Actrapid® NM

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ATRAPID® NM (ACTRAPID® NM)

Composizione:

sostanza attiva: insulina umana (rDNA);

1 ml di soluzione iniettabile contiene 100 UI (3,5 mg) di insulina umana biosintetica (prodotto mediante tecnologia rDNA in Saccharomyces cerevisiae);

1 flacone contiene 10 ml, pari a 1000 UI;

1 UI (unità internazionale) corrisponde a 0,035 mg di insulina umana anidra;

eccipienti: cloruro di zinco, glicerina, metacresolo, idrossido di sodio, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione acquosa neutra, trasparente e incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antidiabetici. Insuline e analoghi a rapida azione.

Codice ATC A10AB01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'effetto ipoglicemizzante dell'insulina consiste nel favorire l'assorbimento del glucosio da parte dei tessuti dopo il legame dell'insulina ai recettori delle cellule muscolari e adipose, nonché nell'inibizione contemporanea della produzione di glucosio da parte del fegato.

I risultati di uno studio clinico condotto in un'unità di terapia intensiva sul trattamento dell'iper-glicemia (livello di glucosio nel sangue superiore a 10 mmol/l) in 204 pazienti con diabete mellito e in 1344 pazienti senza diabete sottoposti a intervento chirurgico maggiore hanno mostrato che la normoglicemia (livello di glucosio 4,4–6,1 mmol/l), indotta da somministrazione endovenosa del medicinale Actrapid® NM, ha ridotto la mortalità del 42% (8% rispetto al 4,6%).

Actrapid® NM è un preparato di insulina a breve durata d'azione.

L'inizio dell'effetto si osserva entro 30 minuti, l'effetto massimo si raggiunge entro 1,5–3,5 ore e la durata dell'effetto è di circa 7–8 ore.

Farmacocinetica

Il tempo di dimezzamento dell'insulina nel sangue è di pochi minuti. Pertanto, il profilo d'azione del preparato insulinico è determinato esclusivamente dalle caratteristiche del suo assorbimento. Questo processo dipende da diversi fattori (ad esempio la dose di insulina, la modalità e il sito di iniezione, lo spessore del tessuto adiposo sottocutaneo, il tipo di diabete mellito), determinando una notevole variabilità dell'effetto del preparato insulinico sia in un singolo paziente che tra pazienti diversi.

Assorbimento. Il picco di concentrazione di insulina nel plasma si verifica entro 1,5–2,5 ore dopo l'iniezione sottocutanea.

Distribuzione. Non è stato riscontrato un significativo legame dell'insulina con le proteine plasmatiche, eccetto gli anticorpi circolanti diretti contro di essa (in caso di loro presenza).

Metabolismo. L'insulina umana viene scissa da proteasi insuliniche o enzimi degradanti l'insulina e, possibilmente, da proteindisolfuro isomerasi. Si ritiene che esistano diversi siti in cui avviene l'idrolisi della molecola di insulina umana. Nessuno dei metaboliti formati dopo l'idrolisi risulta attivo.

Eliminazione. La durata del periodo terminale di dimezzamento dell'insulina è determinata dalla velocità del suo assorbimento dal tessuto sottocutaneo. Pertanto, la durata del periodo terminale di dimezzamento (t½) indica la velocità di assorbimento e non l'eliminazione (in senso stretto) dell'insulina dal plasma (il t½ dell'insulina nel circolo ematico è di soli pochi minuti). Secondo i dati degli studi effettuati, il t½ è compreso tra 2 e 5 ore.

Bambini e adolescenti. Il profilo farmacocinetico del preparato Actrapid® NM è stato studiato in un numero limitato (n=18) di bambini (6–12 anni) e adolescenti (13–17 anni) affetti da diabete mellito. I dati disponibili indicano che il profilo farmacocinetico dell'insulina in bambini, adolescenti e adulti è praticamente sovrapponibile. Tuttavia, i livelli di Cmax (concentrazione massima) sono risultati diversi nei bambini di età differente, evidenziando l'importanza di una personalizzazione della dose del preparato.

Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici sulla sicurezza farmacologica (tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità sulla fertilità e sullo sviluppo embrio-fetale) non hanno evidenziato alcun rischio particolare legato alla somministrazione del preparato Actrapid® NM.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del diabete mellito.

Controindicazioni.

Ipoinsulinemia. Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È noto che diversi medicinali influenzano il metabolismo del glucosio.

Medicinali che possono ridurre il fabbisogno di insulina.

Farmaci ipoglicemizzanti orali (FIO), inibitori della monoamino ossidasi (MAO), β-bloccanti non selettivi, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), salicilati, steroidi anabolizzanti e sulfonamidi.

Medicinali che possono aumentare il fabbisogno di insulina.

Contraccettivi orali, tiazidici, glucocorticoidi, ormoni tiroidei, simpaticomimetici, ormone della crescita e danazolo.

I β-bloccanti possono mascherare i sintomi di ipoglicemia e rallentare il recupero dall'ipoglicemia.

L'octreotide/lanreotide può ridurre o aumentare il fabbisogno di insulina.

L'alcol può potenziare o attenuare l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Prima di intraprendere un viaggio con cambio di fuso orario, i pazienti devono consultare il medico, poiché in tale situazione cambia il programma delle iniezioni di insulina e degli orari dei pasti.

Ipoglicemia

Un dosaggio inadeguato o l’interruzione del trattamento (soprattutto nel diabete mellito di tipo 1) possono portare a iperglicemia e chetoacidosi diabetica. Di solito i primi sintomi dell’iperglicemia si sviluppano gradualmente nell’arco di alcune ore o giorni. Comprendono sensazione di sete, minzione frequente, nausea, vomito, sonnolenza, arrossamento e secchezza della pelle, secchezza della bocca, perdita di appetito, nonché odore di acetone nell’aria espirata.

Nel diabete mellito di tipo 1, l’iperglicemia non trattata porta alla chetoacidosi diabetica, potenzialmente letale.

Ipoglicemia

L’ipoglicemia può verificarsi se la dose di insulina è troppo elevata rispetto al fabbisogno. In caso di ipoglicemia o sospetto di ipoglicemia, non somministrare il medicinale.

Saltare un pasto o un aumento imprevisto dell’attività fisica possono causare ipoglicemia.

I pazienti nei quali il controllo della glicemia è notevolmente migliorato grazie a un’intensa terapia insulinica possono notare un cambiamento nei sintomi premonitori abituali dell’ipoglicemia; devono pertanto essere informati in anticipo.

I sintomi premonitori abituali possono scomparire nei pazienti con diabete di lunga durata.

Le malattie concomitanti, in particolare infezioni e stati febbrili, di solito aumentano il fabbisogno di insulina. Le patologie renali, epatiche o quelle che coinvolgono le ghiandole surrenali, l’ipofisi o la tiroide possono richiedere una modifica della dose di insulina.

Quando un paziente passa a un altro tipo di insulina, i sintomi di ipoglicemia possono cambiare o risultare meno evidenti rispetto a quelli avvertiti con l’insulina precedente.

Passaggio da altri tipi di insulina

Il passaggio di un paziente a un altro tipo o formulazione di insulina deve avvenire sotto stretto controllo medico. Cambiamenti nella concentrazione, tipo (produttore), formulazione, origine dell’insulina (umana o analogo dell’insulina umana) e/o metodo di produzione (tecnologia del DNA ricombinante o insulina di origine animale) possono richiedere un aggiustamento della dose. I pazienti che passano ad Actrapid® NM da un altro tipo di insulina potrebbero necessitare di un aumento del numero di iniezioni giornaliere o di una modifica della dose rispetto a quella precedentemente utilizzata. La necessità di aggiustare la dose può manifestarsi sia alla prima somministrazione del nuovo medicinale, sia durante le prime settimane o mesi di trattamento.

Reazioni nel sito di iniezione

Durante qualsiasi terapia insulinica possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione, come dolore, arrossamento, prurito, orticaria, gonfiore, ematomi e infiammazione. La variazione costante del sito di iniezione all’interno della stessa area può ridurre o prevenire tali reazioni. Di solito queste reazioni si risolvono in alcuni giorni o settimane. In rari casi, le reazioni nel sito di iniezione possono richiedere l’interruzione del trattamento con Actrapid® NM.

Actrapid® NM non deve essere utilizzato con pompe per insulina destinate alla somministrazione sottocutanea prolungata a causa del rischio di formazione di precipitati nei tubi.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

I pazienti devono essere istruiti sull’importanza di variare regolarmente il sito di iniezione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. L’iniezione in aree con tali reazioni può comportare un potenziale rischio di assorbimento ritardato dell’insulina e di peggioramento del controllo glicemico. Sono stati riportati casi di ipoglicemia dopo un improvviso cambio del sito di iniezione da un’area colpita a una sana. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia dopo il cambio del sito di iniezione da un’area lesa a una non lesa, nonché l’eventuale aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici.

Combinazione di Actrapid® NM con pioglitazone

Durante l’uso di pioglitazone in combinazione con insulina sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca congestizia, specialmente nei pazienti con fattori di rischio correlati. Questo aspetto deve essere considerato quando si prescrive un trattamento combinato con pioglitazone e insulina. I pazienti in terapia combinata con questi farmaci devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, aumento di peso e comparsa di edemi. In caso di peggioramento della funzionalità cardiaca, il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto.

Actrapid® NM contiene metacresolo, che può causare reazioni allergiche.

Prevenzione di errori accidentali nella somministrazione del medicinale

I pazienti devono essere istruiti e devono sempre controllare l’etichetta sulla confezione dell’insulina prima di ogni iniezione, per evitare di confondere accidentalmente Actrapid® NM con altri preparati insulinici.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥65 anni).

Actrapid® NM può essere utilizzato nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani è necessario intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare individualmente la dose di insulina.

Insufficienza renale ed epatica

L’insufficienza renale ed epatica può ridurre il fabbisogno di insulina. Nei pazienti con insufficienza renale ed epatica è necessario intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare individualmente la dose di insulina.

Bambini

Actrapid® NM può essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti.

Actrapid® NM contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg); pertanto, il medicinale può considerarsi "privo di sodio".

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Poiché l’insulina non attraversa la barriera placentare, non vi sono limitazioni al trattamento del diabete mellito con insulina durante la gravidanza.

Sia l’ipoglicemia che l’iperglicemia, che possono verificarsi in caso di trattamento inadeguato del diabete mellito, aumentano il rischio di malformazioni congenite o di morte fetale. Pertanto, durante l’intero periodo di gravidanza e anche in caso di sospetta gravidanza, si raccomanda un controllo più rigoroso dei livelli glicemici e un’osservazione attenta del trattamento delle donne diabetiche in stato di gravidanza.

Il fabbisogno di insulina di solito diminuisce nel primo trimestre di gravidanza e aumenta significativamente nel secondo e terzo trimestre.

Dopo il parto, il fabbisogno di insulina ritorna rapidamente ai livelli iniziali.

Non vi sono limitazioni al trattamento del diabete mellito con insulina durante l’allattamento al seno, poiché il trattamento della madre non comporta alcun rischio per il neonato. Tuttavia, potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose e/o della dieta della madre.

Fertilità

Studi di tossicità riproduttiva condotti sugli animali con insulina umana non hanno evidenziato alcun effetto negativo sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

La reazione del paziente e la sua capacità di concentrazione possono essere compromesse in caso di ipoglicemia, il che può rappresentare un fattore di rischio in situazioni in cui tale capacità assume particolare importanza (ad esempio nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari).

Ai pazienti si raccomanda di adottare misure preventive contro l’ipoglicemia prima di mettersi alla guida, soprattutto nei pazienti con sintomi premonitori di ipoglicemia attenuati o assenti, o nei quali gli episodi di ipoglicemia si verificano frequentemente. In tali circostanze, si deve valutare attentamente l’opportunità di guidare un autoveicolo.

Modalità e dosi di somministrazione.

Actrapid® NM è un preparato ad azione breve, pertanto viene spesso utilizzato in combinazione con insulina a lunga durata d'azione.

L'effetto dell'insulina umana viene espresso in unità internazionali (UI).

Dosi.

Il dosaggio dell'insulina è individuale e viene stabilito dal medico in base alle esigenze del paziente.

Il fabbisogno giornaliero individuale di insulina è generalmente compreso tra 0,3 e 1,0 UI/kg/giorno. Il fabbisogno giornaliero di insulina può aumentare nei pazienti con resistenza all'insulina (ad esempio, durante il periodo puberale o in caso di obesità) e diminuire nei pazienti con residua produzione endogena di insulina.

L'iniezione deve essere effettuata 30 minuti prima del pasto principale o di un pasto supplementare contenente carboidrati.

Modifica della dose.

Le malattie concomitanti, in particolare infezioni e stati febbrili, generalmente aumentano il fabbisogno di insulina del paziente. Le patologie concomitanti renali, epatiche o coinvolgenti le ghiandole surrenali, l'ipofisi o la tiroide richiedono modifiche della dose di insulina.

Potrebbe essere necessaria una modifica della dose anche in caso di variazioni dell'attività fisica o dell'abitudine alimentare del paziente. Potrebbe essere inoltre necessario un aggiustamento della dose quando si passa ad altri preparati di insulina.

Somministrazione.

Actrapid® NM è destinato a iniezioni sottocutanee o endovenose.

Actrapid® NM viene generalmente somministrato per via sottocutanea mediante iniezioni nelle aree della parete addominale anteriore, cosce, natiche o muscolo deltoide della spalla. Per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea, il sito di iniezione deve essere variato ogni volta, anche all'interno della stessa area corporea. L'iniezione in una piega cutanea sollevata riduce significativamente il rischio di iniezione intramuscolare.

Dopo l'iniezione nella parete addominale anteriore, l'assorbimento dell'insulina avviene più rapidamente rispetto all'iniezione in altre aree del corpo.

Dopo l'iniezione, l'ago deve rimanere sotto la pelle per almeno 6 secondi. Ciò garantisce l'apporto completo della dose.

Iniezioni intramuscolari possono essere effettuate solo sotto supervisione medica.

Actrapid® NM può essere somministrato anche per via endovenosa. Tali iniezioni devono essere eseguite esclusivamente da un medico.

Actrapid® NM in flaconi deve essere somministrato con siringhe specifiche per insulina, dotate di apposita graduazione. Quando si utilizzano due tipi di insulina, è necessario miscelarli in sequenza.

Somministrazione endovenosa.

I sistemi di infusione contenenti Actrapid® NM, con una concentrazione di insulina umana da 0,05 UI/ml a 1,0 UI/ml in soluzione infusoria contenente cloruro di sodio 0,9 %, glucosio 5 % o 10 % e cloruro di potassio 40 mmol/litro, conservati in contenitori per infusione in polipropilene, sono stabili per 24 ore a temperatura ambiente. Anche se la stabilità è garantita per un periodo prolungato, una certa quantità di insulina può adsorbirsi sulla superficie interna del contenitore per infusione. Durante l'infusione è necessario monitorare il livello di glucosio nel sangue.

Actrapid® NM non è indicato per l'uso in pompe per insulina destinate alla somministrazione sottocutanea prolungata.

Bambini.

I preparati di insulina umana biosintetica sono farmaci efficaci e sicuri nel trattamento del diabete mellito in diverse fasce d'età pediatriche e negli adolescenti.

Il fabbisogno giornaliero di insulina nei bambini e negli adolescenti dipende dalla fase della malattia, dalla massa corporea, dall'età, dalla dieta, dall'attività fisica, dal grado di resistenza all'insulina e dall'andamento della glicemia.

Sovradosaggio.

Anche se non esiste un concetto specifico di sovradosaggio per l'insulina, dopo la sua somministrazione può svilupparsi ipoglicemia in stadi successivi, qualora siano state somministrate dosi eccessive rispetto alle esigenze del paziente.

• L'ipoglicemia lieve può essere trattata assumendo glucosio o prodotti zuccherini per via orale. Pertanto, ai pazienti diabetici si raccomanda di avere sempre con sé alcuni prodotti contenenti zucchero.
• In caso di ipoglicemia grave, quando il paziente è incosciente, persone adeguatamente istruite devono somministrare glucagone per via sottocutanea o intramuscolare (da 0,5 a 1,0 mg). Un operatore sanitario può somministrare glucosio per via endovenosa. Il glucosio deve essere somministrato per via endovenosa anche se il paziente non risponde all'amministrazione di glucagone entro 10-15 minuti.

Dopo che il paziente ha ripreso conoscenza, deve assumere alimenti contenenti carboidrati per prevenire un ricaduta.

Reazioni avverse

L’effetto indesiderato più comune della terapia è l’ipoglicemia. Secondo i dati degli studi clinici e quelli relativi all’uso del medicinale dopo l’immissione in commercio, la frequenza di insorgenza dell’ipoglicemia varia nei diversi gruppi di pazienti, con diversi regimi posologici e diversi livelli di controllo glicemico (vedere informazioni riportate di seguito).

All’inizio della terapia insulinica possono verificarsi disturbi della rifrazione, edema e reazioni nel sito di iniezione (dolore, arrossamento, orticaria, infiammazione, ematomi, gonfiore e prurito nel sito di iniezione). Tali reazioni sono di solito transitorie. Un rapido miglioramento del controllo della glicemia può causare uno stato di neuropatia dolorosa acuta, di solito reversibile.

Un miglioramento brusco del controllo glicemico in seguito all’intensificazione della terapia insulinica può essere accompagnato da un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica, mentre un controllo glicemico prolungato e ben regolato riduce il rischio di progressione della retinopatia diabetica.

Sulla base dei dati degli studi clinici, di seguito sono riportate le reazioni avverse classificate per frequenza e per classi di sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA.

Le reazioni sono state classificate per frequenza come molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 fino a <1/10), non comuni (≥1/1000 fino a <1/100), rari (≥1/10000 fino a <1/1000), molto rari (<1/10000) e con frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Orticaria, eruzioni cutanee – non comune.

Reazioni anafilattiche* – molto raro.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Ipoglicemia* – molto comune.

Disturbi del sistema nervoso

Neuropatie periferiche (neuropatie dolorose) – non comune.

Disturbi della vista

Disturbi della rifrazione – molto raro.

Retinopatia diabetica – non comune.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Lipodistrofia* – non comune. Amiloidosi cutanea*† – frequenza non nota.

Disturbi generali e condizioni in relazione al sito di iniezione

Reazioni nel sito di iniezione – non comune.

Edema – non comune.

*- Vedere informazioni riportate di seguito.

†Vedere informazioni basate sui dati post-marketing.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reazioni anafilattiche

I sintomi di ipersensibilità generalizzata (inclusi eruzioni cutanee generalizzate, prurito, disturbi gastrointestinali, edema angioneurotico, difficoltà respiratorie, tachicardia, abbassamento della pressione arteriosa e vertigini/perdita di coscienza) si verificano molto raramente, ma possono essere potenzialmente letali.

Ipoglicemia

L’effetto indesiderato più comune è l’ipoglicemia. Può verificarsi quando la dose supera notevolmente il fabbisogno del paziente di insulina. L’ipoglicemia grave può portare alla perdita di coscienza e/o all’insorgenza di convulsioni, con conseguenti alterazioni temporanee o permanenti della funzione cerebrale e persino esito letale. I sintomi dell’ipoglicemia compaiono solitamente improvvisamente. Possono includere sudorazione fredda, pallore, pelle fredda al tatto, stanchezza, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza insolita o debolezza, confusione mentale, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, alterazioni della vista, mal di testa, nausea e tachicardia.

Reazioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Lipodistrofia (inclusa lipogiperplasia, lipatrofia) e amiloidosi cutanea possono svilupparsi nei siti di iniezione del medicinale e ritardare l’assorbimento dell’insulina dal sito di iniezione. La continua variazione del sito di iniezione all’interno di una determinata area può ridurre la comparsa o prevenire lo sviluppo di questa reazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Dopo la registrazione del medicinale, è importante segnalare le reazioni avverse sospette. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai medici si raccomanda di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta alle autorità locali di farmacovigilanza.

Durata della conservazione 30 mesi.

Condizioni di conservazione

I flaconi non utilizzati di Actrapid® NM devono essere conservati in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C (senza avvicinarli troppo al congelatore). Non congelare. Conservare nell’imballaggio originale e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Non esporre a calore o raggi solari diretti.

Ogni flacone è dotato di un tappo di protezione in plastica colorato e codificato. Se il tappo di sicurezza in plastica non è saldamente fissato al flacone o è assente, il flacone deve essere restituito alla farmacia.

I flaconi di Actrapid® NM in uso non devono essere conservati in frigorifero. Possono essere conservati fino a 6 settimane a una temperatura massima di 30 °C dopo la prima apertura.

Non utilizzare mai insulina che sia stata congelata.

Non utilizzare mai l’insulina dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio. Utilizzare solo soluzioni di Actrapid® NM limpide e incolori.

Incompatibilità

In generale, l’insulina può essere aggiunta a medicinali con cui è stata stabilita la compatibilità. Tuttavia, i medicinali aggiunti all’insulina possono causarne la degradazione, ad esempio farmaci contenenti tioli o solfiti.

Confezione

10 ml in un flacone; 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

A/T Novo Nordisk.

Novo Nordisk Production SAS.

Sede del produttore e indirizzo dell’impianto produttivo

Novo Allé, Bagsværd, 2880, Danimarca.

45, avenue d'Orléans, 28000, Chartres, Francia.