitori dell’ACE con ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il controllo del livello di potassio nel siero.

Eparina. L’associazione di inibitori dell’ACE con eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il controllo del livello di potassio nel siero.

Litio. Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e un aumento della tossicità con l’assunzione contemporanea di litio e inibitori dell’ACE. L’associazione di diuretici tiazidici con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di intossicazione da litio e amplifica il già elevato rischio di tossicità. L’assunzione contemporanea di litio e lisinopril non è raccomandata; tuttavia, se l’associazione è necessaria, è necessario un rigoroso monitoraggio del livello di litio nel siero.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l’acido acetilsalicilico in dosi ≥3 g al giorno. L’associazione di inibitori dell’ACE con FANS (acido acetilsalicilico in dosi con effetto antiinfiammatorio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) può determinare un attenuazione dell’effetto antiipertensivo.

L’associazione di inibitori dell’ACE con FANS può aumentare il rischio di alterazione della funzionalità renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, e un aumento del livello di potassio nel siero, in particolare nei pazienti con preesistenti alterazioni della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili.

Questa associazione deve essere usata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione; si raccomanda un attento controllo della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici. L’associazione di determinati anestetici, antidepressivi triciclici e farmaci antipsicotici con inibitori dell’ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci simpaticomimetici. I farmaci simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antiipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Farmaci antidiabetici. Studi epidemiologici indicano che l’assunzione contemporanea di inibitori dell’ACE e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare un potenziamento della riduzione della glicemia con rischio di ipoglicemia. Questo effetto si verifica più frequentemente nelle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati. Il lisinopril può essere usato in associazione con acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati.

Farmaci a base d’oro. Reazioni di tipo nitritoide (sintomi di vasodilatazione, inclusi vampate, nausea, vertigini e ipotensione arteriosa, che può essere molto grave) dopo iniezioni di farmaci a base d’oro (ad esempio, aurotiomalato di sodio) sono state osservate più frequentemente in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE.

Caratteristiche particolari di impiego.

L’ipotensione arteriosa sintomatica è stata raramente osservata in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa trattati con lisinopril, l’ipotensione arteriosa sintomatica si verifica più frequentemente in caso di alterazione dell’equilibrio idroelettrolitico, ad esempio a causa della terapia con diuretici, riduzione dell’assunzione di sale, diarrea o vomito, oppure in pazienti con grave ipertensione dipendente dal sistema renina-angiotensina (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipotensione arteriosa sintomatica è stata osservata anche in pazienti con insufficienza cardiaca (con o senza insufficienza renale).

La probabilità di sviluppare ipotensione arteriosa è maggiore nei pazienti con grave insufficienza cardiaca che assumono alte dosi di diuretici dell’ansa, che presentano iponatriemia o disfunzione renale di tipo funzionale. Nei pazienti con rischio elevato di ipotensione arteriosa, l’inizio della terapia e l’aumento progressivo della dose devono avvenire sotto stretta supervisione medica. Le stesse precauzioni valgono per i pazienti con malattia coronarica ischemica o con disturbi della circolazione cerebrale, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

In caso di comparsa di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere disteso supino e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa soluzione fisiologica.

Un’ipotensione transitoria non costituisce controindicazione all’ulteriore impiego del medicinale, che generalmente può essere ripreso senza complicazioni dopo che la pressione arteriosa è aumentata in seguito all’espansione del volume ematico.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca che hanno pressione arteriosa normale o bassa, può verificarsi un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica durante il trattamento con lisinopril. Questo effetto è prevedibile e di solito non richiede l’interruzione della terapia con lisinopril. Tuttavia, se l’ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe essere necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento con lisinopril.

Ipertensione arteriosa nell’infarto miocardico acuto. Non si deve iniziare il trattamento con lisinopril nell’infarto miocardico acuto se esiste il rischio di ulteriori gravi alterazioni emodinamiche dopo la somministrazione di un vasodilatatore. Ciò riguarda i pazienti con pressione arteriosa sistolica ≤ 100 mmHg o pazienti in cui si è sviluppato uno shock cardiogeno. Nei primi 3 giorni dopo l’infarto miocardico, la dose del medicinale deve essere ridotta se la pressione sistolica è ≤ 120 mmHg. Se la pressione arteriosa sistolica è ≤ 100 mmHg, la dose deve essere ridotta a 5 mg o temporaneamente a 2,5 mg. Se dopo l’assunzione di lisinopril si osserva un’ipotensione arteriosa prolungata (pressione sistolica < 90 mmHg per oltre 1 ora), il trattamento con lisinopril deve essere interrotto.

Stenosi della valvola aortica e mitralica/ipertrofica cardiomiopatia. Come per altri inibitori dell’ACE, il lisinopril non è raccomandato nei pazienti con stenosi mitralica o ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro (come nella stenosi aortica o nell’ipertrofica cardiomiopatia).

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di lisinopril deve essere adattata in base al valore della clearance della creatinina e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. In questi pazienti è necessario controllare regolarmente i livelli di creatinina e potassio.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’ipotensione arteriosa che si verifica all’inizio del trattamento con inibitori dell’ACE può causare alterazioni della funzionalità renale. In tali casi è stato riportato lo sviluppo di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria renale del rene unico, gli inibitori dell’ACE aumentano i livelli ematici di urea e creatinina sierica, effetti generalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. La probabilità di tali eventi è particolarmente elevata nei pazienti con insufficienza renale.

La presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale. Il trattamento di tali pazienti deve iniziare sotto stretta supervisione medica, con dosi iniziali basse e un’accurata titolazione. Poiché i diuretici possono favorire lo sviluppo della suddetta dinamica clinica, durante le prime settimane di trattamento con lisinopril il loro uso deve essere sospeso e la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza evidente malattia vascolare renale, l’uso di lisinopril, specialmente in associazione con diuretici, può causare aumento dell’urea ematica e della creatinina sierica; tali alterazioni sono generalmente lievi e transitorie. La probabilità di tali eventi è maggiore nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. In questi casi potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose e/o l’interruzione del diuretico e/o del lisinopril.

Nell’infarto miocardico acuto non si deve usare lisinopril nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (valore della creatinina sierica >177 µmol/l e/o proteinuria >500 mg/giorno). Se durante il trattamento con lisinopril si sviluppano alterazioni della funzionalità renale (valore della creatinina sierica >265 µmol/l o raddoppiamento rispetto al valore iniziale), si deve considerare l’interruzione del trattamento.

Ipersensibilità/angioedema. Raramente sono stati riportati casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con inibitori dell’ACE, incluso il lisinopril. L’angioedema può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il medicinale deve essere immediatamente interrotto, deve essere iniziata una terapia adeguata e il paziente deve essere tenuto sotto osservazione fino alla completa scomparsa dei sintomi. Anche nei casi in cui l’edema è localizzato solo alla lingua e non causa disturbi respiratori, il paziente potrebbe richiedere un’osservazione prolungata, poiché la terapia con antistaminici e corticosteroidi potrebbe risultare insufficiente.

Sono stati riportati casi molto rari di esiti fatali a causa di angioedema della laringe o della lingua. Se l’edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, può svilupparsi un’ostruzione delle vie respiratorie, specialmente nei pazienti che hanno precedentemente subito interventi chirurgici sulle vie aeree. In tali casi, devono essere immediatamente intraprese misure di emergenza, che possono includere l’amministrazione di adrenalina e/o la garanzia della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretta sorveglianza medica fino a completa e stabile scomparsa dei sintomi.

Gli inibitori dell’ACE possono causare un numero maggiore di casi di angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza caucasica.

Nei pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all’uso di inibitori dell’ACE, il rischio di sviluppare angioedema in risposta all’uso di questi farmaci può essere aumentato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan può essere iniziato solo 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose del medicinale Aurolysa. Il trattamento con il medicinale Aurolysa può essere iniziato solo 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptin può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio, edema delle vie respiratorie o della lingua con o senza difficoltà respiratorie) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario prestare cautela all’inizio del trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptin nei pazienti già in terapia con un inibitore dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi nei pazienti sottoposti a emodialisi. Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti a emodialisi con membrane ad alto flusso (ad esempio, AN69) e contemporaneamente in trattamento con un inibitore dell’ACE. A tali pazienti si deve consigliare di cambiare la membrana dialitica con un tipo diverso oppure di usare un agente antipertensivo di un’altra classe.

Reazioni anafilattoidi durante l’afaresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Durante l’afaresi con destrano solfato, l’uso di inibitori dell’ACE può causare reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali sintomi possono essere evitati sospendendo temporaneamente la terapia con inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di afaresi.

Desensibilizzazione. Nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante terapie di desensibilizzazione (ad esempio, veleno di imenotteri), possono verificarsi reazioni anafilattiche. Tali reazioni scompaiono sospendendo temporaneamente gli inibitori dell’ACE, ma possono ricomparire se il farmaco viene ripreso in modo non cauto.

Insufficienza epatica. Molto raramente, l’uso di inibitori dell’ACE è stato associato a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) esito fatale. Il meccanismo di tale sindrome è sconosciuto. Se in pazienti in trattamento con lisinopril si sviluppa ittero o si osserva un aumento degli enzimi epatici, il trattamento deve essere interrotto e deve essere fornita un’adeguata assistenza medica.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell’ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e senza altre complicanze, la neutropenia è rara. La neutropenia e l’agranulocitosi scompaiono dopo l’interruzione del trattamento con inibitori dell’ACE. Il lisinopril deve essere usato con grande cautela in pazienti con collagene vascolare, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide o con più di questi fattori di rischio, specialmente se già presente alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si possono sviluppare infezioni gravi, in cui un’intensa terapia antibiotica potrebbe non dare risultati soddisfacenti. Se il lisinopril viene somministrato a tali pazienti, si raccomanda un monitoraggio periodico del numero dei leucociti e si deve informare il paziente della necessità di segnalare immediatamente qualsiasi segno di infezione.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). È stato riportato che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del RAAS mediante l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di particolare necessità dell’uso di una terapia con duplice blocco, questa deve essere effettuata sotto la supervisione di uno specialista con controlli regolari della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Nei pazienti con nefropatia diabetica non è raccomandato l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

Razza. Gli inibitori dell’ACE causano con maggiore frequenza angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come per altri inibitori dell’ACE, il lisinopril potrebbe essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa della maggiore prevalenza, in questi pazienti con ipertensione arteriosa, di uno stato caratterizzato da bassi livelli di renina.

Tosse. Sono stati riportati casi di tosse indotta dall’uso di inibitori dell’ACE. Nei casi tipici si tratta di una tosse non produttiva e persistente, ma che scompare rapidamente dopo l’interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare che la tosse può essere indotta dal trattamento con inibitori dell’ACE.

Interventi chirurgici/anestesia. In pazienti sottoposti a interventi chirurgici importanti o anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, il lisinopril può bloccare la formazione di angiotensina II dopo la secrezione compensatoria di renina. Se l’ipotensione arteriosa si verifica a causa di questo meccanismo, è necessario ripristinare il volume ematico.

Livello di potassio nel siero. Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Questo effetto è generalmente lieve nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale e/o nei pazienti che assumono integratori alimentari contenenti potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, altri farmaci che aumentano il livello di potassio nel siero (ad esempio, eparina, trimetoprim o co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina, può svilupparsi iperkaliemia. È necessario prestare cautela nell’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell’angiotensina in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. In tali pazienti si deve monitorare il livello di potassio nel siero e la funzionalità renale (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito. Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina, è necessario effettuare un rigoroso controllo glicemico durante il primo mese di terapia con inibitori dell’ACE (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio. L’assunzione concomitante di litio e lisinopril generalmente non è raccomandata.

Gravidanza. Gli inibitori dell’ACE non devono essere assunti durante la gravidanza. Se la prosecuzione della terapia con inibitori dell’ACE non è considerata necessaria, alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve consigliare di passare a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Alla diagnosi di gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Non è raccomandato l’uso di inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»). L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato durante il II e III trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusivi, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Se la prosecuzione della terapia con inibitori dell’ACE non è considerata necessaria, alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve consigliare di passare a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Alla diagnosi di gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che un’esposizione prolungata agli inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza stimola l’insorgenza di tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). In caso di esposizione agli inibitori dell’ACE durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e delle ossa craniche mediante ecografia.

I neonati le cui madri hanno assunto lisinopril devono essere attentamente controllati per la presenza di ipotensione arteriosa.

Allattamento

Poiché mancano informazioni sull’uso di lisinopril durante l’allattamento, l’assunzione di lisinopril non è raccomandata. In questo periodo è preferibile usare un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio conosciuto, specialmente se si allatta un neonato o un prematuro.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari, si deve tenere conto del fatto che occasionalmente possono verificarsi capogiri o stanchezza.

Modalità e posologia di somministrazione.

Si raccomanda di assumere Aurolysa per via orale una volta al giorno, approssimativamente alla stessa ora. L'assorbimento della lisinopril non dipende dall'assunzione di cibo. La dose del farmaco deve essere stabilita individualmente in base al profilo del paziente e ai valori della pressione arteriosa.

Ipertensione essenziale

La lisinopril può essere utilizzata come monoterapia o in associazione con altri farmaci antipertensivi.

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è generalmente di 10 mg. Nei pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) particolarmente attivo (in particolare con ipertensione renovascolare, aumentata escrezione di sale (cloruro di sodio) dall'organismo e/o ridotto volume del liquido interstiziale, insufficienza cardiaca o ipertensione arteriosa grave) può verificarsi una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l'assunzione della prima dose. Pertanto, all'inizio del trattamento tali pazienti devono essere tenuti sotto controllo medico; la dose iniziale raccomandata in questi casi è di 2,5*-5 mg. Anche i pazienti con insufficienza renale richiedono una dose iniziale ridotta (vedere tabella).

Dose di mantenimento

La dose di mantenimento efficace abituale è di 20 mg una volta al giorno. Se non si ottiene l'effetto terapeutico desiderato dopo 2-4 settimane di trattamento con la dose prescritta, la dose può essere aumentata ulteriormente. La dose massima giornaliera non deve superare 80 mg.

Pazienti in trattamento con diuretici

Può insorgere ipotensione arteriosa sintomatica all'inizio del trattamento con lisinopril. Ciò è più probabile nei pazienti che assumono diuretici durante il trattamento con lisinopril. Pertanto, si raccomanda di somministrare il farmaco con cautela a questi pazienti a causa della possibile aumentata escrezione di sale (cloruro di sodio) dall'organismo e/o riduzione del volume del liquido interstiziale. Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con lisinopril. Nei pazienti con ipertensione arteriosa che non possono interrompere il trattamento con diuretici, la terapia con lisinopril deve iniziare con una dose iniziale di 5 mg; in questi casi si raccomanda il controllo medico dopo l'assunzione della prima dose, poiché potrebbe svilupparsi ipotensione sintomatica (l'effetto massimo si manifesta entro 6 ore dall'assunzione del farmaco). È necessario controllare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero. Le dosi successive di lisinopril devono essere adattate in base alla risposta della pressione arteriosa. Se necessario, il trattamento con diuretici può essere ripreso.

Adattamento posologico nei pazienti con insufficienza renale

La posologia nei pazienti con insufficienza renale deve essere basata sul clearance della creatinina (vedere tabella).

Adattamento della dose nell'insufficienza renale

Clirens della creatinina (ml/min)	Dose iniziale (mg/giorno)
Minore di 10 (inclusi i pazienti in dialisi)	2,5 mg*
10-30	2,5-5 mg
31-80	5-10 mg

* Il dosaggio e/o la frequenza di somministrazione devono essere regolati in base alla risposta della pressione arteriosa.

La dose del farmaco può essere aumentata fino al raggiungimento del controllo della pressione arteriosa o fino al massimo di 40 mg al giorno.

Uso nei bambini di età compresa tra 6 e 16 anni con ipertensione arteriosa

La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg una volta al giorno nei pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e 50 kg e di 5 mg una volta al giorno nei pazienti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg. Il dosaggio deve essere aggiustato individualmente fino alla dose massima di 20 mg al giorno nei pazienti con peso corporeo compreso tra 20 e < 50 kg e di 40 mg nei pazienti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg. Dosi superiori a 0,61 mg/kg (o superiori a 40 mg) non sono state studiate nei pazienti pediatrici.

Nei bambini con funzionalità renale ridotta, si deve prendere in considerazione una dose iniziale più bassa o un intervallo di somministrazione più lungo.

Scompenso cardiaco. Ai pazienti con scompenso cardiaco deve essere somministrato lisinopril come terapia aggiuntiva ai diuretici, ai farmaci digitalici o ai beta-bloccanti. La terapia con lisinopril può essere iniziata con un dosaggio di 2,5 mg una volta al giorno; la somministrazione del farmaco deve avvenire sotto controllo medico al fine di monitorare l'effetto iniziale del farmaco sulla pressione arteriosa.

La dose di lisinopril deve essere aumentata:

• con incrementi non superiori a 10 mg;
• a intervalli non inferiori a 2 settimane;
• fino alla dose più elevata tollerata dal paziente, ma non superiore a 35 mg una volta al giorno.

Nell'aggiustare la dose, occorre considerare la risposta clinica individuale del paziente.

Nei pazienti con alto rischio di ipotensione arteriosa sintomatica, ad esempio con eccessiva eliminazione di sale con o senza iponatriemia, con ipovolemia o nei pazienti trattati intensivamente con diuretici, se possibile, prima di iniziare il trattamento con lisinopril è necessario correggere tali condizioni. È necessario monitorare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero ematico.

Infarto miocardico acuto. Se indicato, ai pazienti deve essere somministrata una terapia standard: agenti antitrombotici, acido acetilsalicilico e beta-bloccanti. In associazione al medicinale Aurolysa, può essere somministrato nitroglicerina per via endovenosa o transdermica.

Dose iniziale (primi 3 giorni dopo l'infarto)

Il trattamento con lisinopril deve essere iniziato entro 24 ore dall'insorgenza dei primi sintomi; tuttavia, il trattamento non deve essere iniziato se la pressione arteriosa sistolica è inferiore a 100 mm Hg. La prima dose di lisinopril è di 5 mg (per via orale), la successiva (dopo 24 ore) è di 5 mg, dopo 48 ore di 10 mg e successivamente 10 mg una volta al giorno. Ai pazienti con bassa pressione arteriosa sistolica (120 mm Hg o inferiore) all'inizio del trattamento o nei primi 3 giorni dopo l'infarto deve essere somministrata una dose bassa di lisinopril, pari a 2,5 mg per via orale (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

In caso di alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina <80 ml/min), la dose iniziale di lisinopril deve essere aggiustata in base al valore della clearance della creatinina del paziente (vedere tabella).

Dose di mantenimento

La dose di mantenimento è di 10 mg una volta al giorno. Se si sviluppa ipotensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica inferiore o pari a 100 mm Hg), si deve somministrare una dose giornaliera di mantenimento di 5 mg, riducibile temporaneamente a 2,5 mg se necessario. Il trattamento con lisinopril deve essere interrotto se si verifica ipotensione arteriosa stabile (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mm Hg per più di un'ora).

Il trattamento deve durare 6 settimane, dopo di che deve essere rivalutato. Ai pazienti con sintomi di scompenso cardiaco deve essere continuato il trattamento con lisinopril.

Complicanze renali nel diabete mellito. Per i pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo II e nefropatia in stadio iniziale, la dose di lisinopril è di 10 mg una volta al giorno; se necessario, la dose può essere aumentata fino a 20 mg una volta al giorno per raggiungere un livello ottimale di pressione diastolica inferiore a 90 mm Hg.

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 80 ml/min), la dose iniziale di lisinopril deve essere scelta in base ai valori della clearance della creatinina del paziente (vedere tabella).

Pazienti anziani

Negli studi clinici non sono state osservate differenze nell'efficacia o nel profilo di sicurezza del farmaco in relazione all'età dei pazienti. Per la scelta della dose iniziale di lisinopril nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità renale, occorre fare riferimento ai dati riportati in tabella. Successivamente, la dose può essere modificata in base ai valori della pressione arteriosa.

Uso nei pazienti dopo trapianto renale

Non esiste esperienza sull'uso di lisinopril nei pazienti con recente trapianto renale. Pertanto, il trattamento con il medicinale Aurolysa non è raccomandato in questi pazienti.

Bambini.

Esiste un'esperienza limitata sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di lisinopril nei bambini di età superiore a 6 anni con ipertensione arteriosa, ma non esistono dati per altre indicazioni. Il medicinale Aurolysa non è raccomandato per l'uso nei bambini per indicazioni diverse dall'ipertensione arteriosa.

Il medicinale Aurolysa non è raccomandato per l'uso nei bambini di età inferiore a 6 anni o nei bambini con grave insufficienza renale (GFR <30 ml/min/1,73 m²) (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Sovradosaggio.

I dati disponibili sul sovradosaggio del farmaco nell'uomo sono limitati.

Sintomi: ipotensione arteriosa, shock circolatorio, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

Trattamento: somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se possibile, può essere somministrato angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Se il farmaco è stato assunto da poco tempo, si devono adottare misure per rimuovere il lisinopril dall'organismo (ad esempio, induzione del vomito, lavanda gastrica, uso di assorbenti e solfato di sodio). Il lisinopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. L'uso di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente al trattamento. È necessario monitorare frequentemente i parametri vitali, la concentrazione di elettroliti e di creatinina nel siero ematico.

Effetti indesiderati.

Durante il trattamento con lisinopril e altri inibitori dell’ACE sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati, classificati secondo la frequenza di insorgenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

raro: riduzione dei livelli di emoglobina e ematocrito;

molto raro: depressione del midollo osseo, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), anemia emolitica, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Reazioni avverse del sistema immunitario:

frequenza non nota: reazioni anafilattiche/anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

molto raro: ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso e psichiatriche:

comune: capogiri, cefalea;

non comune: bruschi cambiamenti dell’umore, parestesia, vertigini, alterazioni del gusto, disturbi del sonno, allucinazioni;

rado: confusione mentale, alterazioni dell’olfatto;

frequenza non nota: sintomi depressivi, perdita di coscienza.

Patologie del sistema cardiocircolatorio:

comune: effetti ortostatici (compresa ipotensione arteriosa);

non comune: infarto miocardico e ictus, probabilmente come complicanze dell’ipotensione arteriosa in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), palpitazioni, tachicardia, sindrome di Raynaud.

Nel trattamento del lisinopril in pazienti con infarto miocardico acuto, possono verificarsi, specialmente nelle prime 24 ore, blocchi atrioventricolari di II-III grado, grave ipotensione arteriosa e/o alterazioni della funzionalità renale, in singoli casi anche shock cardiogeno.

Patologie del sistema respiratorio:

comune: tosse;

non comune: rinite;

molto raro: broncospasmo, sinusite, alveolite allergica/pneumonite eosinofila.

Patologie gastrointestinali:

comune: diarrea, vomito;

non comune: nausea, dolore addominale e disturbi digestivi;

rado: secchezza della bocca;

molto raro: pancreatite, angioedema intestinale, epatite di tipo epatocellulare o colestatica, ittero o insufficienza epatica (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

non comune: eruzioni cutanee, prurito;

rado: orticaria, alopecia, psoriasi, ipersensibilità/angioedema, compreso angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);

molto raro: iperidrosi, bolle, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutaneo.

Sono stati riportati casi di un complesso di sintomi che può includere febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi antinucleari positivi, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzioni cutanee, fotosensibilità o altri manifestazioni dermatologiche.

Patologie del sistema urinario:

comune: alterazioni della funzionalità renale;

rado: uremia, insufficienza renale acuta;

molto raro: oliguria/anuria.

Patologie del sistema endocrino:

rado: alterazioni della secrezione dell’ormone antidiuretico.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie:

non comune: impotenza;

rado: ginecomastia.

Patologie generali:

non comune: aumento della stanchezza, astenia.

Esami di laboratorio:

non comune: aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia, aumento dei livelli degli enzimi epatici, iperkaliemia;

rado: aumento della bilirubinemia, iponatriemia, proteinuria.

I dati sulla sicurezza ottenuti dagli studi clinici indicano che il lisinopril è generalmente ben tollerato nei pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa e che il profilo di sicurezza in questa fascia d’età è paragonabile a quello osservato negli adulti.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

Compresse da 5 mg: 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Compresse da 10 mg: 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Compresse da 20 mg: 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Aurobindo Pharma Limited – Unit III.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Survey no.: 313, 314 – Block I, II, III, IV, Bachupally, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Telangana State, 500090, India.

Richiedente.

Aurobindo Pharma Ltd, India.

Indirizzo del richiedente.

Plot № 2, Maitrivihar, Ameerpet, Hyderabad – 500038, Telangana, India.