Astator 10

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ASTATOR 10

Composición:

Principio activo: montelukast;

1 tableta contiene montelukast sódico equivalente a 10 mg de montelukast;

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, carboximetilalmidón sódico, aspartamo (E 951), aromatizante de cereza, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color marrón claro (pueden observarse inclusiones de color anaranjado), con una línea de fractura en ambos lados de la tableta.

Grupo farmacoterapéutico.

Medios para uso sistémico en enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Antagonistas de los receptores de leucotrienos.

Código ATC R03DC03.

Propiedades farmacodinámicas.

Los cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides inflamatorios liberados por diversas células, incluyendo mastocitos y eosinófilos. Estos mediadores proasmáticos importantes se unen a receptores de cisteinil-leucotrienos (CysLT), presentes en las vías respiratorias humanas (incluyendo miocitos del músculo liso y macrófagos en las vías respiratorias) y otras células inflamatorias (incluyendo eosinófilos y ciertas células madre mieloides). La presencia de receptores CysLT está relacionada con la fisiopatología del asma y la rinitis alérgica. En el asma, los efectos mediados por leucotrienos incluyen broncoespasmo, secreción de esputo, permeabilidad vascular y aumento del número de eosinófilos. En la rinitis alérgica, tras la exposición al alérgeno, los CysLT se liberan de la mucosa nasal durante ambas fases (temprana y tardía) y se manifiestan con síntomas de rinitis alérgica. Tras una prueba intranasal con CysLT, se ha demostrado un aumento de la resistencia de las vías nasales y síntomas de obstrucción nasal.

El montelukast, tras la administración oral, es un compuesto activo que se une de forma altamente selectiva y con afinidad química a los receptores CysLT1. El montelukast produce una marcada bloqueo de los receptores de cisteinil-leucotrienos en las vías respiratorias, lo que ha sido confirmado por su capacidad para inhibir la broncoconstricción inducida por inhalación de LTD4 en pacientes asmáticos. Incluso una dosis baja de 5 mg provoca un bloqueo significativo de la broncoconstricción inducida por LTD4. El montelukast induce broncodilatación dentro de las 2 horas posteriores a la administración oral; este efecto es aditivo al producido por los agonistas β.

El tratamiento con montelukast suprime el broncoespasmo tanto en la fase temprana como en la tardía, reduciendo la respuesta a los antígenos. En comparación con placebo, el montelukast reduce el número de eosinófilos en sangre periférica en adultos y niños. Estudios han demostrado que el tratamiento con montelukast reduce significativamente el número de eosinófilos en las vías respiratorias (medidos en esputo) y en sangre periférica, mejorando así el control clínico del asma.

En estudios con adultos, el montelukast en dosis de 10 mg una vez al día, en comparación con placebo, demostró una mejora significativa en el VEF1 matutino (cambio desde el valor basal de 10,4 % frente a 2,7 %, respectivamente), en el pico de flujo espiratorio matutino (PEF) (cambio desde el valor basal de 24,5 l/min frente a 3,3 l/min, respectivamente) y una reducción significativa en el uso total de agonistas β (cambio desde el valor basal de –26,1 % frente a –4,6 %, respectivamente). La mejoría en los síntomas diurnos y nocturnos del asma reportados por los pacientes fue significativamente superior a la del placebo.

Estudios con adultos demostraron la capacidad del montelukast para complementar el efecto clínico de los corticosteroides inhalados (cambio [%] desde el valor basal para beclometasona inhalada más montelukast frente a beclometasona sola, respectivamente, para el VEF1: 5,43 % frente a 1,04 %; uso de agonistas β: –8,70 % frente a 2,64 %). En comparación con beclometasona inhalada (200 µg dos veces al día, con dispositivo espaciador), el montelukast mostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante el estudio de 12 semanas, la beclometasona produjo un efecto terapéutico medio más pronunciado (% de cambio desde el valor basal para montelukast frente a beclometasona, respectivamente, para el VEF1: 7,49 % frente a 13,3 %; uso de agonista β: –28,28 % frente a –43,89 %). Sin embargo, en comparación con la beclometasona, un mayor número de pacientes que recibieron montelukast alcanzaron una respuesta clínica similar (es decir, un 50 % de los pacientes que recibieron beclometasona lograron una mejora del VEF1 de aproximadamente 11 % o más respecto al valor basal, mientras que un 42 % de los pacientes que recibieron montelukast alcanzaron la misma respuesta).

Para evaluar el montelukast como tratamiento sintomático de la rinitis alérgica estacional en pacientes de 15 años o más con asma y rinitis alérgica estacional concomitante, se realizó un estudio clínico. En este estudio se demostró que el montelukast en comprimidos, administrado a una dosis de 10 mg una vez al día, en comparación con placebo, mostró una mejora estadísticamente significativa en el puntaje diario medio de síntomas de rinitis. El puntaje diario medio de síntomas de rinitis es un valor promedio obtenido mediante la evaluación de los síntomas nasales durante el día (obstrucción nasal media, rinorrea, estornudos, picor nasal) y durante la noche (obstrucción nasal media al despertar, dificultad para conciliar el sueño y frecuencia de despertares nocturnos). En comparación con el placebo, se obtuvieron resultados significativamente mejores en la evaluación global del tratamiento de la rinitis alérgica por parte de pacientes y médicos. La evaluación de la eficacia de este tratamiento en el asma no fue el objetivo principal de este estudio.

En un estudio de 8 semanas con niños de 6 a 14 años, el montelukast a una dosis de 5 mg una vez al día, en comparación con placebo, mejoró significativamente la función respiratoria (cambio desde el valor basal del VEF1: 8,71 % frente a 4,16 %; cambio en el valor matutino del PEF: 27,9 l/min frente a 17,8 l/min) y redujo la frecuencia de uso de agonistas β según necesidad (cambio desde el valor basal de –11,7 % frente a +8,2 %).

Se demostró una reducción significativa del broncoespasmo inducido por el ejercicio (BIE) en un estudio de 12 semanas en adultos (reducción máxima del VEF1 del 22,33 % con montelukast frente al 32,40 % con placebo; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del VEF1 basal: 44,22 min frente a 60,64 min). Este efecto se observó durante todo el período de 12 semanas del estudio. La reducción del BIE también se demostró en un estudio corto con niños de 6 a 14 años (reducción máxima del VEF1 del 18,27 % frente al 26,11 %; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del VEF1 basal: 17,76 min frente a 27,98 min). El efecto en ambos estudios fue demostrado al final del intervalo de dosificación con administración una vez al día.

En pacientes sensibles a la aspirina que recibían terapia concomitante con corticosteroides inhalados y/o orales, el tratamiento con montelukast, en comparación con placebo, produjo una mejora significativa en el control del asma (cambio desde el valor basal del VEF1: 8,55 % frente a –1,74 %; cambio desde el valor basal en la reducción del uso total de agonistas β: –27,78 % frente a 2,09 %).

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, el montelukast se absorbe rápidamente y prácticamente por completo. En adultos, tras la administración en ayunas de comprimidos de 10 mg, la concentración máxima (Cmax) en plasma se alcanza a las 3 horas (Tmax). La biodisponibilidad media es del 64 %. La ingestión de alimentos habituales no afecta a la Cmax en plasma ni a la biodisponibilidad de los comprimidos. La seguridad y eficacia se han demostrado en estudios en grupos donde los comprimidos de 10 mg se tomaron independientemente de la ingestión de alimentos.

Para los comprimidos masticables de 5 mg, el valor de Cmax en adultos se alcanza a las 2 horas tras la administración en ayunas. La biodisponibilidad media tras la administración oral es del 73 % y disminuye al 63 % cuando se toma con una comida estándar.

Distribución

Más del 99 % del montelukast se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado estacionario es de media entre 8 y 11 litros. En un estudio con montelukast radiomarcado, el paso a través de la barrera hematoencefálica fue mínimo. En todos los demás tejidos, las concentraciones del fármaco radiomarcado a las 24 horas tras la dosis también fueron mínimas.

Metabolismo

El montelukast se metaboliza activamente. En estudios con dosis terapéuticas, las concentraciones de metabolitos de montelukast en plasma en estado estacionario en adultos y pacientes pediátricos no fueron detectables.

La enzima principal en el metabolismo del montelukast es el citocromo P450 2C8. Además, los citocromos CYP 3A4 y 2C9 desempeñan un papel secundario en su metabolismo, aunque itraconazol (inhibidor de CYP 3A4) no alteró los parámetros farmacocinéticos del montelukast en voluntarios sanos que recibieron 10 mg de montelukast al día.

Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que los citocromos P450 3A4, 2A6 y 2C9 participan en el metabolismo del montelukast. Según resultados adicionales de estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, a concentraciones terapéuticas, el montelukast no inhibe los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ni 2D6. La participación de los metabolitos en la acción terapéutica del montelukast es mínima.

Eliminación

El aclaramiento del montelukast en plasma en voluntarios sanos adultos es de media 45 ml/min. Tras una dosis oral de montelukast marcado isotópicamente, el 86 % se elimina por heces en 5 días y menos del 0,2 % por orina. En conjunto con la biodisponibilidad del montelukast tras la administración oral, estos datos indican que sus metabolitos se eliminan casi exclusivamente por vía biliar.

Farmacocinética en diferentes grupos de pacientes

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Dado que el montelukast y sus metabolitos se eliminan por vía biliar, no se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No existen datos sobre las características farmacocinéticas del montelukast en pacientes con insuficiencia hepática grave (más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh).

Tras la administración de dosis elevadas de montelukast (20 y 60 veces superiores a la dosis recomendada para adultos), se observó una disminución de la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se observa con la dosis recomendada de 10 mg una vez al día.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento adyuvante del asma bronquial en pacientes con asma persistente de leve a moderada que no está suficientemente controlada con corticosteroides inhalados, así como en aquellos con control clínico insuficiente mediante el uso de β-agonistas de acción corta según sea necesario. Tratamiento sintomático de la rinitis alérgica estacional en pacientes con asma bronquial.

Prevención del asma cuyo componente predominante sea el broncoespasmo inducido por el ejercicio físico.

Alivio de los síntomas de la rinitis alérgica estacional y perenne. El riesgo de presentar síntomas psiconeurológicos en pacientes con rinitis alérgica puede superar el beneficio del uso de montelukast, por lo tanto, el montelukast debe utilizarse como un medicamento de reserva en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a otras terapias alternativas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento. Edad pediátrica menor de 15 años (para la dosis de 10 mg).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Astator 10 puede administrarse junto con otros medicamentos para la prevención o tratamiento prolongado del asma. En estudios de interacción medicamentosa, la dosis clínica recomendada de montelukast no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

En pacientes que tomaban fenobarbital simultáneamente, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del montelukast se redujo aproximadamente en un 40 %. Dado que el montelukast es metabolizado por las isoenzimas CYP 3A4, 2C8 y 2C9, se debe tener precaución, especialmente en niños, cuando se administre montelukast junto con inductores de CYP 3A4, 2C8 y 2C9, como fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

Estudios in vitro demostraron que el montelukast es un potente inhibidor de CYP 2C8. Sin embargo, los datos de estudios clínicos de interacción medicamentosa que incluyeron montelukast y rosiglitazona (un sustrato marcador; un fármaco metabolizado por CYP 2C8) mostraron que el montelukast no actúa como inhibidor de CYP 2C8 in vivo. Por lo tanto, el montelukast no afecta significativamente el metabolismo de fármacos metabolizados por esta enzima (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

Durante estudios in vitro, se determinó que el montelukast es un sustrato de CYP 2C8 y, en menor grado, de CYP 2C9 y 3A4. En un estudio clínico de interacción medicamentosa con montelukast y gemfibrozilo (un inhibidor de CYP 2C8 y 2C9), el gemfibrozilo aumentó la exposición sistémica al montelukast en 4,4 veces. Cuando se administra conjuntamente con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes de CYP 2C8, no se requiere ajuste de la dosis de montelukast, pero el médico debe considerar el riesgo aumentado de reacciones adversas.

Según los resultados de estudios in vitro, no se espera que ocurran interacciones clínicamente relevantes con inhibidores menos potentes de CYP 2C8 (por ejemplo, trimetoprim). La administración simultánea de montelukast con itraconazol, un inhibidor potente de CYP 3A4, no provocó un aumento significativo de la exposición sistémica al montelukast.

Características de aplicación.

Debe advertirse a los pacientes que Astator 10 para uso oral no debe utilizarse para aliviar los ataques asmáticos agudos. Se recomienda continuar el tratamiento con los medicamentos habituales y adecuados para aliviar los ataques. En caso de un ataque agudo, deben emplearse agonistas β de acción corta por vía inhalatoria. Los pacientes deben consultar al médico lo antes posible si necesitan una cantidad mayor de inhalaciones con agonistas β de acción corta de lo habitual.

No se debe sustituir bruscamente la terapia con corticosteroides inhalados o orales por montelukast.

No existen datos que confirmen que la dosis de corticosteroides orales pueda reducirse al administrar montelukast simultáneamente.

Se han notificado reacciones psiconeurológicas, como cambios en el comportamiento, depresión y conducta suicida, en pacientes de todos los grupos de edad que tomaban montelukast (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones pueden ser graves y persistir si no se interrumpe el tratamiento. Por tanto, debe interrumpirse el uso de montelukast si aparecen síntomas psiconeurológicos.

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar atentos a posibles reacciones psiconeurológicas y deben informar a su médico si se presentan cambios en el comportamiento.

En casos aislados, en pacientes que reciben medicamentos contra el asma, incluido el montelukast, puede observarse eosinofilia sistémica, a veces junto con manifestaciones clínicas de vasculitis, conocido como síndrome de Churg-Strauss (angiitis alérgica granulomatosa), cuyo tratamiento se realiza mediante terapia sistémica con corticosteroides. Estos casos generalmente (aunque no siempre) se han asociado con la reducción o suspensión del tratamiento con corticosteroides. No puede descartarse ni confirmarse la posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos estén relacionados con la aparición del síndrome de Churg-Strauss. Por ello, los médicos deben estar alerta ante la posibilidad de que los pacientes desarrollen eosinofilia, erupciones vasculíticas, empeoramiento de la sintomatología pulmonar, complicaciones cardiovasculares y/o neuropatía. Los pacientes que presenten estos síntomas deben someterse a una nueva evaluación y su esquema de tratamiento debe revisarse.

El tratamiento con montelukast no permite que los pacientes con asma inducida por aspirina tomen aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos.

Astator 10 contiene aspartamo, que es una fuente de fenilalanina. Los pacientes con fenilcetonuria deben tener en cuenta que 1 comprimido de 10 mg contiene fenilalanina en una cantidad equivalente a 1,685 mg de fenilalanina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Los estudios en animales no han demostrado efectos perjudiciales sobre el embarazo ni sobre el desarrollo embrionario/fetal.

Los datos disponibles de estudios prospectivos y retrospectivos de cohortes publicados sobre el uso de montelukast en mujeres embarazadas, que evaluaron malformaciones congénitas significativas en los niños, no han identificado riesgo asociado al uso del medicamento. Sin embargo, los estudios existentes tienen limitaciones metodológicas, incluyendo tamaño de muestra pequeño, recolección retrospectiva de datos en algunos casos y grupos de comparación no homogéneos.

Astator 10 debe usarse durante el embarazo solo si claramente es necesario.

Lactancia. Los estudios en ratas han demostrado que montelukast pasa a la leche materna. No se sabe si montelukast pasa a la leche humana.

Astator 10 puede usarse durante la lactancia solo si se considera absolutamente necesario.

Capacidad para afectar la rapidez de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se espera que montelukast afecte la capacidad para conducir automóviles u operar maquinaria. Sin embargo, muy raramente se han notificado mareo o somnolencia.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse a adultos y niños a partir de los 15 años de edad. Para pacientes con asma o con asma y rinitis alérgica estacional concomitante, la dosis recomendada es de 1 comprimido de 10 mg una vez al día, por la noche. Para aliviar los síntomas de la rinitis alérgica, el horario de administración puede ajustarse individualmente.

Recomendaciones generales.

La acción terapéutica del medicamento sobre los parámetros asmáticos se mantiene durante el día. La administración del medicamento no está relacionada con la ingestión de alimentos. Se recomienda a los pacientes continuar tomando el medicamento incluso cuando el asma esté controlada, así como durante los episodios de exacerbación del estado asmático. No se debe tomar el medicamento junto con otros productos medicinales que también contengan montelukast.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada, ni en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, ni en pacientes con insuficiencia renal. No existen datos sobre el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave. La dosificación del medicamento es la misma para pacientes de ambos sexos.

Uso del medicamento Astator 10 en función de otro tratamiento para el asma. El medicamento puede añadirse al régimen terapéutico ya existente del paciente.

Corticosteroides inhalados.

Astator 10 puede utilizarse como tratamiento adicional en pacientes en los que los corticosteroides inhalados junto con agonistas β de acción corta, utilizados según sea necesario, no logran un control clínico satisfactorio de la enfermedad.

No se deben suspender bruscamente los corticosteroides inhalados al iniciar el tratamiento con Astator 10 (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños.

Administrarse a niños a partir de los 15 años de edad. Para niños menores de 15 años, debe administrarse el medicamento en forma de comprimidos masticables.

Sobredosificación.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación con este medicamento.

En estudios a largo plazo en pacientes con asma crónico, se administró montelukast en dosis de hasta 200 mg/día a pacientes adultos durante 22 semanas, y en estudios a corto plazo, hasta 900 mg/día durante aproximadamente una semana, sin que se observaran reacciones adversas clínicamente significativas.

Durante los estudios clínicos y la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de sobredosificación aguda del medicamento, incluyendo la ingestión por adultos y niños de dosis superiores a 1000 mg (aproximadamente 61 mg/kg, niño de 42 meses de edad). Los datos clínicos y de laboratorio obtenidos fueron compatibles con el perfil de seguridad del medicamento en adultos y niños. En la mayoría de los casos no se observaron efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes fueron consistentes con el perfil de seguridad del medicamento e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos y hiperactividad psicomotora.

No se sabe si el montelukast se elimina mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Reacciones adversas

Se evaluó el montelukast en estudios clínicos:

• comprimidos recubiertos con película de 10 mg: en aproximadamente 4000 pacientes con asma de 15 años en adelante;
• comprimidos recubiertos con película de 10 mg: en aproximadamente 400 pacientes con asma y rinitis alérgica estacional de 15 años en adelante;
• comprimidos masticables de 5 mg: en aproximadamente 1750 pacientes con asma de 6 a 14 años de edad.

Durante los estudios clínicos, se informó con frecuencia (de ≥ 1/100 a < 1/10) sobre las reacciones adversas que se indican a continuación en pacientes que recibieron tratamiento con montelukast, y con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron placebo.

Tabla 1

Durante los estudios clínicos con tratamiento prolongado de un número reducido de pacientes adultos durante 2 años y de niños de 6 a 14 años durante 12 meses, el perfil de seguridad no cambió.

Período poscomercialización

Las reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización se indican según las clases de órganos y sistemas y utilizando los términos especializados en la tabla 2. La frecuencia se estableció según los datos de los estudios clínicos pertinentes.

Tabla 2

Plazo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Planta Indrad, Villa Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382721, India.