Arduan®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ARDUAN® (ARDUAN®)

Composizione:

Principio attivo: bromuro di pipercuronio;

1 flaconcino contiene bromuro di pipercuronio 4 mg;

Eccipienti: mannitolo (E 421);

1 ml di solvente contiene cloruro di sodio 9 mg;

Eccipienti: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica.

Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: liofilizzato di colore bianco o quasi bianco;

solvente: soluzione incolore e limpida, praticamente priva di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Miorilassanti con meccanismo d'azione periferico.

Codice ATC M03AC06.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il bromuro di pipecuronio è un bloccante neuromuscolare non depolarizzante a lunga durata d'azione. Blocca la trasmissione del segnale dalle terminazioni nervose alle fibre muscolari legandosi in modo competitivo ai recettori nicotinici dell'acetilcolina presenti alle terminazioni motorie delle fibre muscolari striate. Gli antidoti sono gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (ad esempio neostigmina, piridostigmina, edrofonio). A differenza dei miorilassanti depolarizzanti (ad esempio succinilcolina), il bromuro di pipecuronio non provoca fascicolazioni muscolari. Il bromuro di pipecuronio non esercita alcun effetto ormonale.

Anche in dosi che superano di molte volte la dose efficace necessaria per una riduzione del 90% della contrattilità muscolare (ED90), non mostra attività ganglioplegica, vagolitica o simpaticomimetica.

Secondo studi effettuati, durante un'anestesia bilanciata, le dosi ED50 e ED90 del bromuro di pipecuronio sono rispettivamente di 0,03 e 0,05 mg/kg di peso corporeo.

Una dose pari a 0,05 mg/kg di peso corporeo garantisce una rilassazione muscolare della durata di 40−50 minuti durante diversi interventi chirurgici.

L'effetto massimo del bromuro di pipecuronio è dose-dipendente e si manifesta entro 1,5−5 minuti. L'insorgenza dell'effetto è più rapida con dosi pari a 0,07−0,08 mg/kg di peso corporeo. Un ulteriore aumento della dose riduce il tempo necessario all'insorgenza dell'effetto e prolunga in modo significativo la durata d'azione del farmaco.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione iniziale (Vdc) è pari a 110 ml/kg di peso corporeo; il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di 300 ± 78 ml/kg; il clearance plasmatico (Cl) è di 2,4 ± 0,5 ml/min/kg; l’emivita media (t1/2) è di 121 ± 45 minuti; il tempo medio di permanenza (MRT) è di 140 minuti.

Con la somministrazione ripetuta di dosi di mantenimento, l'effetto cumulativo è trascurabile se al momento del recupero del 25% della contrattilità iniziale vengono utilizzate dosi pari a 0,01−0,02 mg/kg.

Il 75% del farmaco viene escreto immodificato principalmente attraverso i reni, di cui il 56% entro le prime 24 ore, mentre il resto viene eliminato sotto forma di 3-desacetil-pipecuronio. Secondo dati preclinici, anche il fegato partecipa all'eliminazione del pipecuronio.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Rilassamento muscolare in anestesia generale per facilitare l’intubazione endotracheale e gli interventi chirurgici che richiedono un blocco neuromuscolare di durata superiore a 20-30 minuti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al principio attivo (pipacuronio o bromo) o a qualsiasi eccipiente del medicinale. Miotonia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I medicinali elencati di seguito possono influenzare l’intensità e/o la durata d’azione dei bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti.

Potenziano o prolungano l’effetto:

• anestetici inalatori (halotano, metossiflurano, etere dietilico, enflurano, isoflurano, ciclopropano);
• anestetici per somministrazione endovenosa (ketamina, fentanil, propofol, barbiturici, etomidato, acido γ-idrossibutirrico), alte dosi di anestetici locali;
• altri miorilassanti non depolarizzanti, uso precedente di succinilcolina;
• alcuni antibiotici e agenti chemioterapici (aminoglicosidi, polipeptidi, imidazoli, metronidazolo, ecc.);
• diuretici, β-bloccanti, α-bloccanti, tiamina, inibitori della monoaminoossidasi, guanidina, protamina, fenitoina, antagonisti dei canali del calcio, sali di magnesio, la maggior parte degli antiaritmici, inclusi chinidina e lidocaina per somministrazione endovenosa, che potenziano il blocco indotto dai miorilassanti non depolarizzanti.

Diminuiscono l’effetto:

l’uso prolungato precedente di glucocorticoidi, neostigmina, edrofonio, piridostigmina, noradrenalina, azatioprina, teofillina, cloruro di potassio, cloruro di sodio, cloruro di calcio prima dell’intervento chirurgico riduce l’effetto del bromuro di pipacuronio. Piccole dosi di bromuro di pipacuronio somministrate insieme alla succinilcolina per prevenire la fascicolazione riducono l’effetto della succinilcolina.

Effetto imprevedibile:

i miorilassanti depolarizzanti somministrati dopo il bromuro di pipacuronio possono potenziare o ridurre l’efficacia del blocco neuromuscolare (a seconda della dose, della durata del trattamento e dell’ipersensibilità individuale).

Altri.

Non si raccomanda di mescolare il bromuro di pipacuronio con altre soluzioni o medicinali nella stessa siringa o flacone (sacca).

Caratteristiche nell'uso.

• Poiché il bromuro di pipocuronio determina il rilassamento dei muscoli respiratori, nei pazienti trattati con questo farmaco è necessaria la ventilazione artificiale fino al ripristino della respirazione spontanea.

• Arduan® deve essere somministrato esclusivamente in strutture ospedaliere specializzate e in presenza di personale medico specializzato, nonché con disponibilità di strumentazione per intubazione endotracheale, ventilazione artificiale, ossigenoterapia e agenti antagonisti.

• Sono state segnalate reazioni anafilattiche e anafilattoidi ai bloccanti neuromuscolari. Sebbene tali reazioni non siano state riportate con l'uso di Arduan®, si deve prevedere la possibilità di trattare tali reazioni qualora si verificassero.

• Arduan® deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con anamnesi di reazioni allergiche ad altri miorilassanti, poiché sono stati riportati casi di reazioni allergiche crociate tra miorilassanti non depolarizzanti.

• Rilascio di istamina e reazioni di tipo istaminico: il bromuro di pipocuronio non provoca rilascio di istamina.

• Il bromuro di pipocuronio determina un lieve effetto emodinamico, probabilmente dovuto al suo debole effetto vagolitico cardiocinetico. Dosi fino a 0,1 mg/kg di peso corporeo non hanno mostrato alcun effetto gangliobloccante né vagolitico; solo lievi effetti collaterali cardiovascolari (riduzione della pressione arteriosa, bradicardia) sono stati osservati, specialmente in concomitanza con l'uso di alogenati come il fluotano o il fentanil durante l'induzione anestetica.

• Le dosi di Arduan® che determinano il rilassamento muscolare non hanno effetti cardiovascolari clinicamente significativi.

• Alla luce di quanto sopra, l'uso e il dosaggio di farmaci vagolitici per la premédicazione devono essere attentamente valutati; si deve inoltre considerare l'effetto stimolante sul nervo vago di altri farmaci somministrati contemporaneamente e il tipo di intervento chirurgico.

• Al fine di prevenire un relativo sovradosaggio e garantire un adeguato controllo del recupero dell'attività muscolare, si raccomanda l'uso di uno stimolatore dei nervi periferici.

Fattori che possono influenzare la farmacocinetica e/o l'effetto miorilassante di Arduan®:

Insufficienza renale: prolunga la durata d'azione e il tempo cosiddetto di "recupero" del paziente.

Malattie neuromuscolari: Arduan® deve essere somministrato con cautela poiché in tali condizioni può verificarsi un potenziamento o un indebolimento del blocco neuromuscolare.

Nei pazienti con nota miastenia grave o sindrome miastenica (Eaton-Lambert), si può prevedere una risposta anomala anche a basse dosi di bromuro di pipocuronio. Pertanto, in questi pazienti si raccomandano dosi di bromuro di pipocuronio ridotte di diversi volte. Gli agenti anticolinesterasici devono essere somministrati alla fine dell'intervento chirurgico 10-15 minuti prima dell'effetto atteso. È necessario prevedere un prolungamento della ventilazione artificiale postoperatoria.

Malattie epatiche: l'uso di Arduan® è possibile solo quando il beneficio atteso supera il possibile rischio.

Sindrome maligna da ipertermia: né negli studi clinici né nella pratica clinica è stata osservata sindrome maligna da ipertermia con Arduan®. Poiché i miorilassanti non vengono mai usati da soli e poiché tale sindrome può svilupparsi anche in assenza di fattori scatenanti noti, il medico deve conoscere i segni precoci, nonché le modalità di diagnosi e trattamento di questa condizione.

Altri: prima dell'inizio dell'anestesia, è necessario correggere eventuali squilibri idroelettrolitici e alterazioni del pH ematico.

Nei pazienti con malattie cardiovascolari, edemi e negli anziani, in cui la velocità di circolazione ematica è ridotta, l'effetto del farmaco può manifestarsi più tardi del solito.

L'ipotermia può prolungare l'effetto del farmaco.

Ipotermia, ipokaliemia, digitalizzazione, uso di diuretici, ipermagnesiemia, ipocalcemia (trasfusioni), disidratazione, acidosi, ipercapnia e cachessia possono favorire un potenziamento e un prolungamento dell'effetto di Arduan®.

Come altri miorilassanti, Arduan® può ridurre parzialmente il tempo di tromboplastina e il tempo protrombinico.

È necessario utilizzare esclusivamente soluzioni frescamente preparate.

Non si raccomanda di mescolare Arduan® con soluzioni per infusione.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non sono disponibili dati sufficienti a dimostrare la sicurezza di Arduan® per la donna in gravidanza e per il feto. L'uso di Arduan® durante la gravidanza è possibile solo quando il beneficio terapeutico atteso giustifica il rischio. Non è noto se il farmaco passi nel latte materno.

Parto cesareo.

L'uso di Arduan® durante il parto cesareo non altera i punteggi della scala di Apgar, il tono muscolare e l'adattamento cardiovascolare del neonato. Attraverso la placenta passa solo una quantità minima della sostanza attiva, che viene rilevata nel sangue del cordone ombelicale.

Nelle donne in gravidanza trattate con sali di magnesio per il trattamento del tossicosi, che potenziano il blocco neuromuscolare, l'antagonismo farmacologico dell'effetto miorilassante può risultare insufficiente. In tali casi è obbligatorio l'uso di uno stimolatore dei nervi periferici.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Nei primi 24 ore successive alla cessazione dell'effetto miorilassante di Arduan®, non si raccomanda la guida di autoveicoli né l'uso di macchinari il cui impiego comporti un rischio elevato di infortuni.

Modalità e dosi di somministrazione.

Come per altri farmaci bloccanti neuromuscolari, la dose del medicinale Arduan® deve essere individualizzata per ogni paziente in base al tipo di anestesia, alla durata prevista dell'intervento chirurgico, alle possibili interazioni con altri medicinali somministrati prima o durante l'anestesia, alle patologie concomitanti e alle condizioni generali del paziente. Si raccomanda l'uso di uno stimolatore dei nervi periferici per monitorare il blocco neuromuscolare.

Arduan® deve essere somministrato per via endovenosa. Immediatamente prima dell'uso, 4 mg di principio attivo devono essere disciolti con il solvente fornito, soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio.

Dosi raccomandate negli adulti:

• dose iniziale per intubazione e successivo intervento chirurgico: 0,06−0,08 mg/kg di peso corporeo, garantisce condizioni di intubazione entro 150−180 s, con una durata della rilassazione muscolare di 60−90 min;

• dose iniziale per miorilassamento in caso di intubazione con succinilcolina: 0,05 mg/kg di peso corporeo, garantisce un miorilassamento di 30−60 minuti;

• dose di mantenimento: 0,01−0,02 mg/kg di peso corporeo, garantisce un miorilassamento di 30−60 minuti durante l'intervento chirurgico;

• nei pazienti con alterata funzionalità renale non si raccomanda di superare la dose di 0,04 mg/kg di peso corporeo.

Uso nei bambini

Nel caso di anestesia combinata, la dose iniziale di Arduan® nei bambini di età compresa tra 1 e 14 anni è di 0,08−0,09 mg/kg di peso corporeo.

Nei neonati e nei bambini di età inferiore a 1 anno si raccomandano dosi più basse: 0,04−0,06 mg/kg di peso corporeo.

Queste dosi assicurano un'adeguata rilassazione muscolare per un intervento chirurgico della durata di 25−35 minuti. Se necessario, per prolungare il miorilassamento di altri 25−35 minuti, il farmaco può essere somministrato nuovamente in una dose pari a 1/3 della dose iniziale.

Possibile prolungamento dell'effetto del farmaco nei seguenti casi:

• sovrappeso, obesità (nella scelta della dose si deve fare riferimento al peso corporeo ideale);

• somministrazione concomitante di anestetici inalatori (la dose di Arduan® può essere ridotta);

• intubazione con succinilcolina (Arduan® viene somministrato dopo la scomparsa dei segni clinici d'azione della succinilcolina. Come per altri miorilassanti non depolarizzanti, la somministrazione di Arduan® dopo un miorilassante depolarizzante può abbreviare il tempo necessario per raggiungere il miorilassamento e aumentare la durata dell'effetto massimo).

Terminazione dell'effetto: al raggiungimento di un blocco dell'80−85 %, misurato mediante stimolatore dei nervi periferici, oppure in caso di blocco parziale rilevato clinicamente, l'effetto miorilassante di Arduan® può essere reversibile con l'associazione di atropina (0,5−1,25 mg negli adulti) e neostigmina (1−3 mg negli adulti) oppure galantamina (10−30 mg negli adulti).

Bambini. Il medicinale può essere somministrato ai bambini (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio o di blocco neuromuscolare prolungato, si deve continuare la ventilazione artificiale fino al ripristino della respirazione spontanea. All'inizio del recupero della respirazione spontanea, come antidoto, si somministra un inibitore della colinesterasi (ad esempio neostigmina, piridostigmina, edrofonio) alla dose appropriata. Fino al ripristino di una respirazione spontanea soddisfacente, si deve effettuare un attento monitoraggio della funzione respiratoria.

Effetti indesiderati.

L'effetto indesiderato più comune dei bloccanti non depolarizzanti come classe è il prolungamento dell'azione farmacologica per un periodo di tempo superiore a quello necessario per l'intervento chirurgico e l'anestesia. Le manifestazioni cliniche possono variare da debolezza muscolare scheletrica fino a paralisi profonda e prolungata dei muscoli scheletrici, che può portare a insufficienza respiratoria o apnea.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza di comparsa: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 – < 1/10); non comuni (≥ 1/1000 – < 1/100); rari (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema immunitario

rari: reazioni anafilattiche e anafilattoidi*.

Dal metabolismo e dalla nutrizione

non comuni: aumento dei livelli di creatinina, ipoglicemia, iperkaliemia;

rari: tetania.

Dall'apparato psichico

rari: sonnolenza.

Dall'apparato nervoso centrale

non comuni: ipoestesia, depressione del sistema nervoso centrale;

rari: paralisi.

Dagli organi della vista

rari: blefarite, ptosi palpebrale.

Dall'apparato cardiocircolatorio**

non comuni: ictus, trombosi, ischemia miocardica, fibrillazione atriale, extrasistole ventricolari;

rari: aritmia, bradicardia, depressione cardiaca, tachicardia e fibrillazione** ventricolare, ipertensione arteriosa, ipotensione, vasodilatazione.

Dall'apparato respiratorio

non comuni: depressione respiratoria, laringospasmo, atelectasia;

rari: apnea, dispnea, ipoventilazione polmonare, broncospasmo, tosse.

Dall'apparato muscoloscheletrico

non comuni: atrofia muscolare, difficoltà di intubazione;

rari: debolezza muscolare.

Dalla cute

non comuni: eruzioni cutanee, orticaria.

Dall'apparato urinario

non comuni: anuria.

Esami di laboratorio

rari: lieve riduzione dei livelli di potassio, magnesio e calcio nel plasma; aumento dei livelli di glucosio; aumento della concentrazione ematica di urea; riduzione della frequenza cardiaca.

*Reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta verificarsi con l'uso di miorilassanti non depolarizzanti. Nonostante che con l'uso di iniezione Arduan® sia stato riportato un solo caso (non confermato) di reazione anafilattica (tosse, broncospasmo, edema facciale, arrossamento e gonfiore degli occhi), durante l'uso del medicinale si devono avere a disposizione farmaci e strumenti per il trattamento di una reazione anafilattica. Il medicinale deve essere usato con particolare cautela in caso di anamnesi positiva per reazioni allergiche ad altri miorilassanti, poiché tra i miorilassanti non depolarizzanti può verificarsi una sensibilizzazione crociata.

Rilascio di istamina e reazioni simili all'istamina: Arduan® non provoca rilascio di istamina.

**Arduan® ha un lieve effetto emodinamico, probabilmente dovuto al debole effetto cardiocinetico e vagolitico del bromuro di pipocuronio. Con dosi fino a 0,1 mg/kg di peso corporeo non sono stati osservati effetti ganglioplegici o vagolitici – solo lievi effetti indesiderati cardiovascolari (riduzione della pressione arteriosa, bradicardia), in particolare in caso di somministrazione concomitante di alogeno o fentanil durante l'induzione dell'anestesia.

Periodo di validità. Liofilizzato – 3 anni; solvente – 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura compresa tra 2−8 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Arduan® non deve essere miscelato con altre soluzioni per infusione.

Confezione. 4 mg di liofilizzato in flaconcino di vetro incolore. 2 ml di solvente in fiala di vetro incolore con punto di rottura. 5 flaconcini di liofilizzato e 5 fiale di solvente in una confezione di cartone, 5 confezioni di cartone in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica. Il medicinale deve essere utilizzato esclusivamente su prescrizione del medico e in ambiente ospedaliero.

Produttore. S.A. «Gedeon Richter».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

H-1103, Budapest, via Demrény 19-21, Ungheria.

Richiedente. S.A. «Gedeon Richter».

Indirizzo del richiedente.

H-1103, Budapest, via Demrény 19-21, Ungheria.