INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZONIK (ZONIK®)

Composición:

Principio activo: pregabalina (pregabalin);

1 cápsula contiene 150 mg de pregabalina;

Excipientes: almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, cápsula de gelatina dura (gelatina, agua purificada, dióxido de titanio (E 171)).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas: cápsulas duras de gelatina tamaño 2, con cuerpo blanco y tapón opaco blanco, que contiene un polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos, otros agentes antiepilépticos. Código ATC N03A X16.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La sustancia activa, pregabalina, es un análogo del ácido gamma-aminobutírico [(S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico].

Mecanismo de acción.

La pregabalina se une a la subunidad auxiliar (proteína α2–δ) de los canales de calcio dependientes del potencial en el sistema nervioso central (SNC).

Eficacia y seguridad clínicas.

Dolor neuropático.

La pregabalina es eficaz en pacientes con neuropatía diabética, neuralgia posherpética y lesiones de la médula espinal. No se ha estudiado la eficacia del medicamento en otros tipos de dolor neuropático.

Se ha establecido que los perfiles de seguridad y eficacia del tratamiento con pregabalina durante hasta 13 semanas con un régimen de dosis dos veces al día y durante hasta 8 semanas con un régimen de tres veces al día son similares.

Al utilizar pregabalina para el tratamiento del dolor neuropático durante un curso de hasta 12 semanas, la reducción del dolor de origen periférico y central se observó ya desde la primera semana y se mantuvo durante todo el período de tratamiento.

Epilepsia.

Tratamiento adyuvante. Los perfiles de seguridad y eficacia de la pregabalina fueron similares con un tratamiento de 12 semanas con dosis dos o tres veces al día. La reducción en la frecuencia de crisis epilépticas se observó ya desde la primera semana.

Pacientes pediátricos. La eficacia y seguridad de la pregabalina como tratamiento adyuvante en epilepsia no han sido establecidas en niños menores de 12 años ni en adolescentes. Las reacciones adversas observadas en pacientes de 3 meses a 16 años con crisis parciales fueron similares a las observadas en adultos. Se ha determinado que fiebre e infecciones de las vías respiratorias superiores ocurren con mayor frecuencia en niños de 3 meses a 16 años que en adultos con epilepsia (véase las secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Monoterapia (en pacientes con enfermedad recién diagnosticada).

La pregabalina y la lamotrigina mostraron un perfil de seguridad similar y fueron bien toleradas.

Trastorno de ansiedad generalizada.

La reducción de los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada, según la escala de ansiedad de Hamilton (HAM-A), se observó ya desde la primera semana de tratamiento con pregabalina.

Fibromialgia.

Los estudios han demostrado una reducción del dolor según la escala analógica visual. Asimismo, se observó mejoría según la evaluación general del paciente y el cuestionario sobre el impacto de la fibromialgia.

Pacientes pediátricos. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios clínicos fueron mareo, náuseas, cefalea, aumento de peso y fatiga. El perfil general de seguridad en adolescentes fue similar al observado en adultos con fibromialgia.

Farmacocinética.

Los parámetros farmacocinéticos de la pregabalina en estado de equilibrio fueron similares en voluntarios sanos, pacientes con epilepsia que tomaban antiepilépticos y pacientes con dolor crónico.

Absorción.

La pregabalina se absorbe rápidamente en ayunas y alcanza concentraciones máximas en plasma dentro de la primera hora tras una dosis única o múltiple. La biodisponibilidad calculada tras la administración oral es ≥ 90 % y no depende de la dosis. Tras administraciones múltiples, se alcanza el estado de equilibrio en 24-48 horas. La velocidad de absorción de la pregabalina disminuye cuando se toma con alimentos, lo que provoca una reducción de aproximadamente el 25-30 % en la concentración máxima (Cmax) y un alargamiento del tmax hasta aproximadamente 2,5 horas. Sin embargo, la administración conjunta de pregabalina con alimentos no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre el grado de absorción.

Distribución.

La pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica en ratones, ratas y monos. Se ha demostrado que atraviesa la placenta en ratas y se excreta en la leche de ratas durante la lactancia. En humanos, el volumen de distribución de la pregabalina tras la administración oral es aproximadamente 0,56 l/kg. La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo.

En humanos, la pregabalina sufre un metabolismo mínimo. Tras la administración de una dosis de pregabalina marcada radiactivamente, aproximadamente el 98 % de la sustancia radiactiva se excretó en orina como pregabalina sin cambios. La fracción del metabolito principal, la derivada N-metilada de la pregabalina, detectada en orina, representó el 0,9 % de la dosis administrada. Durante estudios preclínicos, no se produjo racemización del enantiómero S de la pregabalina en el enantiómero R.

Eliminación.

La pregabalina se elimina del torrente sanguíneo sistémico sin cambios, principalmente por vía renal. El período medio de eliminación de la pregabalina es de 6,3 horas. El aclaramiento plasmático y renal de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina (véase la sección «Farmacocinética». Insuficiencia renal).

Los pacientes con alteración de la función renal o sometidos a hemodiálisis requieren ajuste de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración», tabla 1).

Linealidad/no linealidad.

La farmacocinética de la pregabalina es lineal en todo el rango de dosis recomendado. La variabilidad farmacocinética entre pacientes es baja (< 20 %). La farmacocinética tras administración múltiple es predecible a partir de los datos obtenidos tras una dosis única. Por lo tanto, no es necesario el control planificado de las concentraciones de pregabalina en plasma sanguíneo.

Sexo.

Los resultados de los estudios clínicos indican que el sexo no tiene un impacto clínicamente significativo sobre las concentraciones plasmáticas de pregabalina.

Insuficiencia renal.

El aclaramiento de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina. Además, la pregabalina se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis (tras 4 horas de hemodiálisis, la concentración plasmática de pregabalina disminuye aproximadamente un 50 %). Dado que el medicamento se elimina principalmente por vía renal, es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal y administrar una dosis adicional tras la hemodiálisis (véase la sección «Posología y forma de administración», tabla 1).

Insuficiencia hepática.

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que la pregabalina no sufre un metabolismo significativo y se excreta principalmente sin cambios por orina, es poco probable que la alteración de la función hepática tenga un impacto relevante sobre las concentraciones plasmáticas de pregabalina.

Pacientes pediátricos.

La farmacocinética de la pregabalina se ha estudiado en niños con epilepsia. Tras la administración oral de pregabalina en ayunas, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma osciló entre 0,5 y 2 horas tras la dosis.

Los valores de Cmax y del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de la pregabalina aumentaron linealmente con el incremento de la dosis. En niños con peso corporal inferior a 30 kg, los valores de AUC fueron un 30 % más bajos, debido a un aumento del 43 % en el aclaramiento corregido por peso corporal en estos pacientes en comparación con aquellos con peso corporal ≥ 30 kg.

El período medio final de eliminación de la pregabalina fue de aproximadamente 3-4 horas en niños menores de 6 años y de 4-6 horas en niños de 7 años o más.

Se ha determinado que el aclaramiento de creatinina es una covariable significativa para el aclaramiento oral de pregabalina, y que el peso corporal es una covariable significativa para el volumen de distribución aparente de la pregabalina oral, y esta relación fue similar en niños y adultos.

No se ha estudiado la farmacocinética de la pregabalina en pacientes menores de 3 meses (véase la sección «Pacientes pediátricos», «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»).

Pacientes de edad avanzada.

El aclaramiento de la pregabalina tiende a disminuir con la edad. Esta reducción del aclaramiento de pregabalina tras su administración oral es coherente con la disminución del aclaramiento de creatinina asociada al envejecimiento. Los pacientes con alteración de la función renal relacionada con la edad podrían requerir una reducción de la dosis de pregabalina (véase la sección «Posología y forma de administración», tabla 1).

Lactancia.

La lactancia no tuvo efecto o tuvo un efecto mínimo sobre la farmacocinética de la pregabalina cuando se administró a una dosis de 150 mg cada 12 horas (dosis diaria de 300 mg). La pregabalina atraviesa la leche materna, con concentraciones plasmáticas medias en estado de equilibrio de aproximadamente el 76 % de las concentraciones en plasma materno. La dosis calculada que recibe el lactante a través de la leche materna (con un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día) en mujeres que toman pregabalina a una dosis diaria de 300 mg o la dosis máxima de 600 mg/día es de 0,31 o 0,62 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis calculadas representan aproximadamente el 7 % de la dosis diaria total materna, ajustada por mg/kg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Neuropatía dolorosa.

El medicamento Zonik está indicado para el tratamiento del dolor neuropático de origen periférico o central en adultos.

Epilepsia.

El medicamento Zonik está indicado en adultos como tratamiento adyuvante en crisis parciales con o sin generalización secundaria.

Trastorno de ansiedad generalizada.

El medicamento Zonik está indicado para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en adultos.

Fibromialgia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Dado que la pregabalina se excreta principalmente inalterada por la orina, experimenta un metabolismo mínimo en el organismo humano (≤ 2 % de la dosis se elimina por orina en forma de metabolitos), no inhibe el metabolismo de otros fármacos in vitro y no se une a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la pregabalina provoque una interacción farmacocinética o sea objeto de dicha interacción.

Estudios in vivo y análisis farmacocinético poblacional.

En estudios in vivo no se observó interacción farmacocinética clínicamente significativa entre la pregabalina y fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona o etanol. El análisis farmacocinético poblacional mostró que los medicamentos orales antidiabéticos, diuréticos, insulina, fenobarbital, tiagabina y topiramato no tienen un efecto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de la pregabalina.

Anticonceptivos orales, noretisterona y (o) etinilestradiol.

La administración concomitante de pregabalina con anticonceptivos orales, noretisterona y (o) etinilestradiol no afecta la farmacocinética en estado de equilibrio de ninguno de estos medicamentos.

Medicamentos que afectan al SNC.

La pregabalina puede potenciar el efecto del etanol y del lorazepam. Se han notificado casos de insuficiencia respiratoria, coma y desenlace letal en pacientes que tomaron pregabalina junto con opioides y/o otros medicamentos que deprimen la función del SNC. La pregabalina probablemente potencia las alteraciones cognitivas y motoras básicas provocadas por el uso de oxicodona.

Interacciones en pacientes de edad avanzada.

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones farmacodinámicas con participación de voluntarios sanos de edad avanzada. Los estudios de interacción entre medicamentos se han realizado únicamente en pacientes adultos.

Características de la aplicación.

Pacientes con diabetes mellitus.

De acuerdo con la práctica clínica vigente, algunos pacientes con diabetes mellitus cuyo peso corporal aumentó durante la terapia con pregabalina pueden requerir ajuste de la dosis de medicamentos hipoglucemiantes.

Reacciones de hipersensibilidad.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema. Si aparecen síntomas de angioedema como hinchazón facial, edema perioral o edema de las vías respiratorias superiores, el uso de pregabalina debe interrumpirse inmediatamente.

Reacciones adversas cutáneas graves.

Raramente se han notificado reacciones adversas cutáneas graves asociadas al tratamiento con pregabalina, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden poner en peligro la vida o tener consecuencias letales. Durante la prescripción del medicamento Zonik, los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas y vigilados cuidadosamente respecto a reacciones cutáneas. Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones, se debe suspender inmediatamente la pregabalina y considerar un tratamiento alternativo (si es necesario).

Mareos, somnolencia, pérdida de conciencia, confusión y trastornos psíquicos.

El uso de pregabalina ha estado asociado con mareos y somnolencia, lo que puede aumentar el riesgo de eventos traumáticos (caídas) en pacientes de edad avanzada. También se han notificado casos de pérdida de conciencia, confusión y trastornos psíquicos. Por ello, se debe recomendar a los pacientes tener precaución hasta que conozcan los posibles efectos de este medicamento.

Trastornos visuales.

Durante estudios controlados, la visión borrosa se observó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron pregabalina que en aquellos que recibieron placebo. En la mayoría de los casos, este fenómeno desapareció con la continuación del tratamiento. En estudios clínicos con exámenes oftalmológicos, la frecuencia de casos de deterioro de la agudeza visual y cambios en el campo visual fue mayor en pacientes que usaron pregabalina en comparación con los del grupo placebo; la frecuencia de cambios en el fondo de ojo fue mayor en el grupo placebo (ver sección «Farmacodinamia»).

También se han notificado reacciones adversas oculares, incluyendo pérdida de la visión, visión borrosa u otros cambios en la agudeza visual, muchas de las cuales fueron temporales. Tras la suspensión de pregabalina, estos síntomas oculares pueden desaparecer o disminuir.

Insuficiencia renal.

Se han notificado casos de insuficiencia renal, que en ocasiones fue reversible tras la suspensión de pregabalina.

Suspensión de medicamentos antiepilépticos concomitantes.

Actualmente hay datos insuficientes sobre si es posible suspender medicamentos antiepilépticos concomitantes tras lograr el control de las convulsiones mediante la adición de pregabalina al tratamiento, con el fin de pasar a monoterapia con pregabalina.

Insuficiencia cardíaca congestiva.

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva en algunos pacientes que tomaron pregabalina. Esta reacción se observó principalmente durante el tratamiento con pregabalina para el dolor neuropático en pacientes de edad avanzada con alteraciones cardiovasculares preexistentes. En estos pacientes, la pregabalina debe usarse con precaución. Este fenómeno puede desaparecer tras la suspensión de pregabalina.

Tratamiento del dolor neuropático de origen central debido a lesión medular.

Durante el tratamiento del dolor neuropático de origen central causado por lesión medular, aumentó la frecuencia general de reacciones adversas, así como las reacciones adversas del sistema nervioso central, especialmente la somnolencia. Esto puede deberse al efecto aditivo de medicamentos concomitantes (por ejemplo, fármacos antiespásticos) necesarios para tratar esta condición. Esta circunstancia debe tenerse en cuenta al prescribir pregabalina para este estado.

Depresión respiratoria.

Se han notificado casos de depresión respiratoria grave asociados con el uso de pregabalina. Los pacientes con alteración de la función respiratoria, enfermedades respiratorias o neurológicas, insuficiencia renal, uso concomitante de fármacos que deprimen el SNC, y pacientes de edad avanzada pueden tener un mayor riesgo de esta reacción adversa grave. Para estos pacientes puede ser necesaria una ajuste de la dosis (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Riesgo suicida *

Se han notificado casos de pensamientos, comportamientos o conductas suicidas en pacientes que recibieron tratamiento con medicamentos antiepilépticos (incluyendo pregabalina) por diversas indicaciones (ver sección «Reacciones adversas»). Un metaanálisis de datos de estudios aleatorizados controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos también mostró un ligero aumento del riesgo suicida. El mecanismo de este riesgo es desconocido. En el período poscomercialización, se han observado casos de pensamientos/comportamientos suicidas en pacientes que recibieron pregabalina (ver sección «Reacciones adversas»). Un estudio epidemiológico con diseño de autocontrol (comparación de periodos de tratamiento frente a periodos sin tratamiento en individuos) demostró un mayor riesgo de nuevos episodios de conducta suicida y muerte por suicidio en pacientes que toman pregabalina.

Por ello, es necesario observar cuidadosamente a los pacientes para detectar signos de pensamientos, comportamientos o conductas suicidas y considerar la conveniencia de iniciar un tratamiento adecuado. Si aparecen tales signos, los pacientes (y quienes los cuidan) deben buscar ayuda médica. Debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento con pregabalina ante la aparición de pensamientos o conductas suicidas.

Alteraciones funcionales del tracto gastrointestinal inferior.

Tras la comercialización del medicamento, se han notificado eventos relacionados con el deterioro de la función del tracto gastrointestinal inferior (como obstrucción intestinal, obstrucción intestinal paralítica, estreñimiento) durante el uso de pregabalina junto con medicamentos que pueden causar estreñimiento, por ejemplo analgésicos opioides. Al usar pregabalina junto con opioides, deben tomarse medidas para prevenir el estreñimiento (especialmente en mujeres y pacientes de edad avanzada).

Uso concomitante con opioides.

Se recomienda prescribir pregabalina con precaución junto con opioides debido al riesgo de depresión del SNC (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Un estudio retrospectivo demostró que los pacientes que tomaron pregabalina junto con opioides tuvieron un mayor riesgo de mortalidad relacionada con opioides en comparación con el uso de opioides solos (razón de odds ajustada [aOR], 1,68 [IC del 95 %, 1,19–2,36]). Este mayor riesgo se observó con dosis bajas de pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52 [IC del 95 %, 1,04–2,22]), y se observó una tendencia hacia un riesgo aún mayor con dosis altas de pregabalina (> 300 mg, aOR 2,51 [IC del 95 %, 1,24–5,06]).

Uso inadecuado, abuso o dependencia.

La pregabalina puede provocar dependencia medicamentosa, que puede ocurrir incluso con dosis terapéuticas. Se han notificado casos de abuso y uso inadecuado. Los pacientes con antecedentes de abuso de sustancias pueden tener un mayor riesgo de uso inadecuado, abuso y dependencia al usar pregabalina, por lo que este medicamento debe usarse con precaución en ellos. Antes de prescribir pregabalina, debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de uso inadecuado, abuso o dependencia.

Los pacientes que reciben tratamiento con pregabalina deben estar bajo vigilancia para detectar síntomas de uso inadecuado, abuso o dependencia, tales como desarrollo de tolerancia, aumento de dosis y conductas orientadas a obtener el medicamento.

Síntomas de abstinencia.

Tras la suspensión de tratamientos a corto o largo plazo con pregabalina, se han observado síntomas de abstinencia. Se han notificado síntomas como insomnio, cefalea, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome tipo gripal, inquietud, depresión, pensamientos suicidas, dolor, convulsiones, hipersudoración y mareos. La aparición de síntomas de abstinencia tras la suspensión de pregabalina puede indicar dependencia medicamentosa (ver sección «Reacciones adversas***»*). Esta información debe comunicarse al paciente antes de iniciar el tratamiento. Si es necesario suspender pregabalina, se recomienda hacerlo gradualmente durante al menos 1 semana, independientemente de la indicación (ver sección«** Vía de administración y dosis»).

Las convulsiones, particularmente estado epiléptico y crisis convulsivas generalizadas, pueden ocurrir durante la terapia con pregabalina o poco después de su suspensión.

Los datos sobre la suspensión de pregabalina tras uso prolongado indican que la frecuencia y la gravedad de los síntomas de abstinencia pueden depender de la dosis.

Encefalopatía.

Se han notificado casos de encefalopatía, que ocurrieron principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes que podrían desencadenar encefalopatía.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción.

El uso de pregabalina durante el primer trimestre del embarazo puede provocar malformaciones congénitas graves (MCG) en el futuro niño. El medicamento Zonik no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando el beneficio para la madre claramente supere el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pregabalina (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces.

Embarazo.

En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva. Se ha mostrado que la pregabalina atraviesa la placenta en ratas. La pregabalina puede atravesar la placenta humana.

Malformaciones congénitas graves (MCG).

Los datos de un estudio observacional escandinavo con más de 2700 mujeres embarazadas que usaron pregabalina durante el primer trimestre mostraron una mayor prevalencia de MCG en niños (nacidos vivos o muertos) expuestos a pregabalina in utero en comparación con la población no expuesta (5,9 % frente a 4,1 %).

El riesgo de desarrollar MCG en niños expuestos a pregabalina in utero durante el primer trimestre del embarazo fue ligeramente mayor en comparación con la población no expuesta (coeficiente de prevalencia ajustado e intervalo de confianza del 95 %: 1,14 (0,96-1,35)) y en comparación con la población expuesta a lamotrigina (1,29 (1,01–1,65)) o duloxetina (1,39 (1,07–1,82)).

El análisis específico de MCG mostró un mayor riesgo de fisuras orofaciales y defectos oculares, del sistema nervioso o del sistema urinogenital, aunque los valores fueron bajos y las estimaciones imprecisas.

El medicamento Zonik no debe usarse durante el embarazo sin necesidad urgente (cuando el beneficio para la madre claramente supere el riesgo potencial para el feto).

Lactancia.

La pregabalina atraviesa la leche materna humana. No se conoce el efecto de la pregabalina en recién nacidos/lactantes. Debe tomarse una decisión sobre la suspensión de la lactancia materna o la suspensión del tratamiento con pregabalina, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad.

No existen datos clínicos sobre el efecto de la pregabalina en la fertilidad femenina.

Durante un estudio clínico sobre el efecto de la pregabalina en la movilidad espermática, voluntarios sanos masculinos tomaron pregabalina a una dosis de 600 mg/día. Tras 3 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre la movilidad espermática.

En estudios de fertilidad en ratas hembras se observó un efecto adverso sobre la función reproductiva. En estudios de fertilidad en ratas macho se observó un efecto adverso sobre la función reproductiva y el desarrollo. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

La pregabalina puede afectar ligeramente o moderadamente la capacidad de conducir vehículos y operar maquinaria. La pregabalina puede causar mareos y somnolencia, y por tanto afectar la capacidad de conducir vehículos y operar maquinaria. Por ello, se debe recomendar a los pacientes abstenerse de conducir vehículos, trabajar con maquinaria compleja y realizar otras actividades potencialmente peligrosas hasta que se determine si este medicamento afecta su capacidad para realizar dichas actividades.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración.

El medicamento Zonik se debe tomar independientemente de la ingestión de alimentos.

Este medicamento está indicado exclusivamente para administración oral.

Dosis.

El rango de dosis del medicamento puede variar entre 150 y 600 mg por día. La dosis diaria debe dividirse en 2 o 3 tomas.