AiMAFIX

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AiMAFIX

Composizione:

Principio attivo: fattore della coagulazione del sangue umano IX;

1 flaconcino di polvere contiene 500 UI o 1000 UI di fattore della coagulazione del sangue umano IX;

Eccipienti: cloruro di sodio, citrato di sodio, glicina, eparina sodica, antitrombina III;

il flaconcino con solvente contiene 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

La soluzione ricostituita contiene fattore della coagulazione del sangue umano IX 50 UI/ml (500 UI/10 ml) oppure 100 UI/ml (1000 UI/10 ml).

L'attività specifica del medicinale AiMAFIX è di circa 100 UI/mg di proteina.

L'attività (UI) è determinata mediante il metodo di coagulazione della Farmacopea Europea.

Contenuto totale di proteine non superiore a 8 mg/flaconcino o 16 mg/flaconcino.

Forma farmaceutica. Polvere e solvente per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere: polvere igroscopica bianca o giallo pallido, oppure massa friabile; solvente: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiedemorragici, fattore della coagulazione del sangue IX.

Codice ATC B02B D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il fattore IX è una glicoproteina monomero con un peso molecolare di circa 68.000 Dalton. Viene sintetizzato nel fegato ed è un fattore della coagulazione dipendente dalla vitamina K. Il fattore IX viene attivato dal fattore XIa attraverso la via intrinseca della coagulazione e dal complesso fattore VII/fattore tessutale attraverso la via estrinseca della coagulazione. Il fattore IX attivato, in complesso con il fattore VIII attivato, attiva il fattore X. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina, formando così il coagulo.

L'emofilia B è un disturbo ereditario della coagulazione del sangue legato al sesso, determinato da livelli ridotti di fattore IX, che provoca emorragie abbondanti nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, spontanee o conseguenti a traumi accidentali o interventi chirurgici. La terapia sostitutiva aumenta i livelli di fattore IX, correggendo temporaneamente la carenza e riducendo la tendenza alle emorragie.

Bambini

Sebbene non siano disponibili dati specifici sull'uso nei bambini, i risultati degli studi pubblicati non hanno evidenziato differenze significative in termini di efficacia e sicurezza tra adulti e bambini affetti dalla stessa patologia.

Farmacocinetica.

L'amministrazione del concentrato del fattore della coagulazione del sangue umano IX ai pazienti con emofilia B determina il ripristino di un'attività del fattore IX plasmatico pari al 30-60%. Il tempo di dimezzamento plasmatico del fattore IX è compreso tra 16 e 30 ore, con una media di 24 ore.

Bambini

Sebbene non siano disponibili dati specifici sull'uso nei bambini, i risultati degli studi pubblicati non hanno evidenziato differenze significative in termini di efficacia e sicurezza tra adulti e bambini affetti dalla stessa patologia.

Dati preclinici sulla sicurezza.

Il fattore della coagulazione del sangue umano IX è un componente naturale del plasma umano e agisce in modo analogo al fattore IX endogeno.

Gli studi sulla tossicità di dose singola non sono considerati significativi poiché dosi elevate possono causare ipervolemia.

Gli studi sulla tossicità dopo somministrazioni ripetute (multiple) negli animali non sono fattibili a causa dell'interferenza degli anticorpi formati contro la proteina eterologa.

Anche dosi notevolmente superiori a quelle raccomandate per l'uomo per kg di peso corporeo non hanno mostrato alcun effetto tossico nei soggetti animali sottoposti a studio.

Poiché l'esperienza clinica nell'uso del fattore della coagulazione del sangue umano IX non ha confermato effetti cancerogeni o mutageni, non si ritiene necessario condurre studi sperimentali, compresi quelli su specie eterologhe.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento e prevenzione delle emorragie in pazienti con emofilia B (deficit congenito del fattore IX).

Il medicinale può essere utilizzato per il trattamento del deficit acquisito del fattore IX.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono state riportate interazioni tra i fattori della coagulazione umani IX e altri medicinali.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati specifici nei bambini.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, si raccomanda di registrare ogni volta il nome e il numero di lotto del medicinale AiMAFIX all’atto della sua somministrazione al paziente.

Iper-sensibilità

Nell’impiego del medicinale AiMAFIX sono possibili reazioni allergiche da ipersensibilità.

Oltre al fattore IX, il prodotto contiene tracce di altre proteine umane. In caso di comparsa di sintomi di ipersensibilità, ai pazienti si deve raccomandare di interrompere immediatamente la somministrazione del medicinale e di consultare il medico. I pazienti devono essere informati sui segni precoci di reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, senso di oppressione al torace, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi. In caso di insorgenza di shock, si devono seguire le attuali norme mediche per il trattamento dello shock.

Informazioni importanti sugli eccipienti del medicinale AiMAFIX

Questo medicinale contiene fino a 41 mg di sodio per flaconcino (10 ml), pari al 2,05% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS per gli adulti (2 g).

Questo medicinale contiene fino a 10 UI/ml di eparina. L’eparina può causare reazioni allergiche e riduzione del numero di eritrociti, con possibili effetti sul sistema di coagulazione del sangue. Ai pazienti con anamnesi di reazioni allergiche indotte dall’eparina si deve evitare l’uso di medicinali contenenti eparina.

Inibitori

Dopo trattamenti ripetuti con fattore di coagulazione del sangue IX, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di anticorpi neutralizzanti (inibitori), quantificati in unità Betheseda (UB) mediante appositi test biologici.

Sono stati riportati casi di associazione tra comparsa di inibitori del fattore IX e reazioni allergiche. Pertanto, i pazienti con reazioni allergiche devono essere sottoposti a controllo per la presenza di inibitori. Si deve sottolineare che i pazienti con inibitori del fattore IX hanno un rischio aumentato di sviluppare anafilassi in seguito a ulteriori somministrazioni di fattore IX.

Considerato il rischio di reazioni allergiche nell’impiego di concentrati di fattore IX, le prime somministrazioni devono essere effettuate su prescrizione medica e sotto sorveglianza medica, in modo da poter fornire l’opportuna assistenza medica in caso di reazioni allergiche.

Tromboembolia

A causa del potenziale rischio di complicanze trombotiche con l’uso di questo medicinale, nei pazienti con malattie epatiche, nei pazienti nel periodo post-operatorio e in quelli con fattori di rischio per fenomeni trombotici o sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (DIC), si deve iniziare il monitoraggio clinico con test biologici appropriati per rilevare precocemente segni di trombosi e coagulopatia da consumo. In ciascuno di questi casi, i benefici del trattamento con AiMAFIX devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi di sviluppare tali complicanze.

Eventi cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per malattie cardiovascolari, la terapia sostitutiva con fattore IX può aumentare tale rischio.

Complicanze legate all’uso di catetere

Nel caso in cui sia necessario un accesso venoso centrale, si devono considerare i rischi di complicanze legate all’uso del dispositivo, inclusi infezioni locali, batteriemia e trombosi nel sito di inserimento del catetere.

Sicurezza virale

Le misure standard per prevenire infezioni derivanti dall’uso di medicinali ottenuti dal sangue o dal plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening (verifica) di singole unità e pool di plasma per marcatori specifici di infezione, nonché l’adozione di efficaci misure di inattivazione/rimozione virale durante il processo produttivo.

Tuttavia, nonostante queste misure, non si può escludere del tutto la possibilità di trasmissione di agenti infettivi con l’impiego di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano. Ciò vale anche per virus sconosciuti o nuovi e altri patogeni.

Le misure adottate sono considerate efficaci contro i virus a membrana, come il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV), nonché contro i virus non a membrana, come il virus dell’epatite A (HAV). Le misure adottate potrebbero avere efficacia limitata contro i virus non a membrana, come il parvovirus B19. L’infezione da parvovirus B19 può essere grave per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per i pazienti con immunodeficienza o eritropoiesi aumentata (ad esempio, anemia emolitica).

Si deve prendere in considerazione l’opportunità di effettuare la vaccinazione specifica (contro epatite A e B) nei pazienti che ricevono regolarmente fattore di coagulazione del sangue umano IX.

Si raccomanda fortemente di registrare ogni volta il nome e il numero di lotto del medicinale AiMAFIX all’atto della somministrazione al paziente, al fine di garantire la tracciabilità del legame tra lo stato del paziente e il lotto specifico del prodotto.

Bambini

Non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare l’uso del medicinale AiMAFIX nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Le avvertenze speciali e le precauzioni particolari indicate in questa sezione si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono stati condotti studi sull’impatto del fattore IX sulla funzione riproduttiva negli animali. Poiché l’incidenza dell’emofilia B nelle donne è bassa, non esiste esperienza clinica sull’uso del fattore IX in donne in gravidanza o in allattamento. Pertanto, il fattore IX deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento solo in caso di stretta necessità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’impatto del medicinale AiMAFIX sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è assente o trascurabile.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico esperto nella gestione dell’emofilia.

Pazienti precedentemente non trattati

La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale AiMAFIX nei pazienti precedentemente non trattati non sono ancora state stabilite.

Monitoraggio del trattamento

Durante il trattamento è raccomandato un adeguato dosaggio dei livelli del fattore IX al fine di determinare la dose appropriata e la frequenza delle infusioni ripetute. La risposta al fattore IX può variare da paziente a paziente, con differenti emivite e tempi di recupero.

La dose calcolata in base al peso corporeo potrebbe richiedere aggiustamenti nei pazienti con peso corporeo insufficiente o eccessivo. In particolare, durante interventi chirurgici estesi, un rigoroso monitoraggio della terapia sostitutiva mediante analisi ematiche della coagulazione (attività del fattore IX nel plasma) è obbligatorio e necessario.

Quando si utilizza un test di coagulazione in vitro in un solo stadio basato sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) per determinare l’attività del fattore IX nei campioni ematici dei pazienti, i risultati dell’attività del fattore IX possono dipendere sensibilmente sia dal tipo di reagente aPTT sia dallo standard di riferimento utilizzato per l’analisi. Ciò risulta particolarmente importante in caso di cambio di laboratorio e/o di reagenti utilizzati per l’analisi.

Dosaggio

Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dal grado di gravità della carenza di fattore IX, dalla localizzazione e dall’intensità dell’emorragia, nonché dallo stato clinico del paziente.

La quantità di unità di fattore IX somministrata è espressa in unità internazionali (UI) secondo lo standard attualmente in vigore dell’OMS per i preparati di fattore IX. L’attività del fattore IX nel plasma è espressa in percentuale (rispetto al plasma normale umano) oppure in unità internazionali (secondo lo standard internazionale per il fattore di coagulazione IX).

Un’unità internazionale (UI) di attività del fattore IX corrisponde alla quantità di fattore IX presente in 1 ml di plasma umano normale.

Trattamento a richiesta

Il calcolo della dose necessaria di fattore IX si basa su dati ottenuti empiricamente. 1 unità internazionale (UI) di fattore IX per kg di peso corporeo aumenta l’attività del fattore IX nel plasma di circa lo 0,8% rispetto al valore normale. La dose necessaria può essere calcolata con la seguente formula:

Quantità necessaria di unità = peso corporeo (kg) × aumento desiderato del fattore IX (%) (UI/dl) × (reciproco del tasso di recupero, come osservato solitamente dopo infusione del fattore)

La quantità di medicinale da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere adattate all’efficacia clinica osservata in ciascun singolo caso. Nei casi di emorragia riportati di seguito, l’attività del fattore IX non deve scendere al di sotto dei livelli indicati (in % rispetto alla norma) durante il periodo corrispondente. La Tabella 1 può essere utilizzata come guida per il dosaggio in caso di emorragie e interventi chirurgici.

Tabella 1

Prevenzione

Per la prevenzione a lungo termine delle emorragie, ai pazienti con emofilia di tipo B grave vengono solitamente somministrate dosi di 20-40 UI di fattore IX per kg di peso corporeo ogni 3-4 giorni.

In singoli casi, specialmente nei pazienti più giovani, potrebbero essere necessari intervalli più brevi tra le somministrazioni o dosi più elevate.

Modalità di somministrazione

Il farmaco deve essere somministrato per via endovenosa mediante iniezione o infusione lenta.

Si raccomanda di non somministrare più di 100 UI/kg di peso corporeo al giorno.

La velocità di somministrazione deve essere stabilita individualmente per ogni paziente.

Ricostituzione della polvere con il solvente

1. Portare il flaconcino con la polvere e quello con il solvente alla temperatura ambiente.
2. Mantenere la temperatura ambiente per tutta la durata del processo di ricostituzione (risolubilizzazione) (massimo 10 minuti).
3. Rimuovere i tappi protettivi dal flaconcino con la polvere e da quello con il solvente.
4. Disinfettare con alcol etilico le superfici delle chiusure di entrambi i flaconcini.
5. Aprire la confezione del dispositivo come indicato nella figura A, senza toccare la parte interna della confezione (fig. A).
6. Non rimuovere il dispositivo dalla confezione.
7. Capovolgere la confezione con il dispositivo e perforare con la spina di plastica del dispositivo il tappo del flaconcino con il solvente, in modo che la parte blu del dispositivo si connetta al flaconcino con il solvente (fig. B).
8. Tenendo il bordo della confezione del dispositivo, rimuoverla senza toccare il dispositivo stesso (fig. C).
9. Assicurarsi che il flaconcino con la polvere sia posizionato su una superficie stabile; capovolgere il flaconcino con il solvente collegato al dispositivo in modo che il flaconcino con il solvente si trovi sopra il dispositivo; premere sull’adattatore trasparente sul tappo del flaconcino con la polvere affinché la spina di plastica perfori il tappo del flaconcino con la polvere; il solvente inizierà automaticamente a trasferirsi nel flaconcino con la polvere (fig. D).
10. Dopo il trasferimento del solvente, svitare la parte blu del sistema, a cui è collegato il flaconcino con il solvente, e rimuoverla (fig. E).
11. Agitare delicatamente il flaconcino fino a completo scioglimento della polvere (fig. F). Non agitare energeticamente per evitare la formazione di schiuma.

Assicurarsi che la polvere sia completamente disciolta, altrimenti il farmaco risulterebbe meno attivo.

Introduzione della soluzione

Prima dell'uso, la soluzione deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle o variazioni di colore. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente. Non utilizzare la soluzione se è torbida o contiene sedimenti.

1. Aspirare aria nello stesso volume nel siringa, tirando lo stantuffo; collegare la siringa al dispositivo e iniettare l'aria dalla siringa nel flaconcino contenente la soluzione ricostituita (fig. E).
2. Tenendo lo stantuffo, capovolgere il sistema in modo che il flaconcino con la soluzione ricostituita si trovi sopra il dispositivo. Tirando lentamente lo stantuffo, aspirare il concentrato nella siringa (fig. F).
3. Scollegare la siringa ruotandola in senso antiorario.
4. Ispezionare visivamente la soluzione nella siringa, che deve essere limpida o leggermente opalescente e non contenere particelle.
5. Applicare all'estremità della siringa un ago a farfalla e somministrare il medicinale per via endovenosa mediante infusione o iniezione lenta.

Dopo l'apertura, il contenuto della fiala deve essere utilizzato immediatamente.

La soluzione ricostituita, aspirata nella siringa, deve essere utilizzata immediatamente.

Il contenuto della fiala deve essere utilizzato solo per una singola somministrazione.

È vietato l'uso del medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivanti dal suo utilizzo devono essere eliminati in conformità ai requisiti locali.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale AiMAFIX nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio con il fattore della coagulazione del sangue umano IX.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza riassuntivo

Reazioni di ipersensibilità o allergiche (inclusi angioedema, bruciore e dolore acuto sul sito di somministrazione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, eruzioni cutanee, ipotensione, letargia, nausea, agitazione, tachicardia, senso di oppressione al torace, formicolio, vomito e respiro sibilante) si verificano raramente e in alcuni casi possono progredire fino ad anafilassi grave (incluso shock). In alcuni casi tali reazioni sono progredite fino ad anafilassi grave ed erano strettamente correlate temporalmente alla formazione di inibitori del fattore IX (vedere anche la sezione «Informazioni importanti»).

È stato riportato lo sviluppo di sindrome nefrotica nel tentativo di indurre tolleranza immunitaria in pazienti con emofilia B con inibitori del fattore IX e anamnesi di reazioni allergiche.

Nei pazienti con emofilia B possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore IX. La comparsa di tali inibitori si manifesta con una risposta clinica inadeguata. In questi casi si raccomanda di rivolgersi a un centro specializzato per l’emofilia.

Dopo l’uso di medicinali contenenti fattore IX esiste un potenziale rischio di complicanze tromboemboliche, rischio che risulta maggiore con l’impiego di prodotti poco purificati. Con l’uso di fattori IX poco purificati sono stati riportati casi di infarto del miocardio, coagulazione intravasale disseminata, trombosi venosa e embolia polmonare. L’uso di fattori IX ad alto grado di purificazione raramente provoca tali effetti indesiderati.

Per informazioni sulla sicurezza riguardo al rischio di trasmissione di agenti infettivi, vedere la sezione «Informazioni importanti».

Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare

Gli effetti indesiderati che possono verificarsi con l’uso del fattore di coagulazione del sangue umano IX sono riportati nella tabella 2 secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities] e termini preferenziali.

La frequenza è stata stimata secondo le seguenti categorie convenzionali: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Non esistono dati confermati sulla frequenza degli effetti indesiderati negli studi clinici.

I dati riportati di seguito si basano sul profilo di sicurezza dei medicinali contenenti fattore IX e sono stati in parte osservati nel periodo post-marketing; poiché le segnalazioni di effetti indesiderati post-marketing avvengono su base volontaria e riguardano una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare con precisione la frequenza di tali reazioni.

Tabella 2

* Queste reazioni al fattore IX sono state osservate anche durante il periodo post-marketing.

Qualora non vi sia corrispondenza tra la descrizione della reazione avversa e il termine di utilizzo preferenziale secondo MedDRA, quest'ultimo viene indicato tra parentesi.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati specifici nei bambini.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Solvente (acqua per preparazioni iniettabili): 5 anni.

Dopo la ricostituzione, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero (a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

A causa della mancanza di studi sulla compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Deve essere utilizzato esclusivamente il set per iniezione/infusione fornito, poiché il trattamento potrebbe risultare inefficace a causa dell'adsorbimento del fattore della coagulazione del sangue umano IX sulle superfici interne di altri dispositivi di somministrazione.

Confezionamento.

500 UI o 1000 UI in un flaconcino n. 1, in confezione con solvente (acqua per preparazioni iniettabili) 10 ml in un flaconcino n. 1 e un set per ricostituzione e somministrazione, in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio: Sotto prescrizione medica.

Produttore.

CEDRION S.P.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

VIA PROVINCIALE (LOC. BOLOGNANA) - 55027 GALLICANO (LU), Italia.