Abitrex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ABITRAX (ABITRAX)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flacone di polvere contiene: ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 500 mg oppure ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone 1000 mg;

1 fiala di solvente contiene: cloridrato di lidocaina 1%, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina quasi bianca o di colore giallastro, leggermente igroscopica.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone.

Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare dei batteri legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano) viene interrotta, portando così al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

• Idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente espressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi.
• Ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone.
• Ridotta permeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
• Pompa di efflusso batterica.

Valori di soglia per la determinazione della sensibilità

I valori di soglia per la concentrazione inibitoria minima sono stati definiti dal Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica (EUCAST):

a. la conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla cefoxitina;

b. la conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla penicillina;

c. raramente si riscontrano isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori limite di sensibilità. In caso di osservazione di tale condizione, si dovrebbe effettuare un test di ripetizione e, in caso di conferma, inviare il campione al laboratorio di riferimento;

d. i valori limite si riferiscono alla dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e ad alte dosi di almeno 2 g × 1

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococci del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi inizialmente resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobi

Clostridium difficile

Altri:

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza >50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, la concentrazione plasmatica media massima di ceftriaxone è circa la metà di quella osservata dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente. La concentrazione massima plasmatica dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2-3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, la concentrazione plasmatica media massima di ceftriaxone è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni che superano ampiamente le concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi vengono riscontrate nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale, e secreto prostatico. Un aumento dell’8-15% della concentrazione plasmatica media massima (Cmax) è stato osservato con somministrazioni ripetute; lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione media massima di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. Le concentrazioni massime di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale vengono raggiunte circa 4-6 ore dopo l’iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentaria e la sua presenza in piccole concentrazioni nel latte materno è attesa (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10-22 ml/min. La clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% della ceftriaxone viene escreto immodificato dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, e il 40-50% immodificato attraverso la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo minimo, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato dall’aumento compensatorio della clearance extrarenale dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento della clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio della clearance renale. Ciò avviene anche in seguito all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce l’aumento paradossale osservato della clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione parallelo all’aumento della clearance totale.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente 2-3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. Il livello di ceftriaxone libero può ulteriormente aumentare a causa di fattori come la riduzione della filtrazione glomerulare e il deficit di legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti.

La clearance plasmatica e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, e diminuiscono in misura minore rispetto alla proporzione della dose. La non linearità è osservata a causa della saturazione del legame alle proteine plasmatiche e pertanto si manifesta per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè, %T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Abitrex deve essere utilizzato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (compresa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Abitrex può essere utilizzato per:

• trattamento dell’esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• trattamento del borreliosi di Lyme disseminata (fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)) negli adulti e nei bambini, compresi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito dell’intervento chirurgico;
• trattamento di pazienti con neutropenia in cui si sviluppa febbre sospetta di origine batterica;
• trattamento di pazienti con batteriemia sviluppatasi in relazione a una qualsiasi delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una qualsiasi di tali infezioni.

Abitrex deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro di attività dei batteri potenzialmente coinvolti non sia coperto dal farmaco (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla ceftriaxone o a qualsiasi altra cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

La ceftriaxone è controindicata:

Nei neonati prematuri con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*

Nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*
• che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) somministrazione endovenosa di calcio o infusioni di soluzioni contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati del sale calcico della ceftriaxone (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che la ceftriaxone può spostare la bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente rischio potenziale di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina qualora questa venga utilizzata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Vedere il foglietto illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire Abitrex nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati del sale calcico della ceftriaxone quando la ceftriaxone viene miscelata con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione. La ceftriaxone non deve essere somministrata contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi contenenti calcio per infusione prolungata, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, in pazienti diversi dai neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, a condizione che il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati del sale calcico della ceftriaxone nei neonati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L’uso concomitante del farmaco con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e aumentare il rischio di emorragia. Si raccomanda di effettuare frequenti controlli del rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra ceftriaxone somministrata per via intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti che assumono ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

La ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato esclusivamente con metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

L’associazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione della ceftriaxone.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Reazioni di ipersensibilità.

Come per tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito letale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario accertare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità al ceftriaxone, ad altri cefalosporini o ad altri agenti beta-lattamici. Il ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci beta-lattamici.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica); tuttavia, la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Interazione con medicinali contenenti calcio.

Nei neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito letale. In almeno uno di questi pazienti, il ceftriaxone e il calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diversi sistemi di infusione endovenosa. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro farmaco contenente calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente, a qualsiasi età, con qualsiasi soluzione per infusione endovenosa contenente calcio, anche se vengono utilizzati diversi sistemi di infusione o somministrati in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci vengano somministrati attraverso diversi sistemi di infusione in siti diversi del corpo oppure che il sistema di infusione venga sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica salina tra le somministrazioni per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), gli operatori sanitari potrebbero considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di formazione di precipitati. Se l'uso del ceftriaxone nei pazienti che necessitano di nutrizione continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e il ceftriaxone possono essere somministrati contemporaneamente, purché attraverso diversi sistemi di infusione e in siti diversi del corpo. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedere sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Abitrex nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che il ceftriaxone, come altri cefalosporini, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina del siero.

Abitrex è controindicato nei neonati prematuri e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedere sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immune-mediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immune-mediata in pazienti trattati con antibiotici della classe dei cefalosporini, inclusa la preparazione Abitrex (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati registrati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito letale, sia negli adulti che nei bambini durante il trattamento con Abitrex.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia in un paziente, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporini e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino a quando non viene stabilita l'eziologia della malattia.

Trattamento prolungato.

Nel caso di trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi resistenti.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, durante il trattamento con quasi tutti gli agenti antibiotici, inclusi il ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si deve valutare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri antibiotici, possono verificarsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale e epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante il trattamento con il medicinale Abitrex, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, il medicinale Abitrex può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Con i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Abitrex, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati utilizzando metodi enzimatici (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio.

Ogni grammo del medicinale Abitrex contiene 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a una dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Il ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto per l'uso come monoterapia nel trattamento di certi tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno è già stato confermato (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nel caso di infezioni polimicrobiche, quando tra i patogeni sospetti vi sono microrganismi resistenti al ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso della lidocaina.

Se come solvente viene usata soluzione di lidocaina, il ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione del farmaco, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedere sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve in alcun caso essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone. Sono state osservate ombre ecografiche nel colecisti, erroneamente interpretate come calcoli biliari, la cui frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela deve essere esercitata nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il farmaco sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con il medicinale Abitrex (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate precedenti, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari dovuta all'uso di Abitrex possa rappresentare un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali che scompaiono dopo l'interruzione del ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso.

Smaltimento del farmaco non utilizzato e del farmaco scaduto: è necessario ridurre al minimo l'introduzione del medicinale nell'ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso del ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embriofetale, peri- e postnatale. Il ceftriaxone può essere usato durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Il ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui lattanti allattati al seno. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni da funghi mucosi. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. È necessario decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/astenersi dall'uso del ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono emerse evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi generalmente raccomandate per queste indicazioni. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta all'interno dell'intervallo raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg).

* In caso di batteriemia documentata, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso della dose più alta nell'intervallo raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si dovrebbe prendere in considerazione l'amministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1 – 2 g di Abitrex.

Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del paziente sono gravi o la terapia precedente si è rivelata inefficace, Abitrex può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 1 – 2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

Le dosi comunemente raccomandate sono 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno nel caso di sifilide neurologica, per 10 – 14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la sifilide neurologica, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme (fase II precoce e fase III tardiva)

2 g una volta al giorno per 14 – 21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino a 12 anni (<50 kg)

Nei bambini con peso pari o superiore a 50 kg devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta nell'intervallo raccomandato.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del medicinale due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni a 12 anni (<50 kg) che richiedono schemi posologici particolari:

Otitide media acuta

Come trattamento iniziale dell'otite media acuta, può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Abitrex alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, nei casi in cui le condizioni del bambino sono gravi o la terapia precedente è risultata inefficace, Abitrex può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

50 – 80 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

Le dosi raccomandate comunemente sono 75 – 100 mg/kg (dose massima 4 g) una volta al giorno per 10 – 14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelliosi di Lyme disseminata (fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III))

50 – 80 mg/kg una volta al giorno per 14 – 21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di età

Abitrex è controindicato nei neonati pretermine con età post-menstruale inferiore a 41 settimane (età gestazionale + età cronologica).

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta nell'intervallo raccomandato.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati di età compresa tra 0 e 14 giorni che richiedono schemi posologici particolari:

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Abitrex alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20 – 50 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10 – 14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In considerazione delle raccomandazioni generali per la terapia antibiotica, il trattamento con ceftriaxone deve essere proseguito per 48-72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale e epatica soddisfacente, non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, qualora la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati di studi su pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezione Farmacocinetica).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone qualora la funzionalità renale sia normale. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Ai pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato dall'organismo mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità renale ed epatica, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Abitrex può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate si raccomanda di consultare il foglietto illustrativo della lidocaina.

L'uso della lidocaina richiede la pregressa esecuzione di un test di sensibilità individuale al farmaco.

Somministrazione endovenosa

Abitrex può essere somministrato mediante infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti (via preferita) oppure mediante lenta iniezione endovenosa di durata superiore a 5 minuti. La somministrazione intermittente endovenosa deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate in 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i liquidi per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio del ceftriaxone può verificarsi anche mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio all'interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Incompatibilità»).

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato 30 – 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Popolazione pediatrica

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. In caso di sovradosaggio, l'emodialisi o la dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza degli eventi avversi con ceftriaxone è stata determinata in base ai dati degli studi clinici.

La frequenza è classificata come segue:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100 < 1/10);

non comune (≥ 1/1000 < 1/100);

raro (≥ 1/10000 < 1/1000);

frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni fungine genitali; raro – colite pseudomembranosa^b; frequenza non nota^a – superinfezioni^b.

Sistema emolinfopoietico: comune – eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune – granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota^a – anemia emolitica^b, agranulocitosi.

Sistema immunitario: frequenza non nota^a – shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità^b.

Sistema nervoso: non comune – cefalea, capogiri; frequenza non nota^a – convulsioni.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: frequenza non nota^a – vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: raro – broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comune – diarrea^b, feci molli; non comune – nausea, vomito; frequenza non nota^a – pancreatite^b, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota^a – precipitati nella colecisti^b, ittero nucleare.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee; non comune – prurito; raro – orticaria; frequenza non nota^a – sindrome di Stevens-Johnson^b, necrolisi epidermica tossica^b, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata.

Renale e apparato urinario: raro – ematuria, glucosuria; frequenza non nota^a – oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione: non comune – flebite, dolore nel sito di iniezione, sudorazione; raro – edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comune – aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota^a – risultati falsamente positivi nel test di Coombs^b, risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia^b, risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio^b.

^a Basato su segnalazioni post-marketing. Poiché queste informazioni sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stimare con precisione la frequenza di tali reazioni, pertanto essa è classificata come "frequenza non nota".

^b vedere sezione "Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego".

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. È necessario somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione "Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego").

Precipitati del sale calcico di ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) a cui era stato somministrato ceftriaxone per via endovenosa in associazione con farmaci contenenti calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al periodo di emivita del ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedere sezioni "Controindicazioni", "Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego" e "Farmacodinamica").

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni, trattati con alte dosi giornaliere del farmaco (ad es. ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, e che presentavano ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria, e di solito regrediscono dopo l'interruzione del ceftriaxone (vedere sezione "Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego").

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati con somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati sembra essere inferiore quando il farmaco viene somministrato lentamente (nell'arco di 20-30 minuti). La formazione di precipitati è di solito asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l'interruzione del ceftriaxone, i precipitati di solito scompaiono (vedere sezione "Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego").

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura ambiente e per non più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Incompatibilità.

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione "Modalità e posologia". Il ceftriaxone non deve essere mescolato con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, poiché possono formarsi precipitati. Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusi i soluti per nutrizione parenterale totale (vedere sezioni "Modalità e posologia", "Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego" e "Effetti indesiderati").

Confezione.

Dosaggio da 500 mg: polvere per soluzione iniettabile, 500 mg in flaconcino n. 1, con 1 fiala di solvente da 2 ml, con foglietto illustrativo, in confezione cartonata.

Dosaggio da 1000 mg: polvere per soluzione iniettabile, 1000 mg in flaconcino n. 1, con 1 fiala di solvente da 3,5 ml, con foglietto illustrativo, in confezione cartonata.

Categoria di fornitura.

Sotto prescrizione medica.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

S.p.A. "A.B.C. FARMACEUTICI"/

ABC FARMACEUTICI S.P.A.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Corso Vittorio Emanuele II, 72 - 10121 Torino, Italia/

Corso Vittorio Emanuele II, 72 - 10121 Torino, Italy.

Produttore.

S.r.l. "ESSETI FARMACEUTICI"/

ESSETI FARMACEUTICI SRL.

S.r.l. "LABORATORIO FARMACEUTICO C.T."/

LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede dello stabilimento produttivo.

Via Campobello, 15 - 00071 Pomezia (RM), Italia/

Via Campobello, 15 - 00071 Pomezia (RM), Italy.

Via Dante Alighieri, 71 - 18038 Sanremo (IM), Italia/

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