Alvocox

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ALVOCOX (ALVOCOC)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 1 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina di colore quasi bianco o giallastro. Debolmente igroscopica.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare dei batteri legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte. Resistenza.

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

• Idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente soppressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi.
• Ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone.
• Impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
• Pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità

I valori limite per la concentrazione inibitoria minima sono stati stabiliti dal Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST):

a la conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità al cefoxitina;

b la conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla penicillina;

c isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai limiti di sensibilità sono rari; qualora si osservino, si raccomanda un test di conferma e, in caso di conferma, l’invio al laboratorio di riferimento;

d i valori soglia si riferiscono alla dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a dosi elevate di almeno 2 g × 1.

Efficacia clinica nei confronti di singoli patogeni

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare un esperto qualora la diffusione locale della resistenza renda discutibile l’utilità del ceftriaxone almeno per alcuni tipi di infezioni.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi inizialmente resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti al ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza >50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso sono sempre resistenti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, la concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone è circa la metà di quella osservata dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La concentrazione massima nel plasma dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g è di 81 mg/l e viene raggiunta 2-3 ore dopo l’iniezione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo somministrazione endovenosa della stessa dose.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alla dose di 500 mg e 1 g, la concentrazione plasmatica massima media è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alla dose di 500 mg, 1 g e 2 g, la concentrazione nel plasma è rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni rilevanti sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale e nel secreto prostatico. Un aumento dell’8-15% della concentrazione plasmatica massima media (Cmax) è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

Il ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella nel plasma, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime nel liquido cerebrospinaziale vengono raggiunte circa 4-6 ore dopo l’iniezione endovenosa. Il ceftriaxone attraversa la barriera placentaria ed è atteso in concentrazioni ridotte nel latte materno (vedere paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

Il ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Metabolismo

Il ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformato in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale del ceftriaxone (legato e non legato) è di 10-22 ml/min. Il clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% del ceftriaxone viene eliminato immodificato attraverso i reni, principalmente per filtrazione glomerulare, e il 40-50% immodificato attraverso la bile. L’emivita del ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale o epatica, la farmacocinetica del ceftriaxone è modificata in misura trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale. L’aumento moderato dell’emivita in caso di alterazione renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale del ceftriaxone totale.

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica, l’emivita del ceftriaxone non aumenta grazie a un aumento compensatorio del clearance renale. Ciò è inoltre dovuto all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce l’aumento osservato del clearance totale del farmaco, con un aumento parallelo del volume di distribuzione rispetto al clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente da 2 a 3 volte superiore rispetto a quella negli adulti giovani.

Bambini

L’emivita del ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. La concentrazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione del ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, con un aumento inferiore alla proporzione della dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche; pertanto, essa si osserva per il ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante il quale la concentrazione non legata rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima del ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (ovvero, %T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti infezioni in adulti e bambini, compresi neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite comunitaria;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Alvocox può essere utilizzato per:

• trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• trattamento del borrelia di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)) in adulti e bambini, inclusi neonati di età superiore a 15 giorni;
• profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico;
• gestione di pazienti con neutropenia in cui si sviluppa febbre sospetta di origine batterica;
• trattamento di pazienti con batteriemia associata a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Alvocox deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici quando lo spettro di batteri potenzialmente coinvolti non rientra nell'attività del farmaco (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»).

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftriaxone o ad altri cefalosporinici. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) ad altri tipi di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactamici e carbapenemici).

Il ceftriaxone è controindicato:

Nei neonati prematuri di età ≤ 41 settimane considerando l’età gestazionale (età gestazionale + età postnatale)*.

Nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o si prevede necessiteranno) di somministrazione endovenosa di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico del ceftriaxone (vedi sezioni «Particolari avvertenze per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può spostare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, comportando un possibile rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima dell’iniezione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se questa viene impiegata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»). Vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale Alvocox nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati del sale calcico del ceftriaxone mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione. Il ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come quelle per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, in pazienti diversi dai neonati, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati consecutivamente, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che nei neonati esiste un rischio aumentato di formazione di precipitati del sale calcico del ceftriaxone (vedi sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze per l’uso», «Modalità di somministrazione e dosi», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»). L’associazione con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporinici. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha osservato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e preparati orali contenenti calcio, né interazioni tra ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e preparati contenenti calcio (per somministrazione endovenosa o orale).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone, sono possibili risultati falsamente positivi del test di Coombs. Il ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, la determinazione della glucosuria mediante metodi non enzimatici può dare risultati falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici.

Non sono stati osservati disturbi della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione del ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire fino al sindromo di Coombs, una grave reazione allergica che può portare a infarto miocardico (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altri cefalosporini o ad altri tipi di farmaci beta-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci beta-lattamici.

Durante l'impiego di ceftriaxone sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazioni con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), che possono essere potenzialmente letali o fatali; tuttavia, la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR).

In alcuni pazienti con spirochetosi può verificarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR) all'inizio del trattamento con ceftriaxone. La JHR è generalmente un evento autolimitante, oppure può essere trattata sintomaticamente. In caso di comparsa di tale reazione, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Interazione con farmaci contenenti calcio.

In neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di precipitazione di sali di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso sistemi di infusione endovenosa diversi. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di precipitazione intravascolare, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro farmaco contenente calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Quando si somministra ceftriaxone a pazienti di qualsiasi età, il farmaco non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente con qualsiasi soluzione per infusione endovenosa contenente calcio, anche se si usano sistemi di infusione diversi o si somministrano i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci vengano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi in siti diversi del corpo oppure che il sistema di infusione venga sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, al fine di prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), gli operatori sanitari possono considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di precipitazione. Se l'uso di ceftriaxone in pazienti che necessitano di nutrizione continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, ma attraverso sistemi di infusione diversi e in siti diversi del corpo. In alternativa, le infusioni di soluzioni per NPT possono essere sospese durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia di ceftriaxone nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità e posologia». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come altri cefalosporini, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica. Alvocox è controindicato nei neonati prematuri e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica mediata da immunoreazione.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica mediata da immunoreazione in pazienti trattati con antibiotici della classe dei cefalosporini, inclusa ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, inclusi quelli con esito fatale, sia negli adulti che nei bambini durante il trattamento con ceftriaxone.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si verifica anemia in un paziente, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporini e si deve interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non viene stabilita l'eziologia della malattia.

Trattamento prolungato.

Durante un trattamento prolungato, si deve effettuare regolarmente un emocromo completo. Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici durante il trattamento con quasi tutti gli antibiotici, inclusa ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di farmaci specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri antibiotici, possono verificarsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedere sezione «Modalità e posologia»). Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante l'uso del farmaco Alvocox, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, il farmaco Alvocox può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Con i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono ottenersi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Alvocox, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati con metodi enzimatici (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

L'uso di ceftriaxone può causare una riduzione falsa dei valori di glucosio nel sangue ottenuti con alcuni sistemi di monitoraggio del glucosio. Si raccomanda di consultare le istruzioni per l'uso di ciascun sistema specifico. Se necessario, si devono utilizzare metodi alternativi di test.

Sodio.

Ogni grammo del farmaco Alvocox contiene 3,6 mmol di sodio. Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adeguato per l'uso come monoterapia nel trattamento di determinati tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno è già stato confermato (vedere sezione «Modalità e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche in cui tra i patogeni sospetti vi siano microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina.

Se come solvente si utilizza soluzione di lidocaina, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare attentamente le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedere sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone. Ombre ecografiche, erroneamente interpretate come calcoli biliari, sono state osservate nella colecisti; la loro frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g al giorno. Particolare cautela deve essere esercitata nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione della terapia con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sali di calcio-ceftriaxone è stata accompagnata da sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico, e il medico deve decidere se interrompere il trattamento, basandosi sulla valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di Alvocox possa essere un fattore iniziale o concomitante di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso.

Encefalopatia.

Sono stati riportati casi di encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»), in particolare negli anziani con grave insufficienza renale (vedere sezione «Modalità e posologia») o con patologie del sistema nervoso centrale. In caso di sospetto di encefalopatia associata a ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazione dello stato mentale, mioclonus, convulsioni), si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del farmaco non utilizzato o scaduto.
È necessario ridurre al minimo l'introduzione del medicinale nell'ambiente. Il medicinale non deve essere gettato negli scarichi né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, si deve utilizzare il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/il feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Ceftriaxone può essere usato durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui neonati allattati. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea e infezioni da funghi mucosali. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/rifiuto del trattamento con ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari complessi (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio.

Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Le dosi riportate di seguito sono quelle generalmente raccomandate per queste indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno del range raccomandato.

Tabella 1.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni (≥ 50 kg).

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitide media acuta.

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g di Alvocox.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente si è rivelata inefficace, Alvocox può essere efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico.

2 g singola dose prima dell'intervento.

Gonorrea.

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide.

Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg–1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno in caso di sifilide neurologica, per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre prendere in considerazione le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III)).

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre prendere in considerazione le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini.

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (<50 kg).

Nei bambini con peso corporeo pari o superiore a 50 kg, devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Tabella 2

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione l'amministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, nei lattanti e nei bambini da 15 giorni fino a 12 anni (<50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta.

Come trattamento iniziale dell'otite media acuta, può essere somministrata una singola iniezione intramuscolare di Alvocox alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del bambino siano gravi o il trattamento precedente si sia rivelato inefficace, Alvocox può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico.

50–80 mg/kg come dose singola prima dell'intervento.

Sifilide.

Le dosi generalmente raccomandate sono 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi di Lyme disseminata (fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III)).

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di età.

Alvocox è controindicato nei neonati prematuri con età post-menstruale inferiore a 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Tabella 3

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta nell'intervallo raccomandato.

Non superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari: Otitide media acuta.

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Alvocox alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico.

20–50 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide.

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento.

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. Considerando le raccomandazioni generali per la terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve essere proseguito per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani.

In presenza di funzionalità renale e epatica soddisfacente, non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica.

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzionalità renale sia normale. Non sono disponibili dati negli studi per i pazienti con grave insufficienza epatica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità renale non è compromessa. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Ceftriaxone non viene eliminato tramite dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione concomitante della funzione epatica e renale.

In caso di grave compromissione contemporanea della funzione renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione.

Somministrazione intramuscolare.

Alvocox può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa.

Alvocox può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante lenta iniezione endovenosa della durata superiore a 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grande calibro. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate in 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). La somministrazione intramuscolare deve essere considerata quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione contenenti calcio, come l'alimentazione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio di ceftriaxone (vedere sezione «Controindicazioni»). Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per sciogliere ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio di ceftriaxone può anche verificarsi mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, ceftriaxone deve essere somministrato 30–90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Norme per la preparazione della soluzione

Si raccomanda di utilizzare una soluzione appena preparata. Per le condizioni di stabilità della soluzione preparata, vedere la sezione «Condizioni di conservazione».

Non si deve mescolare la soluzione di ceftriaxone nello stesso siringa con altri farmaci, eccetto la soluzione di lidocaina al 1% (solo per iniezioni intramuscolari).

È necessario sciacquare il sistema di infusione dopo ogni somministrazione.

Per iniezione intramuscolare, 1 g del medicinale Alvocox deve essere disciolto in 3,5 ml di soluzione di lidocaina al 1%.

Per iniezione endovenosa, 1 g del medicinale Alvocox deve essere disciolto in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Il volume di spostamento di 1 g di ceftriaxone è di 0,71 ml in acqua per preparazioni iniettabili e in soluzione di lidocaina al 1%. Aggiungendo 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, la concentrazione finale della soluzione ricostituita è di 93,37 mg/ml. Aggiungendo 3,5 ml di soluzione di lidocaina cloridrato al 1%, la concentrazione finale della soluzione ricostituita è di 237,53 mg/ml.

Ragazzi.

Il medicinale deve essere somministrato ai bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono: eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento degli enzimi epatici. La frequenza degli effetti indesiderati da ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

La frequenza degli eventi è classificata come segue:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100 < 1/10);

non comune (≥ 1/1000 < 1/100);

raro (≥ 1/10000 < 1/1000);

frequenza non nota (non stimabile con i dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni fungine genitali; raro – colite pseudomembranosa*; frequenza non nota** – superinfezioni*.

Dal sistema emolinfopoietico: comune – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune – granulocitopenia, anemia, disturbi della coagulazione; frequenza non nota** – anemia emolitica*, agranulocitosi.

Dal sistema immunitario: frequenza non nota** – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità*, reazione di Jarisch-Herxheimer* (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Dal sistema nervoso: non comune – cefalea, vertigini; raro – encefalopatia; frequenza non nota** – convulsioni.

Dal sistema cardiaco: frequenza non nota** – sindrome di Kounis.

Da organi dell'udito e dell'equilibrio: frequenza non nota** – vertigini.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: raro – broncospasmo.

Dal tratto gastrointestinale: comune – diarrea*, feci molli; non comune – nausea, vomito; frequenza non nota** – pancreatite*, stomatite, glossite.

Dal sistema epatobiliare: comune – aumento degli enzimi epatici; frequenza non nota** – precipitati nella colecisti*, ittero nucleare, epatite^1, epatite colostatica^1,*.

Da cute e tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee; non comune – prurito; raro – orticaria; frequenza non nota** – sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica*, eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta, reazioni con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)* (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Da reni e sistema urinario: raro – ematuria, glucosuria; frequenza non nota** – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comune – flebite, dolore nel sito di iniezione, sudorazione; raro – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comune – aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota** – risultati falsamente positivi del test di Coombs*, risultati falsamente positivi del test per galattosemia*, risultati falsamente positivi dei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio*.

** Basato su segnalazioni post-marketing. Poiché le informazioni su questi effetti sono segnalate in modo spontaneo da una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza, pertanto essa è classificata come sconosciuta.

* Vedi sezione «Avvertenze speciali»

^1 Generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Precipitati del sale calcico di ceftriaxone.

Sono stati segnalati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato ceftriaxone per via endovenosa in associazione con preparati contenenti calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo periodo di emivita del ceftriaxone rispetto agli adulti (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Avvertenze speciali»).

Sono stati segnalati casi di formazione di precipitati nei reni, soprattutto in bambini di età superiore ai 3 anni trattati con alte dosi giornaliere (ad esempio ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 g, nonché in presenza di ulteriori fattori di rischio (ad esempio ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e generalmente regrediscono dopo l'interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Sono stati segnalati casi di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati è inferiore quando il farmaco viene somministrato lentamente (in 20-30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi si sono verificati sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati regrediscono generalmente dopo l'interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita deve essere conservata al riparo dalla luce per 6 ore a temperatura ambiente o per 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Incompatibilità.

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con altri farmaci né aggiunte ad essi, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi». Il ceftriaxone non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. Il ceftriaxone non deve essere miscelato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, comprese quelle per nutrizione parenterale (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

Per la combinazione con altri antibiotici, si devono utilizzare siringhe o soluzioni per infusione separate.

Confezione.

1 g di polvere per flaconcino in vetro, chiuso con tappo in gomma e capsula in alluminio con tappo a strappo (flip-off) per il controllo dell'apertura iniziale. 1 flaconcino per confezione in cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Laboratorio Reig Jofre, S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Calle Jeremías, 111, zona industriale, Toledo, 45007 (Toledo), Spagna.