Abizol Izitab

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ABIZOL EASYTAB

Composizione:

Principio attivo: aripiprazolo;

1 compressa contiene 10 mg o 15 mg di aripiprazolo;

Eccipienti: silicato di calcio, mannitolo (E 421), mannitolo DC (E 421), crospovidone XL-10, crospovidone CL, biossido di silicio colloidale anidro, aspartame (E 951), acetulfame potassico, acido tartarico, ossido di ferro giallo (E 172) (per la dose da 15 mg), ossido di ferro rosso (E 172) (per la dose da 10 mg), stearato di magnesio, aroma ciliegia, cellulosa microcristallina.

Forma farmaceutica. Compresse orodispersibili.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 10 mg: compresse rotonde di colore rosa con impresso «10» su un lato;

compresse da 15 mg: compresse rotonde di colore giallo con impresso «15» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Psicofarmaci. Antipsicotici. Altri neurolettici.

Codice ATC N05A X12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

L'effetto terapeutico dell'aripiprazolo nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I è dovuto alla combinazione di un parziale agonismo sui recettori della dopamina D2 e della serotonina 5-HT1a e di un antagonismo sui recettori della serotonina 5-HT2a. È noto che l'aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste nei modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste nei modelli animali di ipoattività dopaminergica. L'aripiprazolo presenta un'elevata affinità di legame in vitro per i recettori della dopamina D2 e D3, per i recettori della serotonina 5-HT1a e 5-HT2a, nonché un'affinità moderata per i recettori della dopamina D4, per i recettori della serotonina 5-HT2c e 5-HT7, per i recettori adrenergici α1 e per i recettori dell'istamina H1. L'aripiprazolo presenta inoltre un'affinità moderata per i recettori serotoninergici e non ha affinità significativa per i recettori muscarinici. L'interazione con altri recettori, oltre ai sottotipi della dopamina e della serotonina, potrebbe spiegare alcuni altri effetti clinici dell'aripiprazolo.

L'aripiprazolo, somministrato a soggetti sani in dosi da 0,5 a 30 mg una volta al giorno per 2 settimane, ha ridotto in modo dose-dipendente il legame di 11C-raclopride, un ligando del recettore D2/D3, nel nucleo caudato e nel putamen, rilevato mediante tomografia a emissione di positroni.

Efficacia clinica e sicurezza

Schizofrenia

L'aripiprazolo è efficace nel mantenimento del miglioramento clinico durante la prosecuzione della terapia in pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento.

Aumento di peso corporeo

È stato stabilito che l'aripiprazolo non causa un aumento di peso clinicamente significativo.

Parametri lipidici

L'aripiprazolo non causa variazioni clinicamente significative nei livelli totali di colesterolo, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL).

Prolattina

I livelli di prolattina sono stati valutati in tutti gli studi con tutte le dosi di aripiprazolo (n = 28242). La frequenza di iperprolattinemia o di aumento del livello di prolattina nel siero nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3 %) era simile a quella del gruppo placebo (0,2 %). Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo medio all'insorgenza era di

42 giorni e la durata media era di 34 giorni.

La frequenza di ipoprolattinemia o di riduzione del livello di prolattina nel siero nei pazienti trattati con aripiprazolo era del 0,4 % rispetto allo 0,02 % nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo medio all'insorgenza era di 30 giorni e la durata media era di 194 giorni.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I

L'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo nel ridurre i sintomi maniacali per oltre 3 settimane.

Pazienti pediatrici

Schizofrenia negli adolescenti

Negli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni affetti da schizofrenia con sintomi positivi o negativi, il trattamento con aripiprazolo si è associato a miglioramenti statisticamente superiori dei sintomi psicotici rispetto al placebo.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare nei bambini e negli adolescenti

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante il trattamento nei pazienti trattati con compresse da 30 mg sono stati: disturbo extrapiramidale (28,3 %), sonnolenza (27,3 %), cefalea (23,2 %) e nausea (14,1 %). L'aumento medio di peso corporeo dopo 30 settimane di trattamento è stato di 2,9 kg rispetto a 0,98 kg nei pazienti trattati con placebo.

Irritabilità associata al disturbo autistico nei pazienti pediatrici (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

Gli studi hanno dimostrato che l'aripiprazolo ha un'efficacia statisticamente superiore rispetto al placebo.

Tic associati al disturbo di Tourette nei pazienti pediatrici (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

L'importanza clinica dei risultati di efficacia del trattamento con aripiprazolo nei bambini con sindrome di Tourette non è stata stabilita, a causa dell'entità dell'effetto terapeutico rispetto all'effetto placebo significativo e all'incertezza degli effetti sul funzionamento psicosociale. Non sono disponibili dati a lungo termine sull'efficacia e sulla sicurezza dell'aripiprazolo in questo disturbo, il cui decorso è variabile.

Farmacocinetica.

Assorbimento. L'aripiprazolo viene ben assorbito, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma (Cmax) entro 3-5 ore dopo la somministrazione. L'aripiprazolo subisce un minimo metabolismo presistemico. La biodisponibilità assoluta del farmaco dopo somministrazione orale è dell'87%. L'assunzione di cibo ricco di grassi non influenza la farmacocinetica dell'aripiprazolo.

Distribuzione. L'aripiprazolo si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei. Il volume di distribuzione è di 4,9 l/kg, indicando una vasta distribuzione extravascolare. Alla dose terapeutica, l'aripiprazolo e il deidroaripiprazolo sono legati per oltre il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Biometabolismo. L'aripiprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato, principalmente attraverso deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Secondo dati in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e dell'idrossilazione dell'aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata da CYP3A4. L'aripiprazolo è la sostanza principale del farmaco presente nella circolazione sistemica. A stato stazionario, il deidroaripiprazolo, suo metabolita attivo, rappresenta circa il 40% dell'AUC dell'aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione. L'emivita media di eliminazione dell'aripiprazolo è di circa 75 ore nei soggetti con metabolismo CYP2D6 attivo e di circa 146 ore nei soggetti con metabolismo CYP2D6 debole.

La clearance totale dell'aripiprazolo è di 0,7 ml/min/kg, principalmente dovuta alla clearance epatica. Dopo una singola dose orale di aripiprazolo marcato con 14C, circa il 27% è stato eliminato nelle urine e circa il 60% nelle feci. Meno dell'1% di aripiprazolo in forma inalterata è stato eliminato nelle urine e circa il 18% di aripiprazolo inalterato è stato eliminato con le feci.

Bambini

Le proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni sono state simili a quelle negli adulti, tenendo conto del peso corporeo.

Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti.

Pazienti anziani. Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo tra soggetti sani anziani e giovani, né alcun effetto significativo dell'età sulla farmacocinetica nei pazienti con schizofrenia.

Sesso. Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo tra soggetti sani di sesso femminile e maschile, né alcun effetto significativo del sesso sulla farmacocinetica nei pazienti con schizofrenia.

Fumo. La valutazione dei gruppi di pazienti non ha evidenziato alcuna prova di conseguenze clinicamente significative dell'effetto del fumo sulle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo.

Razza. La valutazione dei gruppi di pazienti non ha evidenziato alcuna prova di conseguenze clinicamente significative dell'effetto della razza sulle proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo.

Insufficienza renale. Le caratteristiche farmacocinetiche dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo si sono rivelate simili nei pazienti con malattia renale cronica rispetto a soggetti giovani sani.

Insufficienza epatica. Uno studio clinico in pazienti con diversi gradi di cirrosi epatica (classi A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh) non ha evidenziato un effetto significativo dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo; tuttavia, lo studio è stato condotto solo su 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, numero insufficiente per trarre conclusioni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adulti e negli adolescenti a partire dai 15 anni di età.

Il medicinale è indicato per il trattamento di episodi maniacali moderati e gravi nel disturbo bipolare di tipo I, nonché per la prevenzione di nuovi episodi maniacali negli adulti che in precedenza hanno avuto episodi maniacali e hanno risposto al trattamento con aripiprazolo.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire dai 13 anni per il trattamento di episodi maniacali di gravità moderata e grave nel disturbo bipolare di tipo I, per una durata del trattamento fino a 12 settimane.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’aripiprazolo o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

A causa dell’antagonismo sui recettori α1-adrenergici, l’aripiprazolo può potenziare l’effetto di alcuni farmaci antipertensivi.

Data l’azione principale dell’aripiprazolo sul sistema nervoso centrale (SNC), si raccomanda cautela nell’uso concomitante di aripiprazolo con alcol o altri medicinali che agiscono sul SNC, a causa della possibile comparsa di effetti indesiderati sovrapponibili, come l’azione sedativa (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di aripiprazolo con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT o alterano l’equilibrio elettrolitico.

Potenziale effetto di altri medicinali sull’aripiprazolo.

L’famotidina, un inibitore della secrezione acida gastrica e antagonista degli H2-recettori istaminici, riduce la velocità di assorbimento dell’aripiprazolo, ma tale effetto non è considerato clinicamente rilevante. L’aripiprazolo è metabolizzato attraverso diversi percorsi mediati dagli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non dagli enzimi CYP1A. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei fumatori.

Chinidina e altri inibitori del CYP2D6.

Negli studi clinici, in volontari sani, un potente inibitore del CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l’AUC dell’aripiprazolo del 107%, mentre il valore Cmax è rimasto invariato. L’AUC e il Cmax del deidroaripiprazolo, metabolita attivo, sono diminuiti rispettivamente del 32% e del 47%.

È necessario ridurre la dose di aripiprazolo di circa la metà in caso di somministrazione concomitante con chinidina. Altri potenti inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, probabilmente esercitano un effetto analogo; pertanto, si raccomanda una riduzione della dose analoga.

Cheticonazolo e altri inibitori del CYP3A4.

Negli studi è stato osservato che potenti inibitori del CYP3A4 (cheticonazolo) aumentano l’AUC e il Cmax dell’aripiprazolo rispettivamente del 63% e del 37%. L’AUC e il Cmax del deidroaripiprazolo aumentano rispettivamente del 77% e del 43%. La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di aripiprazolo. In caso di somministrazione concomitante di cheticonazolo o di altri potenti inibitori del CYP3A4, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio per il paziente. In caso di somministrazione concomitante con cheticonazolo, si raccomanda di ridurre la dose raccomandata di aripiprazolo di circa la metà. Con l’uso di altri potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo o inibitori della proteasi dell’HIV, ci si aspettano effetti simili; pertanto, è necessaria una riduzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Dopo l’interruzione del trattamento con inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere riportata al livello iniziale. Con l’uso concomitante di deboli inibitori del CYP3A4 (ad esempio diltiazem) o del CYP2D6 (ad esempio escitalopram), si può prevedere un moderato aumento della concentrazione di aripiprazolo.

Carbamazepina e altri inibitori del CYP3A4.

Dopo somministrazione concomitante con carbamazepina, un potente induttore del CYP3A4, i valori di Cmax e AUC dell’aripiprazolo sono risultati rispettivamente il 68% e il 73% più bassi rispetto alla monoterapia con aripiprazolo (30 mg). Analogamente, i valori di Cmax e AUC del deidroaripiprazolo dopo somministrazione concomitante con carbamazepina sono risultati rispettivamente il 69% e il 71% più bassi rispetto alla monoterapia con aripiprazolo.

È necessario raddoppiare la dose di aripiprazolo in caso di somministrazione concomitante con carbamazepina. Altri potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina e iperico) teoricamente hanno un effetto analogo; pertanto, è necessario un corrispondente aumento della dose. Dopo l’interruzione del trattamento con potenti induttori del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere riportata al valore raccomandato.

Valproato e litio.

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative della concentrazione di aripiprazolo in caso di assunzione concomitante con valproato o litio; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Potenziale effetto dell’aripiprazolo su altri medicinali.

Negli studi clinici, l’aripiprazolo alla dose di 10–30 mg/giorno non ha causato interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti mediate dagli enzimi CYP2D6 (rapporto destrometorfano/3-metossimorfina), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP3A4 (destrometorfano). Inoltre, non è stato dimostrato che aripiprazolo e deidroaripiprazolo influenzino il metabolismo mediato dal CYP1A2 in vitro. Pertanto, è improbabile che l’aripiprazolo eserciti un effetto clinicamente significativo su sostanze metabolizzate da questo enzima.

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di valproato, litio o lamotrigina in caso di assunzione concomitante con aripiprazolo.

Sindrome serotoninergica.

Nei pazienti che assumevano aripiprazolo sono stati osservati casi di sindrome serotoninergica, specialmente in caso di somministrazione concomitante con altri farmaci serotoninergici, come gli SSRI (inibitori selettivi del reuptake della serotonina/inibitori selettivi del reuptake della serotonina/noradrenalina), o con medicinali che aumentano la concentrazione di aripiprazolo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche particolari dell'uso.

Il miglioramento dello stato clinico dei pazienti trattati con neurolettici può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario un attento monitoraggio dei pazienti.

Predisposizione al suicidio. Il comportamento suicidario è caratteristico dei pazienti con disturbi psicotici e disturbi dell'umore e in alcuni casi è stato osservato poco dopo l'inizio del trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa l'aripipazolo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento antipsicotico deve essere accompagnato da un attento monitoraggio dei pazienti appartenenti a gruppi a rischio elevato.

Disturbi cardiovascolari. L'aripipazolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari (con anamnesi di infarto miocardico o cardiopatia ischemica o con insufficienza cardiaca e disturbi della conduzione), malattie cerebrovascolari e condizioni che portano a ipotensione arteriosa (disidratazione, ipovolemia e assunzione di farmaci ipotensivi) o ipertensione, inclusa l'ipertensione acuta o maligna. Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa durante l'uso di neurolettici. Prima e durante il trattamento con neurolettici è necessario identificare i possibili fattori di rischio per tromboembolia venosa e adottare misure preventive adeguate.

Prolungamento dell'intervallo QT. Negli studi clinici con aripipazolo, rispetto al placebo, sono stati osservati casi di prolungamento dell'intervallo QT. L'aripipazolo, come altri neurolettici, deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Discinesia tardiva. Negli studi clinici con aripipazolo della durata fino a un anno sono stati segnalati raramente sintomi di discinesia tardiva. In caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva durante il trattamento con il farmaco, si deve ridurre il dosaggio o interrompere il trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Dopo la sospensione della terapia, tali sintomi possono temporaneamente peggiorare o addirittura manifestarsi dopo l'interruzione del farmaco.

Altri sintomi extrapiramidali. Negli studi clinici con aripipazolo nei bambini sono stati osservati acatisia e parkinsonismo. Se si manifestano sintomi o segni di altri disturbi extrapiramidali nei pazienti che assumono aripipazolo, si deve ridurre il dosaggio del farmaco e monitorare attentamente lo stato clinico del paziente.

Sindrome neurolettica maligna (SNM). La SNM è un insieme di sintomi associati all'uso di farmaci neurolettici, potenzialmente letale. I sintomi clinici della SNM includono iperpiressia (temperatura corporea molto elevata), rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale e segni di alterazioni del sistema nervoso autonomo (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmia cardiaca). Altri segni possono includere aumento del livello di creatinchinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati osservati anche singoli casi di aumento della creatinchinasi e rabdomiolisi non necessariamente correlati alla SNM. In caso di comparsa di sintomi di SNM o di febbre molto elevata di origine sconosciuta senza altri sintomi clinici di SNM, si deve interrompere l'assunzione di tutti i farmaci neurolettici, compreso l'aripipazolo.

Convulsioni. Negli studi clinici con aripipazolo sono stati raramente riportati casi di convulsioni. Pertanto, l'aripipazolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o in condizioni associate al rischio di convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza.

Mortalità aumentata. Negli studi clinici con aripipazolo in pazienti anziani con malattia di Alzheimer (età media − 82 anni) è stato osservato un aumento del rischio di morte rispetto al placebo. Il tasso di mortalità con aripipazolo era del 3,5% rispetto all'1,7% con placebo, sebbene le cause di morte fossero diverse: malattie cardiovascolari (ad esempio insufficienza cardiaca, morte improvvisa), infezioni (ad esempio polmonite) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni avverse di natura cerebrovascolare. In alcuni studi clinici sono state riportate reazioni avverse cardiovascolari (ad esempio ictus, attacchi ischemici transitori), inclusi casi fatali (età media − 84 anni, da 78 a 88 anni). Nel complesso, il 1,3% dei pazienti trattati con aripipazolo ha manifestato reazioni avverse cardiovascolari rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Tale differenza non è statisticamente significativa. Inoltre, in uno di questi studi con dosaggio fisso è stata osservata una correlazione tra l'assunzione di aripipazolo e l'insorgenza di reazioni avverse cerebrovascolari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L'aripipazolo non è indicato per il trattamento delle psicosi associate alla demenza.

Iperglicemia e diabete mellito. Iperglicemia, in alcuni casi estremamente grave e associata a chetoacidosi o coma iperosmolare, anche con esito fatale, è stata osservata in pazienti trattati con neurolettici atipici, inclusa l'aripipazolo. I fattori di rischio per complicanze gravi includono obesità e anamnesi familiare di diabete. Negli studi clinici, l'aripipazolo non ha mostrato differenze significative nella frequenza di malattie associate all'iperglicemia (incluso il diabete) o negli esiti patologici di laboratorio della glicemia rispetto al placebo. Non esiste una valutazione comparativa precisa del rischio di reazioni avverse legate all'iperglicemia nei pazienti trattati con aripipazolo e altri neurolettici atipici. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti che assumono qualsiasi neurolettico, inclusa l'aripipazolo, registrando i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e un controllo regolare dello stato dei pazienti con diabete o fattori di rischio per lo sviluppo di diabete rispetto all'aumento dei livelli di glucosio (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ipersensibilità. Come con altri farmaci, durante l'uso di aripipazolo possono svilupparsi reazioni di ipersensibilità, manifestate da sintomi allergici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Aumento di peso. Nei pazienti con schizofrenia o episodi maniacali del disturbo bipolare si osserva spesso un aumento di peso dovuto a patologie concomitanti, all'uso di altri neurolettici che causano aumento di peso, allo stile di vita e può portare a complicanze gravi. Nel periodo post-marketing, nei pazienti che assumevano aripipazolo è stato osservato un aumento di peso. In questi pazienti esistono significativi fattori di rischio, come anamnesi di diabete mellito, malattie della tiroide o adenoma ipofisario. Negli studi clinici con aripipazolo negli adulti non è stato osservato un aumento clinicamente significativo di peso (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Negli studi clinici con aripipazolo negli adolescenti con episodi maniacali del disturbo bipolare, dopo 4 settimane di trattamento è stato osservato un aumento di peso associato all'assunzione di aripipazolo. Negli adolescenti con episodi maniacali del disturbo bipolare è necessario monitorare il peso corporeo. In caso di aumento significativo di peso, si deve valutare la possibilità di ridurre il dosaggio (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disfagia. I neurolettici, inclusa l'aripipazolo, possono causare disturbi della motilità esofagea e aspirazione; pertanto, l'aripipazolo deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con rischio elevato di polmonite da aspirazione.

Predisposizione patologica al gioco d'azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi.

I pazienti possono sperimentare un aumento di episodi di comportamento patologico, in particolare legati al gioco d'azzardo, e incapacità di controllare tali impulsi durante l'assunzione di aripipazolo. Sono stati inoltre riportati ipersessualità, impulso irresistibile all'acquisto, abbuffate o impulso incontrollato al consumo di cibo e altri disturbi del comportamento impulsivo e compulsivo. È importante che i medici informino i pazienti sulla possibile comparsa di nuovi disturbi o di quelli sopra descritti durante il trattamento con aripipazolo. È importante notare che i sintomi del controllo degli impulsi possono essere legati al disturbo di base, ma talvolta si è osservata la cessazione degli impulsi con la riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento. I disturbi del controllo degli impulsi possono danneggiare il paziente e altre persone se non identificati. Se un paziente sviluppa tali comportamenti durante l'assunzione di aripipazolo, si deve valutare la riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con disturbo concomitante di ADHD (disturbo da deficit di attenzione e iperattività). Nonostante l'elevata frequenza di comorbilità come il disturbo bipolare di tipo I e ADHD, i dati sulla sicurezza dell'uso concomitante di aripipazolo e stimolanti sono molto limitati; pertanto, è necessaria la massima cautela quando questi farmaci vengono prescritti contemporaneamente.

Cadute. L'aripipazolo può causare sonnolenza, ipotensione ortostatica, instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute. Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti con rischio aumentato e si deve iniziare il trattamento con dosi iniziali più basse (ad esempio, nei pazienti anziani o debilitati; vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non sono stati condotti studi adeguati e controllati con aripipazolo su donne in gravidanza. Sono state riportate anomalie congenite, ma non è stato stabilito un rapporto causale con l'assunzione di aripipazolo. I dati disponibili sugli studi sugli animali non escludono la possibilità di embriofetotossicità. I pazienti devono informare il medico in caso di gravidanza o progetto di gravidanza durante il trattamento con aripipazolo. A causa della mancanza di informazioni sulla sicurezza dell'uso di aripipazolo durante la gravidanza, questo farmaco può essere prescritto solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Nei neonati le cui madri hanno assunto neurolettici (inclusa l'aripipazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza, possono verificarsi effetti indesiderati, inclusi sintomi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, che possono variare in gravità e durata. Sono stati riportati casi di agitazione, aumento o diminuzione del tono muscolare, tremore, sonnolenza, disturbi respiratori o problemi nell'alimentazione. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio di tali neonati.

Periodo di allattamento.

L'aripipazolo viene escreto nel latte materno. È necessario prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/sospensione della terapia con aripipazolo, considerando il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il vantaggio della terapia per la madre.

Fertilità.

Secondo i dati degli studi sulla tossicità riproduttiva, l'aripipazolo non influenza la fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

L'aripipazolo ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari a causa del potenziale effetto sul sistema nervoso e sugli organi della vista e della comparsa di effetti indesiderati come sedazione, sonnolenza, perdita di coscienza, visione offuscata, diplopia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Adulti

Schizofrenia. La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 10 o 15 mg al giorno, mentre la dose di mantenimento è di 15 mg al giorno. Questa dose va assunta una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il medicinale è efficace in un intervallo di dosi compreso tra 10 e 30 mg al giorno. Non è stata dimostrata una maggiore efficacia con dosi superiori a 15 mg al giorno, anche se alcuni pazienti possono trarre beneficio da dosi più elevate. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 15 mg. Questa dose va assunta una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il medicinale può essere somministrato come monoterapia o in terapia combinata (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Per alcuni pazienti può essere efficace un aumento della dose. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Prevenzione di nuovi episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. Per prevenire le ricadute degli episodi maniacali, ai pazienti che hanno assunto aripiprazolo come monoterapia o in terapia combinata, si raccomanda di continuare il trattamento alla stessa dose. In base allo stato clinico del paziente, può essere necessaria una correzione della dose giornaliera, compreso il suo eventuale riduzione.

Pazienti pediatrici.

Schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni. La dose iniziale raccomandata del medicinale è di 10 mg al giorno, da assumere una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il trattamento deve essere iniziato con 2 mg (utilizzando Abizol soluzione orale 1 mg/ml) per 2 giorni, titolando fino a 5 mg per ulteriori 2 giorni, per raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 0 mg. Se necessario, ulteriori aumenti della dose devono essere effettuati a passi di 5 mg, senza superare la dose massima giornaliera di 30 mg (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il medicinale Abizol è efficace in un intervallo di dosi compreso tra 10 mg e 30 mg al giorno. Non è stata dimostrata una maggiore efficacia con dosi superiori a 10 mg al giorno, anche se alcuni pazienti possono trarre beneficio da dosi più elevate.

Il medicinale Abizol non è raccomandato per i pazienti con schizofrenia di età inferiore a 15 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni. La dose raccomandata del medicinale è di 10 mg al giorno, da assumere una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il trattamento deve essere iniziato con 2 mg (utilizzando Abizol soluzione orale 1 mg/ml) per 2 giorni, titolando fino a 5 mg per ulteriori 2 giorni, per raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 10 mg. La durata del trattamento deve essere la minima necessaria per il controllo dei sintomi e non deve superare le 12 settimane. Non è stata dimostrata una maggiore efficacia con dosi superiori a 10 mg al giorno, mentre la dose giornaliera di 30 mg è associata a una frequenza significativamente più elevata di effetti indesiderati rilevanti, inclusi eventi correlati a sintomi extrapiramidali, sonnolenza, affaticamento e aumento di peso (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, dosi superiori a 10 mg al giorno devono essere utilizzate solo in casi eccezionali e sotto stretto controllo clinico (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»). I pazienti più giovani presentano un rischio aumentato di effetti indesiderati correlati all’uso di aripiprazolo. Pertanto, il medicinale Abizol non è raccomandato per pazienti di età inferiore a 13 anni (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

Irritabilità associata all’autismo. Sicurezza ed efficacia di aripiprazolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati disponibili sono insufficienti per fornire raccomandazioni sulla posologia (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Tic motori e vocali associati al sindrome di Tourette. Sicurezza ed efficacia dell’uso di aripiprazolo nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati disponibili non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sulla posologia (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Per i pazienti con grave compromissione epatica non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni. La dose in questi pazienti deve essere titolata con cautela. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la dose massima giornaliera di 30 mg deve essere utilizzata con cautela (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti anziani. L’efficacia del medicinale nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata stabilita. Considerando la maggiore sensibilità di questa popolazione, si dovrebbe valutare l’opportunità di utilizzare dosi iniziali più basse, se consentito da altri fattori clinici (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sesso. Non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso del paziente (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Fumo. Considerando il percorso metabolico di aripiprazolo, non è necessaria alcuna correzione della dose nei fumatori (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Correzione della dose in caso di interazioni. In caso di somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6 con aripiprazolo, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta. Se un inibitore del CYP3A4 o del CYP2D6 viene eliminato dal regime terapeutico combinato, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con aripiprazolo, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata. Se un induttore del CYP3A4 viene eliminato dal regime terapeutico combinato, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta alla dose raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale è destinato alla somministrazione orale.

La compressa deve essere posta sulla lingua, dove si disperde rapidamente nella saliva. La compressa può essere assunta con o senza liquidi. È difficile rimuovere la compressa intatta dalla cavità orale. Poiché la compressa è fragile, deve essere assunta immediatamente dopo l’apertura della confezione blister. In alternativa, la compressa può essere dispersa in acqua e la sospensione ottenuta bevuta.

Le compresse orodispersibili possono essere utilizzate come alternativa ad altre forme farmaceutiche del medicinale per i pazienti con difficoltà di deglutizione (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti pediatrici.

Il medicinale è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni e per il trattamento degli episodi maniacali di gravità media o grave nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni per un periodo di 12 settimane (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg, utilizzando Abizol soluzione orale 1 mg/ml.

Sovradosaggio.

Segni e sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto intenzionale o accidentale di aripiprazolo fino a 1260 mg in pazienti adulti, senza esito letale. I sintomi clinicamente rilevanti osservati sono stati letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea. Inoltre, sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale con aripiprazolo (fino a 195 mg) in bambini, senza esito letale. I sintomi clinicamente rilevanti osservati sono stati sonnolenza, perdita di coscienza transitoria e sintomi extrapiramidali.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio deve includere terapia di supporto, mantenimento della pervietà delle vie aeree, ossigenoterapia, ventilazione artificiale e controllo dei sintomi. Si deve considerare la possibilità di sovradosaggio con più medicinali. Pertanto, è necessario iniziare immediatamente il monitoraggio cardiovascolare, che deve includere il monitoraggio continuo dell’ECG per rilevare eventuali aritmie. Dopo un sovradosaggio confermato o sospettato di aripiprazolo, è necessario un attento monitoraggio medico e il controllo dello stato del paziente fino al suo completo recupero.

Il carbone attivo (50 g), somministrato un’ora dopo l’assunzione di aripiprazolo, ha ridotto il valore Cmax di aripiprazolo di circa il 41% e l’AUC di circa il 51%, indicando una possibile efficacia del carbone attivo nel trattamento del sovradosaggio.

Emodialisi

Sebbene non ci siano informazioni sull’effetto dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio di aripiprazolo, è improbabile che l’emodialisi possa essere utile, poiché l’aripiprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Panoramica del profilo di sicurezza.

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati acatisia e nausea. Ciascuno di questi sintomi si è verificato in più del 3% dei pazienti che assumevano aripiprazolo per via orale.

Elenco degli effetti indesiderati.

La tabella riportata di seguito mostra gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e durante l'uso post-commercializzazione dell'aripiprazolo.

Tutti gli effetti indesiderati sono elencati secondo le classi sistemico-organiche e la frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1000 – <1/100), raro (≥1/10000 – <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di incidenza.

La frequenza degli effetti indesiderati registrati nel periodo post-marketing non può essere stimata poiché derivano da segnalazioni spontanee; pertanto, la frequenza di tali effetti indesiderati è classificata come non nota.

	Comuni	Non comuni	Frequenza non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico			leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			reazioni allergiche (ad esempio reazioni anafilattiche, angioedema, incluso edema della lingua, edema della lingua, edema del viso, prurito o orticaria)
Disturbi del sistema endocrino		iperprolattinemia, riduzione del livello di prolattina nel sangue	coma iperosmolare diabetico, chetoacidosi diabetica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	diabete mellito	iperglicemia	iponatriemia, anoressia,
Disturbi psichiatrici	insonnia, eccitamento, irrequietezza	depressione, ipersessualità	suicidio tentato, ideazione suicida e suicidio completato (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»), inclinazione patologica al gioco d’azzardo, disturbi del controllo degli impulsi, alimentazione compulsiva, impulso incontrollabile all’acquisto, piromania, aggressività, agitazione, nervosismo
Patologie del sistema nervoso	acatisia, disturbi extrapiramidali, tremore, cefalea, effetto sedativo, sonnolenza, capogiri	discinesia tardiva, distonia, sindrome delle gambe senza riposo	sindrome neurolettica maligna (SNM), grande attacco convulsivo, sindrome serotoninergica, disturbi del linguaggio
Patologie dell’occhio	visione offuscata	diplopia, fotofobia	crisi oculogirica
Patologie cardiache		tachicardia	morte improvvisa, tachicardia ventricolare a torsione di punta, aritmia ventricolare, arresto cardiaco, bradicardia
Patologie vascolari		ipotensione ortostatica	tromboembolia venosa (inclusa embolia polmonare e trombosi venosa profonda), ipertensione, sincope
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico		singhiozzo	polmonite da aspirazione, laringospasmo, spasmo orofaringeo
Patologie gastrointestinali	stipsi, dispepsia, nausea, vomito, ipersalivazione		pancreatite, disfagia, diarrea, disagio addominale, gastrico
Patologie epatiche e delle vie biliari			insufficienza epatica, epatite, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			eruzioni cutanee, reazioni di fotosensibilità, alopecia, sudorazione aumentata, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			rabdomiolisi, mialgia, rigidità muscolare
Patologie renali e delle vie urinarie			incontinenza urinaria, ritenzione urinaria
Gravidanza, stato post-partum e perinatale			sindrome da astinenza nei neonati (vedere paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»)
Patologie degli organi riproduttivi e delle ghiandole mammarie			priapismo
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	affaticamento		alterazioni della regolazione della temperatura (ad esempio ipotermia, ipertermia), dolore al petto, edema periferico
Esami di laboratorio			aumento del peso corporeo, perdita di peso, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi (GGT), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, prolungamento dell’intervallo QT, aumento dei livelli di glucosio nel sangue, aumento dei livelli di emoglobina glicata, fluttuazioni dei livelli di glucosio nel sangue, aumento dei livelli di creatinfosfocinasi

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Schizofrenia. In uno studio controllato di 52 settimane in pazienti trattati con aripiprazolo, la frequenza di sviluppo di EPS, compresi parkinsonismo, akatizia, distonia e discinesia, è risultata inferiore (25,8%) rispetto ai pazienti trattati con aloperidolo (57,3%). In uno studio controllato di 26 settimane con placebo, la frequenza di EPS è stata del 19% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% nei pazienti trattati con placebo. In un altro studio controllato di 26 settimane, la frequenza di EPS è stata del 14,8% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,1% nei pazienti trattati con olanzapina.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. In uno studio controllato di 12 settimane, la frequenza di EPS è stata del 23,5% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 53,3% nei pazienti trattati con aloperidolo. In un altro studio di 12 settimane, la frequenza di insorgenza di EPS è stata del 26,6% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 17,6% nei pazienti trattati con litio. Nella fase prolungata di 26 settimane di uno studio controllato con placebo, la frequenza di EPS è stata del 18,2% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% nei pazienti trattati con placebo.

Akathisia

Negli studi controllati con placebo, la frequenza di akathisia nei pazienti con disturbo bipolare è stata del 12,1% con aripiprazolo e del 3,2% nel gruppo placebo. Nei pazienti con schizofrenia, la frequenza di akathisia è stata del 6,2% con aripiprazolo e del 3,0% nel gruppo placebo.

Distonia

Effetto di classe: in pazienti suscettibili, sintomi di distonia, contrazioni muscolari anomale prolungate, possono manifestarsi nei primi giorni di trattamento. I sintomi di distonia comprendono spasmo muscolare al collo, che talvolta può progredire fino a tensione alla gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà respiratorie e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano manifestarsi anche a basse dosi, si verificano più frequentemente e in modo più marcato a dosi elevate di antipsicotici di prima generazione. Il rischio di distonia acuta è aumentato negli uomini e nei pazienti più giovani.

Prolattina

Negli studi clinici condotti per le indicazioni approvate e durante il periodo post-marketing, sono stati osservati sia aumenti che diminuzioni dei livelli sierici di prolattina rispetto ai livelli basali (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Parametri di laboratorio

Il confronto dei parametri di laboratorio (incluso lo spettro lipidico) nei pazienti trattati con aripiprazolo e con placebo non ha evidenziato differenze potenzialmente clinicamente significative. Un aumento della creatinfosfocinasi (CPK), nella maggior parte dei casi transitorio e asintomatico, è stato osservato nel 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo e nel 2,0% nel gruppo placebo.

Pazienti pediatrici

Schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni

In uno studio clinico controllato con placebo di breve durata, a cui hanno partecipato 302 adolescenti (età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia, la frequenza e il tipo di reazioni avverse erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni, più frequenti negli adolescenti rispetto agli adulti trattati con aripiprazolo (più frequenti rispetto al placebo): sonnolenza/sedazione (molto frequente), disturbi extrapiramidali (molto frequenti), nonché secchezza orale, aumento dell'appetito e ipotensione ortostatica (frequenti).

Il profilo di sicurezza del medicinale, osservato in uno studio aperto di 26 settimane, era simile a quello osservato nello studio controllato con placebo di breve durata.

Il profilo di sicurezza osservato in uno studio clinico controllato con placebo, in doppio cieco e di lunga durata, era anch'esso analogo, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse, che si sono verificate frequentemente e più spesso nei bambini e negli adolescenti rispetto al gruppo placebo: perdita di peso, aumento dei livelli ematici di insulina, aritmia e leucopenia.

Nel gruppo combinato di adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni esposti al farmaco fino a 2 anni, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 29,5% e del 48,3%.

Negli adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni trattati con dosi di aripiprazolo da 5 a 30 mg per un periodo fino a 72 mesi, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 25,6% e del 45,0%.

In due studi clinici condotti su adolescenti (età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia e disturbo bipolare trattati con aripiprazolo, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 37,0% e del 59,4%.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni

La frequenza e il tipo di reazioni avverse negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse: molto frequenti (≥ 1/10) — sonnolenza (23,0%), disturbi extrapiramidali (18,4%), akathisia (16,0%) e affaticamento (11,8%); frequenti (≥ 1/100, < 1/10) — dolore nell'area superiore dell'addome, palpitazioni, aumento di peso, aumento dell'appetito, scatti muscolari e discinesia.

Reazioni avverse che potrebbero essere dose-dipendenti: disturbi extrapiramidali (frequenza di insorgenza con aripiprazolo a 10 mg — 9,1%, a 30 mg — 28,8%, con placebo — 1,7%); akathisia (frequenza di insorgenza con aripiprazolo a 10 mg — 12,1%, a 30 mg — 20,3%, con placebo — 1,7%).

Il valore medio di variazione del peso corporeo negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I alle settimane 12 e 30 di trattamento con aripiprazolo è stato rispettivamente di 2,4 kg e 5,8 kg, mentre nel gruppo placebo è stato di 0,2 kg e 2,3 kg.

Nella popolazione pediatrica, sonnolenza e affaticamento sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con disturbo bipolare rispetto a quelli con schizofrenia.

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni esposti al farmaco fino a 30 settimane, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 28,0% e del 53,3%.

Predisposizione patologica al gioco d'azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti che assumono aripiprazolo possono manifestare una predisposizione patologica al gioco d'azzardo, aumento del desiderio sessuale (ipersessualità), tendenza all'acquisto compulsivo e al mangiare compulsivamente (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

7 compresse in un blister, 4 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Nobel Ilac Sanai ve Ticaret A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Quartiere Sankaklar, via Eski Akcakoca, n. 299, 81100 città di Düzce, Turchia.