Alcizon

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ALCIZONE (ALCIZONE)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone sodico equivalente a 1 g o 2 g di ceftriaxone anidro.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina bianca o bianco-giallastra, facilmente solubile in acqua.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina, con conseguente arresto della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), che porta alla lisi e alla morte della cellula batterica.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito di uno o più dei seguenti meccanismi:

• Idrolisi da parte di beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente espressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi.
• Ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone.
• Ridotta permeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
• Pompa di efflusso batterica.

Valori di soglia per la determinazione della sensibilità

Tabella 1

Valori di soglia per la concentrazione minima inibitoria, stabiliti dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST)

Patogeno	Metodo delle diluizioni (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a	a
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b	b
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c	> 2
Streptococchi gruppo Viridans	≤ 0,5	> 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c	> 0,12
Indipendente dal ceppo	≤ 1d	> 2

a La sensibilità è stata determinata sulla base della sensibilità alla cefoxitina.

b La sensibilità è stata determinata sulla base della sensibilità alla penicillina.

c Isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai limiti di sensibilità sono rari. Se osservati, si raccomanda un ripetuto test di sensibilità e, in caso di conferma, l'invio del ceppo al laboratorio di riferimento.

d I valori limite si riferiscono a una dose giornaliera endovenosa di 1 g × 1 e a dosi elevate di almeno 2 g × 1.

Specie generalmente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)£, stafilococchi coagulasi-negativi (sensibili alla meticillina)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del gruppo Viridans.

Batteri aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie che possono sviluppare resistenza

Batteri aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Batteri aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Batteri aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza > 50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, la concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone è circa la metà di quella osservata dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La concentrazione massima nel plasma dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2–3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, la concentrazione plasmatica massima media è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7–12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale e nel secreto prostatico. Un aumento dell’8–15% della concentrazione plasmatica massima media (Cmax) è stato osservato con somministrazioni ripetute; lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione nei tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione delle meningi. La concentrazione massima nel liquido cerebrospinaziale viene raggiunta circa 4–6 ore dopo l’iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare e la sua presenza in piccole concentrazioni nel latte materno è attesa (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10–22 ml/min. Il clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60% della ceftriaxone viene escreto inalterato dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, e il 40–50% inalterato attraverso la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con alterata funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie a un aumento compensatorio del clearance renale. Ciò avviene anche a causa dell’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina un aumento paradossale del clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione parallelo all’aumento del clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente 2–3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di vita. La frazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella dei neonati o degli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione totale della ceftriaxone sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, e diminuiscono in misura inferiore rispetto alla proporzione della dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche ed è quindi osservabile per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè, % T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

La ceftriaxone è utilizzata per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

La ceftriaxone può essere utilizzata per:

• il trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• il trattamento del borrelia disseminata di Lyme (fase II precoce e fase III tardiva) negli adulti e nei bambini, compresi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• la profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• la gestione dei pazienti con neutropenia che sviluppano febbre e in cui vi sia sospetto di infezione batterica;
• il trattamento dei pazienti con batteriemia sviluppatasi in seguito a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

La ceftriaxone deve essere somministrata in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro dei batteri potenzialmente coinvolti non sia coperto dalla ceftriaxone (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotico beta-lattamico (penicilline, monobactam e carbapenemi).

La ceftriaxone è controindicata:

nei neonati prematuri con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;

nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o per i quali si prevede la necessità) di somministrazione endovenosa di farmaci contenenti calcio o di infusioni di soluzioni contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati di sale calcico della ceftriaxone (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che la ceftriaxone può dislocare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, aumentando il rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se questa viene utilizzata come solvente (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Vedere anche il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare la sezione «Controindicazioni».

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. I precipitati del sale calcico della ceftriaxone possono formarsi anche mescolando la ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. La ceftriaxone non può essere somministrata contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni contenenti calcio per infusione prolungata, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, la ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrate in successione, una dopo l’altra, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che nei neonati il rischio di formazione di precipitati del sale calcico della ceftriaxone è aumentato (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L’associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli sierici degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati non è nota.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra ceftriaxone per somministrazione intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti che assumono ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

La ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, la determinazione della glucosio nelle urine mediante metodi non enzimatici può dare risultati falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, si raccomanda di determinare il glucosio nelle urine mediante metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo la somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione della ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario accertare se il paziente ha avuto in anamnesi reazioni di ipersensibilità gravi a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri farmaci beta-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati riportati casi di reazioni avverse gravi a carico della cute (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/epidermide necrolitica tossica); tuttavia, la frequenza di tali eventi non è nota (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con medicinali contenenti calcio.

In neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di precipitazione di sali di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso sistemi di infusione endovenosa diversi. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di precipitazione intravascolare, eccetto quelli osservati in neonati ai quali era stato somministrato ceftriaxone insieme a soluzioni contenenti calcio o ad altri medicinali contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Quando si utilizza ceftriaxone in pazienti di qualsiasi età, il farmaco non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente con qualsiasi soluzione per infusione endovenosa contenente calcio, anche se si usano sistemi di infusione diversi o si somministrano i farmaci in sedi diverse. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci vengano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi e in sedi diverse del corpo, oppure che il sistema di infusione venga sostituito o accuratamente lavato con soluzione salina fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale medico può considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di precipitazione. Se l'uso di ceftriaxone è ritenuto necessario nei pazienti che richiedono nutrizione continua, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, purché attraverso sistemi di infusione diversi e in sedi diverse del corpo. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Ceftriaxone nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come alcune altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Il farmaco è controindicato nei neonati prematuri e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica mediata da immunoreazioni.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica mediata da immunoreazioni in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con Ceftriaxone.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non ne sia stabilita l'etiologia.

Trattamento prolungato.

Nel caso di trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi resistenti.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, durante il trattamento con quasi tutti gli antibiotici, inclusa ceftriaxone. La gravità di queste patologie può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa possibilità diagnostica in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di farmaci specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri antibiotici, possono svilupparsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante il trattamento con Ceftriaxone, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Ceftriaxone può causare falsi positivi nel test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Ceftriaxone, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati mediante metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio.

1 grammo di Ceftriaxone contiene 3,6 mmol di sodio. Questo aspetto deve essere preso in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto per l'uso come monoterapia nel trattamento di certi tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, in cui tra i patogeni sospetti vi siano microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'uso aggiuntivo di altri antibiotici.

Uso di lidocaina.

Se come solvente si utilizza soluzione di lidocaina, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, è necessario considerare controindicazioni, avvertenze e altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In presenza di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone. Sono state osservate aree di ombreggiamento ecografico nel colecisto, erroneamente interpretate come calcoli biliari, la cui frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/giorno. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone è stata associata a sintomi clinici. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il farmaco sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate precedenti, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari dovuta all'uso di Ceftriaxone possa essere un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione di utilizzare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio nel singolo caso.

Smaltimento del farmaco non utilizzato e del farmaco scaduto.
È necessario ridurre al minimo il rilascio del farmaco nell'ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un sistema di raccolta speciale, se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Ceftriaxone passa nel latte materno in concentrazioni basse, ma con dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui neonati allattati. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dal trattamento con ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il neonato e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono stati osservati effetti negativi sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari complessi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli a motore o lavorano con altri macchinari.

Modalità e posologia

Posologia

La dose del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni, la ceftriaxone deve essere somministrata da 30 a 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Di seguito sono riportate le dosi generalmente raccomandate. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta tra quelle raccomandate.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg)

Tabella 2

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
1–2 g	Una volta al giorno	Pneumonia non ospedaliera Esacerbazione acuta della malattia polmonare ostruttiva cronica infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite)
2 g	Una volta al giorno	Pneumonia ospedaliera Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari
2–4 g	Una volta al giorno	Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica Endocardite batterica Meningite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta tra quelle raccomandate.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione l'infusione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g del medicinale.

Alcuni dati indicano che in caso di condizioni gravi del paziente o mancata efficacia della terapia precedente, la Ceftriaxone può essere efficace se somministrata per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

Le dosi comunemente raccomandate sono 500 mg – 1 g una volta al giorno, aumentando la dose fino a 2 g una volta al giorno per 10–14 giorni in caso di neurosifilide. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi di Lyme disseminata (fase tarda (stadio II) e fase avanzata (stadio III))

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Nei bambini con peso corporeo < 50 kg, si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**	Indicazioni
50–80 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Pneumonia non ospedaliera Pneumonia ospedaliera
50–100 mg/kg (massima – 4 g)	Una volta al giorno	Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli Infezioni ossee e articolari Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
80–100 mg/kg (massima – 4 g)	Una volta al giorno	Meningite batterica
100 mg/kg (massima – 4 g)	Una volta al giorno	Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione l'infusione del medicinale due volte al giorno (a intervalli di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini di età inferiore ai 12 anni (<50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

50–80 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

Le dosi comunemente raccomandate nei bambini sono 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia di Lyme disseminata (fase precoce (fase II) e fase tardiva (fase III))

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, in caso di condizione grave del bambino o inefficacia della terapia precedente, il Ceftriaxone può essere efficace somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni

Il Ceftriaxone è controindicato nei neonati prematuri con età gestazionale corretta fino a 41 settimane (età gestazionale + età postnatale).

Tabella 3

Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione	Indicazioni
20–50 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni intra-addominali Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite) Pneumonia non ospedaliera Pneumonia ospedaliera Infezioni ossee e articolari Gestione dei pazienti con neutropenia in cui si è sviluppata febbre e vi è sospetto di infezione batterica
50 mg/kg	Una volta al giorno	Meningite batterica Endocardite batterica

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta raccomandata.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati da 0 a 14 giorni di età che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20–50 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In conformità con le raccomandazioni generali sulla terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve essere proseguito per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Ceftriaxone può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

L'uso della lidocaina richiede preliminarmente un test di sensibilità individuale al farmaco.

Somministrazione endovenosa

Ceftriaxone può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata superiore a 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione ai neonati e ai bambini di età inferiore ai 12 anni. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate in un periodo di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) se necessitano (o si prevede che necessiteranno) di trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire Ceftriaxone in flaconi o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone può verificarsi anche mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all'interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Incompatibilità»).

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale ed epatica soddisfacente, non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, purché la funzionalità renale sia preservata.

Non sono disponibili dati per i pazienti con grave insufficienza epatica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità renale non è alterata. Solo nei casi di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessario somministrare dosi aggiuntive del farmaco dopo la dialisi. Ceftriaxone non viene eliminato con la dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione concomitante della funzione epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzione renale ed epatica, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale può essere somministrato ai bambini secondo la posologia indicata nel paragrafo «Modalità e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, emodialisi o dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza degli effetti indesiderati associati al ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

Gli eventi sono classificati per frequenza come segue:

molto comuni (≥ 1/10);

comuni (≥ 1/100 < 1/10);

non comuni (≥ 1/1000 < 1/100);

rari (≥ 1/10000 < 1/1000);

frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comuni – infezioni fungine genitali; rari – colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a – superinfezioni^b.

Sistema emolinfopoietico: comuni – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comuni – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota^a – anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Sistema immunitario: frequenza non nota^a – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b.

Sistema nervoso: non comuni – cefalea, capogiri; frequenza non nota^a – convulsioni.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: frequenza non nota^a – vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: rari – broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comuni – diarrea^b, feci molli; non comuni – nausea, vomito; frequenza non nota^a – pancreatite^b, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comuni – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota^a – precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comuni – eruzioni cutanee; non comuni – prurito; rari – orticaria; frequenza non nota^a – sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta.

Renella e apparato urinario: rari – ematuria, glucosuria; frequenza non nota^a – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comuni – flebite, dolore nel sito di iniezione, sudorazione; rari – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comuni – aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota^a – risultati falsamente positivi del test di Coombs^b, risultati falsamente positivi del test per galattosemia^b, risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-marketing. Poiché queste informazioni sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni non definite, non è possibile stimare con precisione la frequenza, pertanto essa è classificata come "frequenza non nota".

^b Vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso».

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l’uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Precipitati del sale di calcio del ceftriaxone.

Sono stati segnalati casi rari ma gravi effetti indesiderati, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato per via endovenosa ceftriaxone e farmaci contenenti calcio. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al tempo di dimezzamento del ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedere sezioni «Controindicazioni», «Informazioni importanti sull’uso» e «Farmacodinamica»).

Sono stati segnalati casi di formazione di precipitati nei reni, soprattutto in bambini di età superiore a 3 anni, che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del farmaco (ad es. ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, e che presentavano ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto di liquidi o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e di solito scompaiono alla sospensione del ceftriaxone (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Sono stati segnalati casi di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti su bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La formazione di precipitati sembra essere inferiore con somministrazione lenta (20-30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi può manifestarsi con sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati di solito scompaiono alla sospensione del ceftriaxone (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare al riparo dalla luce, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C. La soluzione pronta per somministrazione endovenosa deve essere utilizzata immediatamente, mentre la soluzione per somministrazione intramuscolare rimane stabile da 1 a 3 giorni a temperatura ambiente e da 3 a 10 giorni in frigorifero (4 °C). Il colore della soluzione preparata può variare dal giallo chiaro all’ambrato. Se conservata correttamente, la soluzione con queste variazioni di colore è idonea all’uso.

Incompatibilità.

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non deve essere mescolato né aggiunto ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Il ceftriaxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i fluidi per nutrizione parenterale (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Informazioni importanti sull’uso» e «Effetti indesiderati»).

Confezionamento.

Flacone contenente 1 g o 2 g di polvere per soluzione iniettabile, in una confezione di cartone.

10 confezioni in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore: Sance Laboratories Pvt. Ltd.
Sance Laboratories Pvt. Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.
VI/51B, p.s. n. 2, Kozhuvanal, Pala, Kottayam – 686 573, Kerala, India
VI/51B, p.s. n. 2*, Kozhuvanal, Pala, Kottayam – 686 573, Kerala, India.*

Richiedente.

Alembic Pharmaceuticals Limited
Alembic Pharmaceuticals Limited.

Sede del richiedente.

Alembic Road, Vadodara - 390003, India
Alembic Road, Vadodara - 390003, India.