Alvobak

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ALVOBAC (ALVOBAC)

Composizione:

principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico emi eptaidrato equivalente a 1 g di ceftriaxone; eccipienti: assenti.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina di colore quasi bianco o giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano) viene interrotta, portando al lisi della cellula batterica e alla sua morte. Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

• idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente soppressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone;
• impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi;
• pompa di efflusso batterica.

Valori soglia per la determinazione della sensibilità

I valori soglia della concentrazione inibitoria minima sono stati stabiliti dal Comitato europeo per la prova della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST):

Patogeno	Metodo di diluizione (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a	a
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b	b
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c	> 2
Streptococchi gruppo Viridans	≤ 0,5	> 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c	> 0,12
Non legato alla specie	≤ 1d	> 2

a La conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla cefossitina.

b La conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla penicillina.

c Isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori limite di sensibilità sono rari; se osservati, si raccomanda un ripetuto test di sensibilità e, in caso di conferma, l’invio del campione al laboratorio di riferimento.

d I valori limite si riferiscono a una dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a una dose elevata di almeno 2 g × 1.

Specie generalmente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del gruppo Viridans.

Batteri aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Batteri aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Batteri aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi inizialmente resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Batteri aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile

Altri:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza > 50 % in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo medio di ceftriaxone è approssimativamente la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La concentrazione massima nel plasma dopo una singola dose intramuscolare di 1 g è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2-3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alla dose di 1 g, il livello plasmatico massimo medio di ceftriaxone è di circa 200 mg/l. Dopo infusione endovenosa di ceftriaxone alla dose di 1 g, il livello plasmatico è di circa 150 mg/l.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale, e nel secreto prostatico. Un aumento dell’8-15% della concentrazione plasmatica massima media (Cmax) è stato osservato con somministrazioni ripetute; lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime nel liquido cerebrospinaziale vengono raggiunte circa 4-6 ore dopo iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è attesa in piccole concentrazioni nel latte materno (vedere sezione «Gravidanza e allattamento»).

Legame con le proteine plasmatiche

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Metabolismo

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10-22 ml/min. Il clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% della ceftriaxone viene escreto inalterato dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, e il 40-50% inalterato attraverso la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo minimo, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave insufficienza renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato dall’aumento compensativo del clearance extrarenale dovuto alla riduzione del legame alle proteine plasmatiche e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensativo del clearance renale. Ciò avviene anche in seguito all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina un apparente aumento paradossale del clearance totale del farmaco, con un aumento parallelo del volume di distribuzione e del clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, l’emivita media è generalmente 2-3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di vita. La frazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di ridotta filtrazione glomerulare e alterato legame alle proteine plasmatiche. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella dei neonati o degli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, lattanti e bambini rispetto agli adulti.

Linearità / non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, tranne l’emivita, dipendono dalla dose, diminuendo meno che proporzionalmente alla dose stessa, sulla base della concentrazione totale del farmaco. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche; pertanto si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè % T > MIC).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Alvobak può essere utilizzato per:

• trattamento dell’esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)) negli adulti e nei bambini, compresi i neonati di età superiore ai 15 giorni;
• profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• gestione dei pazienti con neutropenia febbrile in cui si sospetta un’infezione batterica;
• trattamento dei pazienti con batteriemia associata a una delle infezioni sopra elencate o quando vi sia sospetto di una di queste infezioni.

Alvobak deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici quando lo spettro dei batteri potenzialmente coinvolti non rientra nell’attività del farmaco (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali riguardo l’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni

Ipersensibilità al ceftriaxone o a qualsiasi altro farmaco cefalosporinico. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Il ceftriaxone è controindicato:

nei neonati pretermine con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;

nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o si prevede che necessiteranno) di somministrazione endovenosa di farmaci contenenti calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati di sale calcico del ceftriaxone (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può spostare la bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente possibile rischio di encefalopatia da bilirubina in questi pazienti.

Prima dell’iniezione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se questa viene utilizzata come solvente (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire Alvobak in flaconi né per ulteriori diluizioni della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati del sale calcico del ceftriaxone quando il ceftriaxone viene mescolato con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione. Il ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente, mediante sistema a Y, con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni contenenti calcio destinate a infusione prolungata come quelle per nutrizione parenterale. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente sciacquato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati del sale calcico del ceftriaxone nei neonati (vedi sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L’associazione del farmaco con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo la terapia con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

In uno studio in vitro, l’associazione di cloramfenicolo con ceftriaxone ha mostrato effetti antagonisti. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra ceftriaxone per somministrazione intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsi positivi nel test di Coombs.

Il ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsi positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine effettuati con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsi positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, si raccomanda di determinare il glucosio nelle urine con metodi enzimatici. Non sono stati osservati disturbi della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’escrezione del ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Reazioni di ipersensibilità

Come per tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire fino al sindromo di Coombs, una grave reazione allergica che può portare a infarto miocardico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, va verificato se il paziente ha anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altri cefalosporini o ad altri agenti beta-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci beta-lattamici. Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)), che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale; tuttavia, la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con farmaci contenenti calcio

In neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di precipitazione di sali di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diversi sistemi di infusione endovenosa. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati registrati casi confermati di precipitazione intravascolare, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri farmaci contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati di sali di calcio di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a qualsiasi soluzione endovenosa contenente calcio, per pazienti di qualsiasi età, anche se somministrato attraverso diversi sistemi di infusione o in diversi siti di infusione. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che siano somministrati attraverso diversi sistemi di infusione in diverse sedi corporee oppure che il sistema di infusione sia sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale sanitario può considerare l'uso di agenti antibatterici alternativi il cui uso non comporti un simile rischio di precipitazione. Se l'uso di ceftriaxone in pazienti che necessitano di nutrizione continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, ma attraverso sistemi di infusione separati e in diverse sedi corporee. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

Bambini

La sicurezza ed efficacia del farmaco Alvobak nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come altri cefalosporini, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica. Alvobak è controindicato nei neonati prematuri e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica mediata da immunoreazione

Sono stati osservati casi di anemia emolitica mediata da immunoreazione in pazienti trattati con agenti antibatterici della classe dei cefalosporini, inclusi Alvobak (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati segnalati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con Alvobak.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si verifica anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata ai cefalosporini e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino all'accertamento dell'eziologia della malattia.

Trattamento prolungato

Durante un trattamento prolungato, si raccomanda di effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite / crescita eccessiva di microrganismi non sensibili

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di agenti antibatterici, osservati con quasi tutti gli antibiotici, inclusa la ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'opportunità di interrompere la terapia con ceftriaxone e iniziare un trattamento specifico contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri agenti antibatterici, possono svilupparsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici

Durante il trattamento con Alvobak, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Alvobak può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei test non enzimatici per la ricerca del glucosio nelle urine possono ottenersi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Alvobak, il glucosio nelle urine deve essere determinato mediante metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Spettro di attività antibatterica

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto per l'uso come monoterapia nel trattamento di certi tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno è già stato confermato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospettati vi sono microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso di lidocaina

Se come solvente viene usata soluzione di lidocaina, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare attentamente le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Calcolosi biliare

In presenza di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sali di calcio di ceftriaxone. Ombre ecografiche, inizialmente interpretate come calcoli biliari, sono state osservate nella colecisti; la loro frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g al giorno. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sali di calcio di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il farmaco, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente dovuti a ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con Alvobak (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie precedenti prolungate, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari dovuta all'uso di Alvobak possa essere un fattore iniziale o concomitante di tale disturbo.

Reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR)

In alcuni pazienti con infezioni da spirochete può verificarsi una reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR) poco dopo l'inizio del trattamento con ceftriaxone. La JHR è generalmente un disturbo transitorio che si risolve spontaneamente o può essere gestito con terapia sintomatica. Il trattamento antibiotico non deve essere interrotto se si verifica JHR.

Calcolosi renale

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che si sono risolti dopo l'interruzione di ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione di utilizzare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Encefalopatia

Sono stati segnalati casi di encefalopatia con l'uso di ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o con patologie del sistema nervoso centrale. In caso di sospetto di encefalopatia associata a ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, mioclonus, convulsioni), si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del farmaco non utilizzato e del farmaco scaduto

È necessario ridurre al minimo l'introduzione del farmaco nell'ambiente. Il farmaco non deve essere smaltito nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un sistema di raccolta apposito, se disponibile.

Informazioni importanti sulle sostanze ausiliarie

Sodio

Un grammo di Alvobak contiene 2,28 mmol di sodio. Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta a contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. Esistono dati limitati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/il feto, né sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento

Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevedono effetti sul neonato allattato. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dall'uso di ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono emersi segni di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Durante il trattamento con ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Posologia e modo di somministrazione

Dosaggio

Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Le dosi riportate di seguito sono quelle generalmente raccomandate per queste indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno del range raccomandato.

Tabella 1

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg)

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1–2 g	Una volta al giorno	Pneumonia acquisita in comunità. Aggravamento acuto della malattia polmonare ostruttiva cronica. Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite)
2 g	Una volta al giorno	Pneumonia nosocomiale. Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Infezioni ossee e articolari
2–4 g	Una volta al giorno	Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e sospetta infezione batterica. Endocardite batterica. Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno del range raccomandato.

** Nel caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si dovrebbe prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari.

Otitis media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g del medicinale Alvobak.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, Alvobak può essere efficace quando somministrato per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g in dose singola prima dell'intervento chirurgico.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno nel caso di sifilide neurologica, per un periodo di 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme (fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III))

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni (< 50 kg)

Nei bambini con peso corporeo di 50 kg o superiore, devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Tabella 2

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50–80 mg/kg	Una volta al giorno	infezioni intra-addominali. Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite). polmonite acquisita in comunità. polmonite nosocomiale
50–100 mg/kg (massimo – 4 g)	Una volta al giorno	Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli. Infezioni ossee e articolari. gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
80–100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta all'interno del range raccomandato.

** In caso di dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino a 12 anni (< 50 kg) che richiedono schemi posologici specifici:

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Alvobak alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, in caso di condizione grave del bambino o di mancata risposta al trattamento precedente, Alvobak può risultare efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

50–80 mg/kg come dose singola prima dell'intervento.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme (fase precoce (stadio II) e tardiva (stadio III))

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di vita

Alvobak è controindicato nei neonati pretermine con età gestazionale inferiore a 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

Tabella 3

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20–50 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intra-addominali. Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli. Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite). Polmonite acquisita in comunità. Polmonite nosocomiale. Infezioni ossee e articolari. Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
50 mg/kg	Una volta al giorno	Meningite batterica. Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta nell'intervallo raccomandato.

Non superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati da 0 a 14 giorni di età, che richiedono schemi posologici particolari: Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere somministrata una singola iniezione intramuscolare di Alvobak alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20–50 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali. Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. Considerando le raccomandazioni generali per la terapia antibiotica, il trattamento con ceftriaxone deve proseguire per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti di età avanzata

In presenza di funzionalità renale ed epatica adeguata, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, purché la funzionalità renale sia normale. Non sono disponibili dati negli studi per i pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con alterata funzionalità renale non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità epatica è normale. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato dall'organismo mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità renale ed epatica, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Il medicinale Alvobak può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un'unica sede.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina. L'uso della lidocaina richiede preliminarmente un test di sensibilità individuale al farmaco.

Somministrazione endovenosa

Il medicinale Alvobak può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante lenta iniezione endovenosa della durata superiore a 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»). La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa. Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) se necessitano (o si prevede che necessiteranno) di trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi soluzioni per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone (vedere la sezione «Controindicazioni»). Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per sciogliere il ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone può anche verificarsi mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio in un unico sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato da 30 a 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Bambini

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. In caso di sovradosaggio possono verificarsi nausea, vomito e diarrea. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Reazioni avverse

Le reazioni avverse più frequentemente osservate con l'uso di ceftriaxone sono: eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento degli enzimi epatici. La frequenza delle reazioni avverse al ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Le reazioni sono classificate secondo la frequenza: molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100 < 1/10); non comuni (≥ 1/1000 < 1/100); rari (≥ 1/10000 < 1/1000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comuni – infezioni fungine genitali; rari – colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a – superinfezioni^b.

Sistema emolinfopoietico: comuni – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comuni – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota^a – anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Sistema immunitario: frequenza non nota^a – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b, reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR)^b.

Sistema nervoso: non comuni – cefalea, capogiri; rari – encefalopatia; frequenza non nota^a – convulsioni.

Apparato cardiaco: frequenza non nota^a – sindrome di Kounis.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: frequenza non nota^a – vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: rari – broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comuni – diarrea^b, feci molli; non comuni – nausea, vomito; frequenza non nota^a – pancreatite^b, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comuni – aumento degli enzimi epatici; frequenza non nota^a – precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare, epatite¹, epatite colostatica^1,2.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comuni – eruzioni cutanee; non comuni – prurito; rari – orticaria; frequenza non nota^a – sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta, reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)^b.

Apparato renale e delle vie urinarie: rari – ematuria, glucosuria; frequenza non nota^a – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comuni – flebite, dolore nel sito di iniezione, sudorazione; rari – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comuni – aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota^a – risultati falsi positivi nel test di Coombs^b, risultati falsi positivi nel test per galattosemia^b, risultati falsi positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-marketing. Poiché queste informazioni sono fornite spontaneamente da una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimare con precisione la frequenza di queste reazioni, pertanto essa è classificata come non nota.

^b Vedi sezione «Precauzioni per l'uso».

¹ Di solito si risolve con l'interruzione del ceftriaxone.

² Vedi sezione «Precauzioni per l'uso».

Infezioni e infestazioni

I casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. È necessario somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Precipitati del sale di calcio del ceftriaxone

Sono stati riportati casi rari ma gravi di reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato ceftriaxone per via endovenosa in associazione con farmaci a base di calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al ridotto volume ematico e al tempo di emivita più lungo rispetto agli adulti (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni», «Precauzioni per l'uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, soprattutto in bambini di età superiore ai 3 anni, trattati con dosi giornaliere elevate (ad es. ≥ 80 mg/kg/die) o dosi totali superiori a 10 g, e con ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e scompaiono dopo l'interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati è inferiore quando il farmaco viene somministrato lentamente (per 20-30 minuti). La formazione di precipitati è di solito asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati di solito scompaiono dopo l'interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

La soluzione ricostituita deve essere conservata per non più di 6 ore a una temperatura non superiore a 25 °C e per non più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Condizioni di conservazione

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità

Il ceftriaxone non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann.

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi. Non deve essere miscelato con altri solventi se non quelli indicati nella sezione «Modalità e via di somministrazione».

Confezione

1 g di polvere in flacone di vetro; 1 o 10 flaconi in confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore

ACS DOBFAR S.P.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

NUCLEO INDUSTRIALE S. ATTO (LOC. S. NICOLÒ A TORDINO), 64100 TERAMO (TE), Italia oppure VIA ALESSANDRO FLEMING, 2, VERONA (VR), 37135, Italia.