Astator 10

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ASTATOR 10

Composizione:

Principio attivo: montelukast;

1 compressa contiene montelukast sodico equivalente a 10 mg di montelukast;

Eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilcellulosa crociata, aspartame (E 951), aroma ciliegia, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore chiaro marrone (sono ammesse inclusioni di colore arancione), con linea di frattura su entrambi i lati della compressa.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Antagonisti dei recettori dei leucotrieni.

Codice ATC R03D C03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti mediatori infiammatori eicosanoidi rilasciati da diverse cellule, tra cui mastociti ed eosinofili. Questi importanti mediatori pro-asmatici si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT), presenti nelle vie respiratorie umane (inclusi i miociti della muscolatura liscia e i macrofagi delle vie respiratorie) e in altre cellule pro-infiammatorie (inclusi eosinofili e alcuni precursori mieloidi). La presenza di questi recettori CysLT è rilevante nella patofisiologia dell'asma e della rinite allergica. Nell'asma, gli effetti mediati dai leucotrieni includono broncospasmo, secrezione di muco, aumento della permeabilità vascolare e infiltrazione di eosinofili. Nella rinite allergica, dopo esposizione all'allergene, i CysLT vengono rilasciati dalla mucosa nasale in entrambe le fasi (precoce e tardiva) e contribuiscono ai sintomi della rinite allergica. Una prova intranasale con CysLT ha dimostrato un aumento della resistenza delle vie aeree nasali e sintomi di ostruzione nasale.

Montelukast, somministrato per via orale, è un composto attivo che si lega in modo altamente selettivo e con elevata affinità chimica ai recettori CysLT1. Montelukast determina un significativo blocco dei recettori dei cisteinil-leucotrieni nelle vie respiratorie, come dimostrato dalla sua capacità di inibire la broncocostrizione indotta dall'inalazione di LTD4 in pazienti asmatici. Anche una bassa dose di 5 mg induce un marcato blocco della broncocostrizione stimolata da LTD4. Montelukast induce broncodilatazione entro 2 ore dalla somministrazione orale; tale effetto è additivo rispetto alla broncodilatazione indotta dagli agonisti β.

Il trattamento con montelukast inibisce il broncospasmo sia nella fase precoce che in quella tardiva, riducendo la risposta agli antigeni. Rispetto al placebo, montelukast riduce il numero di eosinofili nel sangue periferico sia negli adulti che nei bambini. Studi hanno dimostrato che l'assunzione di montelukast riduce significativamente il numero di eosinofili nelle vie respiratorie (misurati nell'espettorato) e nel sangue periferico, migliorando il controllo clinico dell'asma.

Negli studi su adulti, montelukast alla dose di 10 mg una volta al giorno ha mostrato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del valore del VEMS mattutino (variazione dal basale del 10,4 % contro il 2,7 %), della velocità di picco espiratoria mattutina (VPEM) (variazione dal basale di 24,5 l/min contro 3,3 l/min) e una riduzione statisticamente significativa dell'uso complessivo di agonisti β (variazione dal basale di –26,1 % contro –4,6 %). Il miglioramento dei sintomi diurni e notturni dell'asma riportati dai pazienti è stato statisticamente superiore rispetto al placebo.

Studi su adulti hanno dimostrato la capacità di montelukast di potenziare l'effetto clinico dei corticosteroidi inalatori (variazione percentuale dal basale per beclometasone inalatorio più montelukast rispetto a beclometasone soltanto: per il VEMS: 5,43 % contro 1,04 %; per l'uso di agonisti β: –8,70 % contro 2,64 %). Rispetto al beclometasone inalatorio (200 µg due volte al giorno, con dispositivo spacer), montelukast ha mostrato una risposta iniziale più rapida, sebbene in uno studio della durata di 12 settimane il beclometasone abbia determinato un effetto terapeutico medio più marcato (variazione percentuale dal basale per montelukast rispetto a beclometasone per il VEMS: 7,49 % contro 13,3 %; per l'uso di agonisti β: –28,28 % contro –43,89 %). Tuttavia, un numero maggiore di pazienti trattati con montelukast ha raggiunto una risposta clinica simile (cioè, il 50 % dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del VEMS di circa l'11 % o superiore rispetto al basale, mentre una risposta analoga è stata osservata nel 42 % dei pazienti trattati con montelukast).

Uno studio clinico è stato condotto per valutare montelukast come trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale in pazienti di età pari o superiore a 15 anni con asma e rinite allergica stagionale concomitante. In questo studio, montelukast in compresse alla dose di 10 mg una volta al giorno ha mostrato, rispetto al placebo, un miglioramento statisticamente significativo del punteggio medio giornaliero dei sintomi nasali. Il punteggio medio giornaliero dei sintomi nasali è la media ottenuta valutando i sintomi nasali diurni (congestione nasale media, rinorrea, starnuti, prurito nasale) e notturni (congestione nasale media al risveglio, difficoltà ad addormentarsi e frequenza dei risvegli notturni). Rispetto al placebo, sono stati ottenuti risultati significativamente migliori nella valutazione complessiva del trattamento della rinite allergica da parte di pazienti e medici. La valutazione dell'efficacia di questo trattamento nell'asma non era l'obiettivo primario dello studio.

In uno studio della durata di 8 settimane su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni, montelukast alla dose di 5 mg una volta al giorno ha significativamente migliorato la funzione respiratoria rispetto al placebo (variazione dal basale del VEMS: 8,71 % contro 4,16 %; variazione della VPEM mattutina: 27,9 l/min contro 17,8 l/min) e ridotto la frequenza di uso di agonisti β al bisogno (variazione dal basale: –11,7 % contro +8,2 %).

Una significativa riduzione del broncospasmo indotto dall'esercizio fisico (BIEF) è stata dimostrata in uno studio della durata di 12 settimane su adulti (riduzione massima del VEMS del 22,33 % con montelukast contro il 32,40 % con placebo; tempo di recupero entro il 5 % del valore basale del VEMS: 44,22 minuti contro 60,64 minuti). Questo effetto è stato osservato per l'intero periodo di studio di 12 settimane. Una riduzione del BIEF è stata inoltre dimostrata in uno studio breve su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni (riduzione massima del VEMS del 18,27 % contro il 26,11 %; tempo di recupero entro il 5 % del valore basale del VEMS: 17,76 minuti contro 27,98 minuti). L'effetto in entrambi gli studi è stato osservato alla fine dell'intervallo di somministrazione una volta al giorno.

In pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico in terapia con corticosteroidi inalatori e/o orali, il trattamento con montelukast ha determinato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del controllo dell'asma (variazione dal basale del VEMS: +8,55 % contro –1,74 %; variazione dal basale nella riduzione dell'uso complessivo di agonisti β: –27,78 % contro +2,09 %).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, montelukast viene rapidamente e quasi completamente assorbito. Negli adulti, dopo somministrazione a digiuno di compresse da 10 mg, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta entro 3 ore (Tmax). La biodisponibilità media è del 64 %. L'assunzione con cibo normale non influenza la Cmax nel plasma né la biodisponibilità delle compresse. La sicurezza e l'efficacia sono state dimostrate in studi in cui le compresse da 10 mg sono state assunte indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Per le compresse masticabili da 5 mg, il valore di Cmax negli adulti viene raggiunto entro 2 ore dopo l'assunzione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73 % e si riduce al 63 % quando assunto con un pasto standard.

Distribuzione

Oltre il 99 % di montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è mediamente compreso tra 8 e 11 litri. In uno studio con montelukast radiomarcato, il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica è risultato minimo. In tutti gli altri tessuti, le concentrazioni del farmaco radiomarcato 24 ore dopo la somministrazione della dose sono risultate anch'esse minime.

Metabolismo

Montelukast è ampiamente metabolizzato. Negli studi con dosi terapeutiche, le concentrazioni dei metaboliti di montelukast nel plasma allo stato stazionario negli adulti e nei pazienti pediatrici non sono rilevabili.

Il citocromo P450 2C8 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo di montelukast. Inoltre, i citocromi CYP 3A4 e 2C9 svolgono un ruolo minore nel metabolismo di montelukast, sebbene l'itraconazolo (un inibitore del CYP3A4) non abbia modificato i parametri farmacocinetici di montelukast in volontari sani che assumevano 10 mg di montelukast al giorno.

Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo di montelukast. Ulteriori studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che, a concentrazioni terapeutiche, montelukast non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. Il contributo dei metaboliti all'effetto terapeutico di montelukast è minimo.

Eliminazione

Il clearance plasmatico di montelukast in volontari sani adulti è mediamente di 45 ml/min. Dopo una dose orale di montelukast radiomarcato, l'86 % viene eliminato con le feci entro 5 giorni e meno dello 0,2 % con le urine. Considerando la biodisponibilità orale di montelukast, questi dati indicano che i suoi metaboliti vengono eliminati quasi esclusivamente attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Non sono stati condotti studi nei pazienti con insufficienza renale. Poiché montelukast e i suoi metaboliti sono eliminati attraverso la bile, non si ritiene necessaria una correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati sul profilo farmacocinetico di montelukast in pazienti con grave insufficienza epatica (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh).

Con dosi elevate di montelukast (20 e 60 volte superiori alla dose raccomandata per adulti) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non si verifica con la dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento aggiuntivo dell'asma bronchiale in pazienti con asma persistente da lieve a moderata che non è adeguatamente controllata da corticosteroidi inalatori, nonché nel caso di insufficiente controllo clinico dell'asma mediante β-agonisti a breve durata d'azione utilizzati secondo necessità. Trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale in pazienti affetti da asma bronchiale.

Prevenzione dell'asma il cui componente dominante sia lo spasmo bronchiale indotto da sforzo fisico.

Alleviamento dei sintomi della rinite allergica stagionale e perenne. Il rischio di insorgenza di sintomatologia psiconeurologica in pazienti con rinite allergica può superare il beneficio derivante dall'uso di montelukast, pertanto il montelukast deve essere utilizzato come farmaco di riserva in pazienti con risposta inadeguata o intolleranza a terapie alternative.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale. Età pediatrica inferiore a 15 anni (per la dose da 10 mg).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Astator 10 può essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci utilizzati per la prevenzione o il trattamento cronico dell'asma. Negli studi sull'interazione tra farmaci, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha avuto effetti clinici significativi sulla farmacocinetica di teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarina.

Nei pazienti che assumevano contemporaneamente fenobarbital, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del montelukast diminuiva di circa il 40%. Poiché il montelukast è metabolizzato dai CYP 3A4, 2C8 e 2C9, si deve prestare cautela, specialmente nei bambini, quando il montelukast viene somministrato contemporaneamente ad induttori di CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come fenitoina, fenobarbital e rifampicina.

Studi in vitro hanno dimostrato che il montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Tuttavia, i dati degli studi clinici sull'interazione tra farmaci, comprendenti montelukast e rosiglitazone (substrato marcatore; farmaco metabolizzato dal CYP 2C8), hanno mostrato che il montelukast non è un inibitore del CYP 2C8 in vivo. Pertanto, il montelukast non influisce significativamente sul metabolismo di farmaci metabolizzati da questo enzima (ad esempio paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Studi in vitro hanno stabilito che il montelukast è un substrato del CYP 2C8 e in misura minore del 2C9 e del 3A4. In uno studio clinico sull'interazione tra farmaci con montelukast e gemfibrozil (inibitore del CYP 2C8 e 2C9), il gemfibrozil ha aumentato l'esposizione sistemica al montelukast di 4,4 volte. Quando somministrato contemporaneamente a gemfibrozil o ad altri potenti inibitori del CYP 2C8, non è necessaria alcuna correzione della dose di montelukast, ma il medico deve considerare il rischio aumentato di reazioni avverse.

Sulla base dei risultati degli studi in vitro, non ci si attende l'insorgenza di interazioni clinicamente rilevanti con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad esempio trimetoprim). La somministrazione contemporanea di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha determinato un aumento significativo dell'esposizione sistemica al montelukast.

Caratteristiche particolari di impiego.

I pazienti devono essere avvertiti che Astator 10 per uso orale non deve essere utilizzato per il trattamento delle crisi asmatiche acute. Si raccomanda di continuare il trattamento con i normali farmaci appropriati per il sollievo delle crisi. In caso di crisi acuta, devono essere utilizzati β-agonisti a breve durata d'azione per via inalatoria. I pazienti devono consultare il medico il più rapidamente possibile se necessitano di un numero maggiore del solito di inalazioni di β-agonisti a breve durata d'azione.

Non si deve sostituire bruscamente la terapia con corticosteroidi inalatori o orali con montelukast.

Non sono disponibili dati che confermino che la dose di corticosteroidi orali possa essere ridotta durante il trattamento concomitante con montelukast.

Sono state riportate reazioni psiconeurologiche, come alterazioni del comportamento, depressione e ideazione suicidaria, in pazienti di tutte le fasce d'età in trattamento con montelukast (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Tali manifestazioni possono essere gravi e persistere se il trattamento non viene interrotto. Pertanto, l'uso di montelukast deve essere sospeso in caso di comparsa di sintomi psiconeurologici.

I pazienti e/o i caregiver devono prestare attenzione a eventuali reazioni psiconeurologiche e informare immediatamente il medico in caso di alterazioni del comportamento.

In rari casi, nei pazienti in trattamento con farmaci anti-asmatici, inclusi montelukast, può manifestarsi eosinofilia sistemica, talvolta associata a manifestazioni cliniche di vasculite, nota come sindrome di Churg-Strauss (granulomatosi allergica angiite), il cui trattamento richiede terapia sistemica con corticosteroidi. Tali casi si sono verificati generalmente (ma non sempre) in concomitanza con la riduzione o la sospensione della terapia con corticosteroidi. Non è possibile né escludere né confermare un legame tra gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni e la comparsa della sindrome di Churg-Strauss; pertanto, i medici devono essere informati della possibilità che nei pazienti si manifesti eosinofilia, eruzioni cutanee vascolitiche, peggioramento della sintomatologia polmonare, complicanze cardiovascolari e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere sottoposti a una nuova valutazione clinica e la loro terapia deve essere riconsiderata.

Il trattamento con montelukast non consente ai pazienti con asma indotto da aspirina di assumere aspirina o altri farmaci anti-infiammatori non steroidei.

Astator 10 contiene aspartame, fonte di fenilalanina. I pazienti affetti da fenilchetonuria devono tenere presente che una compressa da 10 mg contiene fenilalanina in una quantità equivalente a 1,685 mg di fenilalanina.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

I dati disponibili provenienti da studi prospettici e retrospettivi di coorte pubblicati sull’uso di montelukast in donne in gravidanza, che valutano la presenza di malformazioni congenite significative nei neonati, non hanno evidenziato un rischio associato all’uso del medicinale. Tuttavia, gli studi disponibili presentano limitazioni metodologiche, tra cui campioni di piccole dimensioni, raccolta retrospettiva dei dati in alcuni casi e gruppi di confronto non omogenei.

Astator 10 deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento. Gli studi effettuati sui ratti hanno dimostrato che montelukast passa nel latte. Non è noto se montelukast passi nel latte materno umano.

Astator 10 può essere utilizzato durante l’allattamento solo se strettamente necessario.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Non si prevede che montelukast influisca sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, molto raramente sono stati riportati capogiri o sonnolenza.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il farmaco deve essere somministrato agli adulti e ai bambini a partire dai 15 anni di età. Ai pazienti con asma o con asma e rinite allergica stagionale concomitante va somministrata 1 compressa da 10 mg una volta al giorno, alla sera. Per alleviare i sintomi della rinite allergica, l’orario di somministrazione può essere adattato individualmente.

Indicazioni generali.

L’effetto terapeutico del farmaco nel controllo dei parametri asmatici persiste per tutta la giornata. Il farmaco può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Si raccomanda ai pazienti di continuare l’assunzione del farmaco anche quando l’asma è sotto controllo e durante le riacutizzazioni dello stato asmatico. Il farmaco non deve essere assunto contemporaneamente ad altri medicinali contenenti montelukast.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani, né nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata o con insufficienza renale. Non sono disponibili dati riguardo all’aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica grave. La posologia del farmaco è la stessa per pazienti di sesso maschile e femminile.

Uso del medicinale Astator 10 in relazione ad altri trattamenti per l’asma. Il farmaco può essere aggiunto al regime terapeutico già in atto.

Corticosteroidi inalatori.

Astator 10 può essere utilizzato come terapia aggiuntiva nei pazienti nei quali i corticosteroidi inalatori in associazione ad agonisti β a breve durata d’azione, utilizzati secondo necessità, non garantiscono un adeguato controllo clinico della malattia.

Non si deve sospendere bruscamente la terapia con corticosteroidi inalatori sostituendoli con Astator 10 (vedere il paragrafo «*Precauzioni per l’uso*»).

Bambini.

Il farmaco è indicato per bambini a partire dai 15 anni di età. Ai bambini di età inferiore ai 15 anni deve essere somministrato il farmaco sotto forma di compresse masticabili.

Sovradosaggio.

Non esistono informazioni specifiche riguardo al trattamento del sovradosaggio con questo farmaco.

Negli studi a lungo termine condotti su pazienti con asma cronico, montelukast è stato somministrato a dosi fino a 200 mg/giorno per 22 settimane ad adulti, e negli studi a breve termine fino a 900 mg/giorno per circa una settimana, senza che si manifestassero reazioni avverse clinicamente significative.

Durante gli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto, inclusa l’assunzione da parte di adulti e bambini di dosi superiori a 1000 mg (circa 61 mg/kg, bambino di 42 mesi). I dati clinici e di laboratorio osservati erano coerenti con il profilo di sicurezza noto per il farmaco nei pazienti adulti e pediatrici. Nella maggior parte dei casi non sono stati osservati eventi avversi. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati erano quelli previsti dal profilo di sicurezza del farmaco e includevano dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria.

Non è noto se montelukast possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati

Il montelukast è stato valutato in studi clinici:

• compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 4000 pazienti con asma di età pari o superiore a 15 anni;
• compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 400 pazienti con asma e rinite allergica stagionale di età pari o superiore a 15 anni;
• compresse masticabili da 5 mg – in circa 1750 pazienti con asma di età compresa tra 6 e 14 anni.

Durante gli studi clinici sono stati riportati frequentemente (da ≥ 1/100 a < 1/10) i seguenti effetti indesiderati nei pazienti trattati con montelukast, con una frequenza maggiore rispetto ai pazienti che assumevano placebo.

Tabella 1

Durante gli studi clinici con trattamento prolungato di un numero limitato di pazienti adulti per 2 anni e di bambini di età compresa tra 6 e 14 anni per 12 mesi, il profilo di sicurezza non è cambiato.

Periodo post-marketing

Le reazioni avverse riportate nel periodo post-marketing sono elencate per classi di sistemi organi e utilizzando termini standardizzati nella Tabella 2. La frequenza è stabilita in base ai dati degli studi clinici pertinenti.

Tabella 2

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister; 3 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Indrad Plant, Vill. Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382721, India.