Yasmin®

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO YARYNA®

Composición:

Principios activos: etinilestradiol, drospirenona;

1 tableta recubierta contiene 0,03 mg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenona;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de maíz, almidón de maíz pre-gelatinizado, povidona, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol 6000, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas, de color amarillo claro, forma redondeada y biconvexa, con la inscripción «DO» dentro de un hexágono en uno de los lados.

Grupo farmacoterapéutico. Hormonas sexuales y medicamentos utilizados en patologías del sistema sexual. Anticonceptivos hormonales para uso sistémico.

Progestágenos y estrógenos, combinaciones fijas. Drospirenona y etinilestradiol.

Código ATC G03A A12.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica.

El índice Pearl de fracaso anticonceptivo del medicamento es de 0,09 (intervalo de confianza (IC) bilateral del 95 % superior – 0,32).

El índice Pearl total (fracasos anticonceptivos + errores por parte de las pacientes) del medicamento es de 0,57 (IC bilateral del 95 % superior – 0,90).

La acción anticonceptiva de los anticonceptivos orales combinados (AOC) se basa en la interacción de varios factores, siendo los más importantes la supresión de la ovulación y los cambios en la secreción cervical.

El medicamento Yarina® es un anticonceptivo oral combinado que contiene etinilestradiol y el progestágeno drospirenona. En dosis terapéuticas, la drospirenona presenta propiedades antiandrogénicas y antihiperaldosterónicas moderadas. No posee actividad estrogénica, glucocorticoide ni antiglucocorticoide. Por lo tanto, la drospirenona tiene un perfil farmacológico similar al de la progesterona natural.

Según datos de estudios clínicos, las propiedades antihiperaldosterónicas moderadas del medicamento Yarina® provocan un efecto antihiperaldosterónico moderado.

Farmacocinética.

Drospirenona

Absorción. La drospirenona administrada por vía oral se absorbe rápidamente y completamente. La concentración máxima en suero, que alcanza 38 ng/ml, se logra aproximadamente entre 1 y 2 horas tras la administración oral única. La biodisponibilidad es de aproximadamente 76-85 %. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la biodisponibilidad de la drospirenona.

Distribución. Tras la administración oral, la concentración de drospirenona en suero disminuye con un periodo medio de semivida terminal de aproximadamente 31 horas. La drospirenona se une a la albúmina sérica, pero no se une a la globulina que transporta esteroides sexuales (GBS) ni a la globulina que transporta corticoides (CBG). Solo entre el 3 y el 5 % de la concentración total de drospirenona en suero está presente en forma de esteroide libre. El aumento del nivel de GBS inducido por el etinilestradiol no afecta la unión de la drospirenona a las proteínas séricas. El volumen medio aparente de distribución de la drospirenona es de 3,7±1,21 l/kg.

Metabolismo. Tras la administración oral, la drospirenona se metaboliza ampliamente. Los principales metabolitos en plasma son la forma ácida de la drospirenona, formada por la apertura del anillo lactónico, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato, formado por hidratación seguida de sulfatación. La drospirenona también es objeto de un metabolismo oxidativo catalizado por CYP3A4. In vitro, la drospirenona puede inhibir débil o moderadamente las enzimas del citocromo P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Eliminación. El aclaramiento metabólico de la drospirenona desde el suero es de 1,5±0,2 ml/min/kg. Solo una cantidad insignificante de drospirenona se excreta sin cambios. Los metabolitos de la drospirenona se eliminan por heces y orina en una proporción aproximada de 1,2:1,4. El periodo de semivida de los metabolitos en orina y heces es de aproximadamente 40 horas.

Concentración en estado de equilibrio. Durante el ciclo de tratamiento, la concentración máxima en estado de equilibrio de drospirenona en suero, de aproximadamente 70 ng/ml, se alcanza tras unos 8 días de tratamiento. La concentración de drospirenona en suero aumentó aproximadamente tres veces debido a la relación entre el periodo de semivida terminal y el intervalo de dosificación.

Categorías especiales de pacientes

Efecto de la insuficiencia renal. En estado de equilibrio durante el tratamiento con drospirenona, las concentraciones séricas de drospirenona fueron similares en grupos de mujeres con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) y en mujeres sin alteración de la función renal. En mujeres con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min), las concentraciones séricas de drospirenona fueron en promedio un 37 % más altas que en mujeres con función renal normal. El tratamiento con drospirenona fue bien tolerado por mujeres con insuficiencia renal leve y moderada. El tratamiento con drospirenona no mostró ningún efecto clínicamente significativo sobre las concentraciones séricas de potasio.

Efecto de la insuficiencia hepática. En un estudio de dosis única, el aclaramiento oral de drospirenona se redujo aproximadamente en un 50 % en personas con insuficiencia hepática moderada en comparación con voluntarios con función hepática normal. La alteración observada en el aclaramiento de drospirenona en personas con insuficiencia hepática moderada no provocó diferencias evidentes respecto a las concentraciones séricas de potasio. Incluso en presencia de diabetes mellitus y tratamiento concomitante con espironolactona (dos factores que pueden provocar hiperpotasemia), no se observó un aumento de la concentración sérica de potasio por encima del límite superior normal. Se puede concluir que la drospirenona es bien tolerada por personas con insuficiencia hepática leve y moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh).

Pertenencia étnica. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de la drospirenona o del etinilestradiol entre mujeres de nacionalidad japonesa y europeas.

Etilinestradiol

Absorción. Tras la administración oral, el etinilestradiol se absorbe rápidamente y completamente. Tras la administración de 30 µg, la concentración sérica máxima de 100 pg/ml se alcanza en 1-2 horas. El etinilestradiol sufre un extenso efecto de primer paso, que depende de diferencias individuales. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 45 %.

Distribución. El volumen de distribución esperado del etinilestradiol es de aproximadamente 5 l/kg, y su unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 98 %. El etinilestradiol induce la síntesis hepática de SHBG, así como de globulinas que unen corticoides. Tras la administración de 30 µg de etinilestradiol, la concentración plasmática de SHBG aumenta desde 70 hasta aproximadamente 350 nmol/l.

El etinilestradiol se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna (0,02 % de la dosis).

Metabolismo. El etinilestradiol se metaboliza ampliamente en el tracto gastrointestinal y durante el primer paso hepático. Principalmente, el etinilestradiol se metaboliza mediante hidroxilación aromática, formando una gran cantidad de metabolitos hidroxilados y etilados, que están presentes como metabolitos libres y como conjugados con glucurónidos y sulfatos. El aclaramiento plasmático metabólico del etinilestradiol es de aproximadamente 5 ml/min/kg. In vitro, el etinilestradiol es un inhibidor reversible de CYP2C19, CYP1A1 y CYP1A2, y también, según su mecanismo de acción, un inhibidor de CYP3A4/5, CYP2C8 y CYP2J2.

Eliminación. El etinilestradiol no se excreta en forma inalterada en cantidades significativas. Los metabolitos del etinilestradiol se eliminan por orina y bilis en una proporción de 4:6. El periodo de semivida de los metabolitos es de aproximadamente 1 día. El periodo de semivida de los metabolitos es de 20 horas.

Concentración en estado de equilibrio. La concentración en estado de equilibrio se alcanza durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento, y el nivel sérico de etinilestradiol aumenta aproximadamente entre 1,4 y 2,1 veces.

Datos preclínicos de seguridad.

En animales de laboratorio, los efectos de la drospirenona y el etinilestradiol se limitaron a aquellos asociados con la acción farmacológica conocida. En particular, los estudios de toxicidad reproductiva en animales mostraron efectos embriotóxicos y fetotóxicos específicos de especie. Con exposiciones superiores a las observadas en usuarios de Yarina®, en algunas especies animales se observaron efectos sobre la diferenciación sexual. Los estudios de evaluación del riesgo ecológico mostraron que el etinilestradiol y la drospirenona podrían representar un peligro potencial para el medio acuático (ver sección «Precauciones especiales de seguridad»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Anticoncepción oral.

Contraindicaciones.

No deben utilizarse anticonceptivos hormonales combinados (AHC) si existe alguno de los siguientes estados. Si cualquiera de estos estados aparece por primera vez durante el tratamiento con AHC, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.

• Presencia o riesgo de tromboembolismo venoso (TEV).
  • TEV actual, incluyendo tratamiento con anticoagulantes, o antecedentes de TEV (por ejemplo, trombosis venosa profunda [TVP] o embolia pulmonar [EP]);
  • predisposición genética o adquirida conocida a tromboembolismo venoso, tal como resistencia a la proteína C activada (incluyendo la mutación del factor V de Leiden), déficit de antitrombina-III, déficit de proteína C o déficit de proteína S;
  • cirugías mayores con inmovilización prolongada (ver sección «Precauciones de uso»);
  • alto riesgo de tromboembolismo venoso debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (ver sección «Precauciones de uso»).
• Presencia o riesgo de tromboembolismo arterial (TEA).
  • presencia actual o antecedentes de tromboembolismo arterial (por ejemplo, infarto de miocardio) o síntomas precursores (por ejemplo, angina de pecho);
  • accidente cerebrovascular actual o antecedentes, o presencia de síntomas precursores (por ejemplo, ataque isquémico transitorio [AIT]);
  • predisposición genética o adquirida conocida a tromboembolismo arterial, tal como hiperhomocisteinemia o anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anti-cardiolipina, anticoagulante lúpico);
  • antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales;
  • alto riesgo de tromboembolismo arterial debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (ver sección «Precauciones de uso») o a la presencia de un factor de riesgo grave, tal como:
    • diabetes mellitus con complicaciones vasculares;
    • hipertensión arterial grave;
    • dislipoproteinemia grave.
• Presencia actual o antecedentes de enfermedad hepática grave, mientras los parámetros de función hepática no hayan regresado a valores normales.
• Insuficiencia renal grave o insuficiencia renal aguda.
• Presencia actual o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).
• Tumores malignos conocidos o sospechados dependientes de hormonas sexuales (por ejemplo, de órganos genitales o de mama).
• Hemorragia vaginal de etiología desconocida.
• Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Embarazo sospechado o confirmado.

Está contraindicada la administración concomitante del medicamento Yarina® con medicamentos que contengan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir, o con medicamentos que contengan glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones especiales de seguridad.

Este medicamento puede representar un peligro para el medio ambiente (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Debe consultarse la información sobre cualquier medicamento que se esté administrando simultáneamente para detectar posibles interacciones.

• Efecto de otros medicamentos sobre el medicamento Yarina®

Las interacciones son posibles con medicamentos que inducen enzimas microsomales. Esto puede provocar un aumento en el aclaramiento de hormonas sexuales, lo que a su vez puede causar alteraciones en el patrón de sangrado menstrual y/o pérdida de eficacia anticonceptiva.

Tratamiento

La inducción enzimática puede observarse tras varios días de tratamiento. La máxima inducción enzimática generalmente se alcanza tras varias semanas. Tras la interrupción del tratamiento, la inducción enzimática puede persistir durante aproximadamente 4 semanas.

Tratamiento a corto plazo

Las mujeres que toman medicamentos que inducen enzimas deben utilizar temporalmente un método de barrera u otro método anticonceptivo adicional al AHC. El método de barrera debe usarse durante todo el período de tratamiento con el medicamento concomitante y durante 28 días adicionales tras la interrupción del mismo. Si el tratamiento comienza durante el período de toma de las últimas tabletas del envase de AHC, se debe iniciar inmediatamente con las tabletas del siguiente envase sin el intervalo habitual sin tabletas.

Tratamiento a largo plazo

A las mujeres sometidas a tratamiento prolongado con sustancias que inducen enzimas hepáticos se recomienda el uso de un método anticonceptivo de barrera u otro método anticonceptivo no hormonal adecuado.

Las siguientes interacciones se han documentado según datos publicados.

Sustancias activas que aumentan el aclaramiento de AHC (reducción de la eficacia de AHC por inducción enzimática), por ejemplo:

barbitúricos, bosentán, carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina; medicamentos utilizados en infección por VIH: ritonavir, nevirapina y efavirenz; también posiblemente felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y productos herbales que contengan extracto de hipérico (Hypericum perforatum).

Sustancias activas con efecto variable sobre el aclaramiento de AHC:

La administración concomitante de AHC con numerosas combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH y de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluyendo combinaciones con inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC), puede aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógenos o progestágenos. El efecto global de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos.

Por tanto, debe consultarse la información sobre el uso médico del medicamento para el tratamiento de VIH/VHC que se administre concomitantemente, con el fin de detectar posibles interacciones y otras recomendaciones. En caso de duda, las mujeres deben utilizar adicionalmente un método de barrera durante el tratamiento con inhibidores de proteasa o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Sustancias activas que disminuyen el aclaramiento de AHC (inhibidores enzimáticos)

La relevancia clínica de la interacción potencial con inhibidores enzimáticos sigue sin estar clara.

La administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estrógeno, progestágeno o de ambos componentes.

En un estudio de dosis múltiples con la combinación de drospirenona (3 mg/día)/etinilestradiol (0,002 mg/día) y el inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol, administrado simultáneamente durante 10 días, el valor de AUC(0-24h) de drospirenona y etinilestradiol aumentó 2,7 y 1,4 veces, respectivamente.

El etoricoxib en dosis de 60 a 120 mg/día mostró un aumento en las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol de 1,4 a 1,6 veces, respectivamente, cuando se administró concomitantemente con un anticonceptivo hormonal combinado que contiene 0,035 mg de etinilestradiol.

• Efecto del medicamento Yarina® sobre otros medicamentos

Los anticonceptivos orales pueden afectar el metabolismo de ciertas sustancias activas. Por consiguiente, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden aumentar (por ejemplo, ciclosporina) o disminuir (por ejemplo, lamotrigina).

Basándose en estudios de interacción in vivo en mujeres voluntarias que utilizaron omeprazol, simvastatina y midazolam como sustratos marcadores, se ha determinado que es poco probable una interacción clínicamente significativa entre la drospirenona en dosis de 3 mg y otras sustancias activas metabolizadas por el citocromo P450.

Datos clínicos indican que el etinilestradiol inhibe el aclaramiento de sustratos de CYP1A2, lo que a su vez provoca un aumento leve (por ejemplo, teofilina) o moderado (por ejemplo, tizanidina) en sus concentraciones plasmáticas.

Interacciones farmacodinámicas

Durante estudios clínicos con pacientes que recibieron medicamentos para el tratamiento de infección por virus de la hepatitis C (VHC) que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir, con o sin ribavirina, se observó un aumento de las transaminasas (ALT) superior a 5 veces el límite superior normal (LSN). Esto ocurrió con mayor frecuencia en mujeres que utilizaban medicamentos que contienen etinilestradiol, incluyendo anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Además, durante el tratamiento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir también se observó un aumento en los niveles de ALT en mujeres que tomaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los AHC (ver sección «Contraindicaciones»).

Por lo tanto, las mujeres que utilizan el medicamento Yarina® deben pasar temporalmente a un método anticonceptivo alternativo (por ejemplo, anticonceptivos que contengan solo progestágenos o métodos no hormonales) antes de iniciar el tratamiento con esta combinación de medicamentos. La administración del medicamento Yarina® puede reanudarse 2 semanas después de finalizar el tratamiento con dicha combinación.

En pacientes con función renal normal, la administración concomitante de drospirenona con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no mostró un efecto significativo sobre los niveles séricos de potasio. Sin embargo, no se ha estudiado la administración concomitante de Yarina® con antagonistas de la aldosterona o diuréticos ahorradores de potasio. En este caso, el nivel sérico de potasio debe monitorizarse durante el primer ciclo de tratamiento (ver también sección «Precauciones de uso»).

Otras formas de interacción

Análisis de laboratorio. La administración de esteroides anticonceptivos puede influir en los resultados de ciertos análisis de laboratorio, tales como parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroides, glándulas suprarrenales y riñón, en la concentración plasmática de proteínas transportadoras, como el globulina que une corticosteroides, en las concentraciones plasmáticas de fracciones de lípidos/lipoproteínas, en los parámetros del metabolismo de carbohidratos, coagulación y fibrinólisis. Por lo general, estos cambios permanecen dentro de los valores normales.

La drospirenona aumenta la actividad de renina y aldosterona en plasma, inducida por su actividad antiminerolocorticoide moderada.

Características de uso.

La decisión de prescribir el medicamento Yarina® debe tomarse considerando los factores de riesgo individuales actuales de la mujer, incluyendo los factores de riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), así como el riesgo de TEV asociado al uso de Yarina® en comparación con otros anticonceptivos hormonales combinados (AHC) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Advertencia

• Debe discutirse con la mujer la conveniencia del uso de Yarina® si existen cualquiera de los estados o factores de riesgo indicados a continuación.
• En caso de empeoramiento o aparición de los primeros síntomas de cualquiera de los estados o factores de riesgo mencionados, se recomienda a las mujeres que consulten a su médico para determinar la necesidad de interrumpir el uso de Yarina®.
• En caso de sospecha o confirmación de TEV o de tromboembolismo arterial (TEA), debe suspenderse el uso de AHC. Si se inicia un tratamiento anticoagulante, se debe garantizar un método anticonceptivo alternativo adecuado debido al efecto teratogénico de los anticoagulantes (cumarínicos).
• Trastornos circulatorios.

Riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)

El uso de cualquier AHC aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en mujeres que los utilizan, en comparación con aquellas que no los toman. Los medicamentos que contienen levonorgestrel, norgestimato o noretisterona se asocian con un riesgo menor de TEV. El uso de otros medicamentos, como Yarina®, puede duplicar este riesgo. La decisión de usar medicamentos distintos de los de menor riesgo de TEV debe tomarse únicamente tras una discusión con la mujer. Se debe asegurar que ella comprenda el riesgo de TEV asociado al uso de Yarina®, el grado de influencia de sus factores de riesgo individuales y el hecho de que el riesgo de TEV es más alto durante el primer año de uso. Según algunos datos, el riesgo de TEV puede aumentar al reanudar el uso de AHC tras una interrupción de 4 semanas o más.

En 2 de cada 10 000 mujeres que no toman AHC y no están embarazadas, se desarrolla un TEV durante un año. Sin embargo, en cada mujer individual el riesgo puede ser significativamente mayor dependiendo de los factores de riesgo presentes (ver más abajo).

Se ha establecido1 que de cada 10 000 mujeres que usan AHC que contienen drospirenona, entre 9 y 12 desarrollarán TEV durante un año. Esto se compara con una tasa de 6 en mujeres que usan AHC que contienen levonorgestrel.

En ambos casos, el número de casos de TEV por año fue menor que el esperado comúnmente durante el embarazo o en el período posparto.

El TEV puede provocar consecuencias fatales en el 1-2 % de los casos.

Número de casos de TEV por cada 10 000 mujeres en un año

1 Estos valores se obtuvieron basándose en todos los datos de estudios epidemiológicos, considerando los riesgos relativos asociados al uso de diferentes AHC en comparación con el uso de AHC que contienen levonorgestrel.

2 En promedio, 5-7 casos por 10 000 mujeres-año, basado en el cálculo del riesgo relativo del uso de AHC que contienen levonorgestrel en comparación con mujeres que no usan AHC (aproximadamente 2,3 - 3,6 casos).

Muy raramente se han notificado casos de trombosis en otros vasos sanguíneos, por ejemplo en arterias y venas del hígado, riñones, vasos mesentéricos, vasos cerebrales o de la retina, en mujeres que usan AHC.

Factores de riesgo de TEV

El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en mujeres que usan AHC puede ser considerablemente mayor si existen factores de riesgo adicionales, especialmente múltiples (ver tabla 1).

El uso de Yarina® está contraindicado en mujeres con múltiples factores de riesgo que puedan aumentar el riesgo de trombosis venosa (ver sección «Contraindicaciones»). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, el aumento del riesgo puede ser mayor que la suma de los riesgos asociados con cada factor individual, por lo tanto, debe considerarse el riesgo total de TEV. Si la relación beneficio/riesgo es desfavorable, no se deben prescribir AHC (ver sección «Contraindicaciones»).

Tabla 1.

Factores de riesgo de TEV

No existe un consenso único sobre el posible impacto de la varicosis y la tromboflebitis superficial en el desarrollo y progresión del tromboembolismo venoso.

Debe tenerse en cuenta el riesgo aumentado de tromboembolismo durante el embarazo, especialmente durante las 6 semanas posteriores al parto (ver información sobre embarazo y lactancia en la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Síntomas de ETV (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar)

Se debe aconsejar a las mujeres que, ante la aparición de los síntomas descritos a continuación, acudan inmediatamente al médico y le informen de que están utilizando un ACO.

Los síntomas de la TVP pueden incluir: hinchazón unilateral de la pierna y/o pie o de una zona a lo largo de una vena en la pierna; dolor o sensibilidad aumentada en la pierna, que puede notarse solo al estar de pie o caminando; sensación de calor en la pierna afectada; enrojecimiento o cambio de color de la piel en la pierna.

Los síntomas de la EAP pueden incluir: disnea súbita de etiología desconocida o respiración acelerada; tos repentina, posiblemente con sangre; dolor torácico súbito; estado pre-sincopal o mareo; taquicardia rápida o irregular.

Algunos de estos síntomas (por ejemplo, disnea, tos) son inespecíficos o pueden interpretarse erróneamente como afecciones más comunes o menos graves (por ejemplo, infecciones respiratorias).

Otras manifestaciones de oclusión vascular pueden incluir dolor súbito, hinchazón, abdomen agudo y cianosis leve de una extremidad.

En la oclusión de vasos oculares, la sintomatología inicial puede ser visión borrosa sin dolor, que puede progresar hasta la pérdida de la visión. En ocasiones, la pérdida de la visión se desarrolla casi instantáneamente.

Riesgo de tromboembolismo arterial (ATE)

Según datos de estudios epidemiológicos, el uso de cualquier ACO se asocia con un riesgo aumentado de tromboembolismo arterial (infarto de miocardio) o complicaciones cerebrovasculares (ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular). Los eventos tromboembólicos arteriales pueden tener consecuencias fatales.

Factores de riesgo para el desarrollo de ATE

Al usar un ACO, el riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales o cerebrovasculares aumenta en mujeres con factores de riesgo (ver Tabla 2). El uso del medicamento Yarina® está contraindicado si la mujer presenta un factor de riesgo grave o múltiples factores de riesgo para ATE que puedan aumentar el riesgo de trombosis arterial (ver sección «Contraindicaciones»). Si la mujer tiene más de un factor de riesgo, el aumento del riesgo puede ser mayor que la suma de los riesgos asociados con cada factor individual, por lo que debe considerarse el riesgo total. Si la relación riesgo/beneficio es desfavorable, no se debe prescribir un ACO (ver sección «Contraindicaciones»).

Tabla 2.

Factores de riesgo para el desarrollo de ATE

Síntomas de ETA

Se debe aconsejar a las mujeres que, ante la aparición de los síntomas descritos a continuación, acudan inmediatamente al médico y le informen de que están tomando un ACO.

Los síntomas de un trastorno cerebrovascular pueden ser: entumecimiento repentino en la cara, debilidad u hormigueo en las extremidades, especialmente unilateral; alteración repentina de la marcha, mareo, pérdida de equilibrio o coordinación; confusión repentina, alteración del habla o de la comprensión; empeoramiento repentino de la visión en uno o ambos ojos; dolor de cabeza repentino, intenso o prolongado sin causa definida; pérdida de conciencia o desmayo con o sin convulsiones.

El carácter transitorio de los síntomas puede indicar un accidente isquémico transitorio (AIT).

Los síntomas de infarto de miocardio pueden ser: dolor, molestia, sensación de opresión o pesadez en el pecho, brazo o por debajo del esternón; molestias que se irradian a la espalda, mandíbula, garganta, brazo o estómago; sensación de plenitud, indigestión o acidez; sudoración excesiva, náuseas, vómitos o mareo; debilidad extrema, ansiedad o dificultad para respirar; palpitaciones rápidas o irregulares.

Tumores

Los resultados de algunos estudios epidemiológicos sugieren un aumento adicional del riesgo de cáncer de cuello uterino con el uso prolongado de ACO (> 5 años), aunque esta afirmación sigue siendo controvertida, ya que no se ha determinado completamente si los resultados de los estudios tienen en cuenta factores de riesgo concomitantes, como el comportamiento sexual y otros factores, por ejemplo, la infección por el virus del papiloma humano.

Un metaanálisis basado en 54 estudios epidemiológicos indica un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de cáncer de mama en mujeres que toman ACO. Este riesgo aumentado disminuye gradualmente durante los 10 años posteriores a la interrupción del uso de ACO. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el aumento en el número de casos diagnosticados en mujeres que actualmente toman o han tomado recientemente ACO es pequeño en comparación con el riesgo basal de cáncer de mama. Los resultados de estos estudios no proporcionan pruebas de una relación causal. El aumento del riesgo puede deberse tanto a una detección más temprana del cáncer de mama en mujeres que toman ACO como a un efecto biológico de los ACO, o a una combinación de ambos factores. Se ha observado una tendencia a que el cáncer de mama diagnosticado en mujeres que alguna vez han tomado ACO sea clínicamente menos agresivo que en aquellas que nunca han tomado ACO.

En casos aislados, se han observado en mujeres que toman ACO tumores hepáticos benignos y, más raramente, malignos, que en algunos casos han provocado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal. En caso de presentar quejas de dolor intenso en la región epigástrica, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, en el diagnóstico diferencial se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático asociado al uso de ACO.

El uso de ACO en dosis altas (50 µg de etinilestradiol) reduce el riesgo de cáncer de endometrio y de ovario. Aún queda por confirmar si estos datos son aplicables también a los ACO de baja dosis.

Otros estados

El componente progestínico del medicamento Yarina® es un antagonista de la aldosterona con propiedades conservadoras de potasio. En la mayoría de los casos, no se espera un aumento de los niveles de potasio durante su uso. En estudios clínicos, en algunos pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y tratamiento concomitante con medicamentos conservadores de potasio, los niveles séricos de potasio aumentaron ligeramente, aunque no de forma significativa, durante el tratamiento con drospirenona. Por ello, se recomienda el control del nivel de potasio durante el primer ciclo de tratamiento en pacientes con insuficiencia renal. A estas pacientes también se les recomienda mantener el nivel de potasio en suero por debajo del límite superior normal antes de iniciar el tratamiento, especialmente si se usan simultáneamente medicamentos conservadores de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Las mujeres con hipertrigliceridemia o antecedentes familiares de este trastorno constituyen un grupo de riesgo para el desarrollo de pancreatitis durante el uso de ACO.

Aunque se ha informado de un ligero aumento de la presión arterial en muchas mujeres que toman ACO, un aumento clínicamente significativo de la presión arterial se observa solo en casos aislados. La interrupción inmediata del ACO solo es necesaria en estos casos aislados. En caso de hipertensión arterial prolongada o imposibilidad de controlar los valores de presión con medicamentos antihipertensivos, las mujeres que toman ACO deben dejar de usarlos. Si es apropiado, el uso de ACO puede reanudarse tras alcanzar la normotensión mediante tratamiento antihipertensivo.

Se ha informado de la aparición o empeoramiento de las siguientes enfermedades durante el embarazo y con el uso de ACO, aunque su relación con el uso de estrógenos/progestágenos no está completamente aclarada: ictericia y/o prurito asociado a colestasis, formación de cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico, corea de Sydenham, herpes gestacional, pérdida de audición asociada a otospongiosis.

Los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas de angioedema hereditario o adquirido.

El metabolismo de las hormonas esteroides puede estar alterado en pacientes con disfunción hepática. Las alteraciones agudas o crónicas de la función hepática pueden requerir la interrupción del uso de ACO hasta que los parámetros de función hepática regresen a la normalidad y se excluya una relación causal con el ACO.

Debe interrumpirse el uso de ACO ante la reaparición de ictericia colestásica y/o prurito asociado a colestasis que hayan ocurrido previamente durante el embarazo o con el uso previo de hormonas sexuales.

Aunque los ACO pueden afectar la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no hay datos que indiquen la necesidad de modificar el régimen terapéutico en mujeres diabéticas que toman ACO de baja dosis (< 0,05 mg de etinilestradiol). Sin embargo, las mujeres con diabetes deben someterse a controles médicos cuidadosos durante el uso de ACO, especialmente al inicio del tratamiento.

Se han observado casos de empeoramiento de epilepsia, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa durante el uso de ACO.

La depresión del estado de ánimo y la depresión son efectos adversos bien conocidos que pueden ocurrir durante el uso de anticonceptivos hormonales (véase la sección «Reacciones adversas»). La depresión puede ser un trastorno grave y es un factor de riesgo bien conocido de conducta suicida y suicidio. Se debe aconsejar a las mujeres que acudan al médico ante cambios de estado de ánimo o aparición de síntomas de depresión, incluso poco después del inicio del tratamiento.

Ocasionalmente puede aparecer melasma, especialmente en mujeres con antecedentes de melasma gestacional. Las mujeres propensas al melasma deben evitar la exposición directa al sol o a radiación ultravioleta durante el uso de ACO.

Una tableta del medicamento contiene 46 mg de lactosa. En caso de trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, o si se sigue una dieta sin lactosa, debe tenerse en cuenta esta cantidad de lactosa.

Consultas/exámenes médicos

Antes de iniciar o reanudar el uso del medicamento Yarina®, se recomienda obtener un historial médico completo (incluyendo antecedentes familiares), realizar un examen médico completo y descartar el embarazo. Se debe medir la presión arterial y realizar un examen médico teniendo en cuenta las contraindicaciones (véase la sección «Contraindicaciones») y las precauciones especiales (véase la sección «Precauciones especiales de uso»). Se debe informar a la mujer sobre la información relativa al tromboembolismo venoso y arterial, incluyendo el riesgo asociado al uso de Yarina® en comparación con otros ACO, los síntomas de TEV y ETA, los factores de riesgo conocidos y las medidas a tomar ante sospecha de trombosis.

Se recomienda a las pacientes leer cuidadosamente el prospecto del medicamento y seguir las recomendaciones que contiene.

La frecuencia y el tipo de exámenes deben basarse en las normas vigentes de la práctica médica, teniendo en cuenta las características individuales de cada mujer.

Debe advertirse a las pacientes que los anticonceptivos hormonales no protegen contra la infección por VIH (SIDA) ni contra ninguna otra enfermedad de transmisión sexual.

Reducción de la eficacia

La eficacia de los ACO puede reducirse en caso de olvido de la toma de la tableta (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»), alteraciones gastrointestinales (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis») o uso concomitante de otros medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones del ciclo

Durante el uso de ACO pueden presentarse sangrados irregulares (manchado o sangrados interrumpidos), especialmente durante los primeros meses. Si tras tres ciclos menstruales estos sangrados continúan, deben considerarse graves.

Si las secreciones sanguinolentas irregulares persisten o aparecen tras un período de sangrados regulares, deben considerarse causas no hormonales de sangrado y realizarse las medidas diagnósticas correspondientes, incluyendo exámenes para descartar tumores y embarazo. Entre las medidas diagnósticas puede incluirse una curetaje.

En algunas mujeres puede no ocurrir el sangrado de privación durante el período de descanso del medicamento. Si el ACO se ha tomado según las instrucciones de la sección «Instrucciones de uso y dosis», el embarazo es poco probable. Sin embargo, si el ACO se ha tomado de forma irregular antes de la ausencia del primer sangrado de privación, o si faltan dos sangrados de privación consecutivos, antes de continuar con el ACO debe descartarse el embarazo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El medicamento está contraindicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el uso de Yarina®, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente. Sin embargo, los resultados de estudios epidemiológicos no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en hijos de madres que tomaron ACO antes del embarazo, ni tampoco una acción teratogénica por la toma no intencional de ACO durante el embarazo.

Estudios en animales mostraron efectos adversos durante el embarazo y la lactancia (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). A partir de estos estudios en animales no puede excluirse la posibilidad de efectos adversos debido a la acción hormonal de los principios activos. Sin embargo, la experiencia general con el uso de ACO durante el embarazo no indica un efecto adverso en humanos.

Los datos disponibles sobre la administración del medicamento durante el embarazo son demasiado limitados para poder concluir sobre un posible efecto negativo de Yarina® sobre el curso del embarazo, la salud del feto y del recién nacido. Actualmente no existen datos epidemiológicos adecuados al respecto.

Al reanudar el uso de Yarina®, debe tenerse en cuenta el aumento del riesgo de TEV durante el período posparto (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones especiales de uso»).

Lactancia. Los ACO pueden afectar la lactancia, ya que pueden reducir la cantidad de leche materna y alterar su composición. Por ello, no se recomienda tomar ACO durante la lactancia. Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o sus metabolitos pueden pasar a la leche materna durante el uso de ACO. Estas cantidades pueden afectar al niño.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. No se han notificado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos en mujeres que toman anticonceptivos orales combinados.

Vía de administración y dosis.

Vía oral.

Dosis.

Las tabletas deben tomarse regularmente aproximadamente a la misma hora, tomadas con una pequeña cantidad de líquido si es necesario, siguiendo el orden indicado en el blíster. El medicamento se toma a razón de 1 tableta al día durante 21 días consecutivos. La toma de las tabletas del siguiente envase debe comenzarse tras finalizar el período de 7 días de descanso sin tomar el medicamento, durante el cual normalmente aparece un sangrado de privación. Habitualmente, este comienza entre el segundo y tercer día después de tomar la última tableta y puede no finalizar antes de comenzar la toma de las tabletas del envase siguiente.

Cómo comenzar a tomar el medicamento Yarina®

• No se han utilizado previamente anticonceptivos hormonales (mes anterior)

La toma de las tabletas debe comenzarse el primer día del ciclo natural (es decir, el primer día de la menstruación).

• Cambio desde COC, anillo vaginal o sistema transdérmico

Se recomienda tomar la primera tableta del medicamento Yarina® al día siguiente de tomar la última tableta activa (tableta que contiene principio activo), pero no más tarde que al día siguiente del período de descanso o del período de toma de tabletas sin hormonas del COC anterior. Si se ha utilizado un anillo vaginal o un parche transdérmico, se debe comenzar a tomar el medicamento Yarina® el día de la retirada del dispositivo, pero no más tarde que el día en que debería aplicarse el siguiente dispositivo.

• Cambio desde un método basado únicamente en progestágenos («mini-píldora», inyecciones, implantes) o sistema intrauterino con progestágeno

Se puede comenzar la toma del medicamento Yarina® en cualquier día tras dejar de tomar la «mini-píldora» (en el caso de implante o sistema intrauterino, el día de su retirada; en el caso de inyección, en lugar de la siguiente inyección). Sin embargo, en todos los casos se recomienda utilizar adicionalmente un método anticonceptivo de barrera durante los primeros 7 días de toma del medicamento.

• Tras un aborto en el primer trimestre de embarazo

Se puede comenzar inmediatamente la toma del medicamento. En este caso, no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales.

• Tras el parto o un aborto en el segundo trimestre de embarazo

Se recomienda comenzar la toma del medicamento Yarina® entre el día 21 y 28 tras el parto o el aborto en el segundo trimestre del embarazo. Si se comienza más tarde, se recomienda utilizar adicionalmente un método anticonceptivo de barrera durante los primeros 7 días de toma de las tabletas. No obstante, si ya ha habido relaciones sexuales, antes de comenzar el medicamento se debe descartar un posible embarazo o esperar al inicio de la primera menstruación.

Para mujeres que amamantan, véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

Qué hacer en caso de olvidar tomar una tableta

Si el retraso en la toma de cualquier tableta no supera las 12 horas, el efecto anticonceptivo del medicamento no se reduce. La tableta olvidada debe tomarse tan pronto como se recuerde. La siguiente tableta del envase debe tomarse a la hora habitual.

Si el retraso en la toma de la tableta supera las 12 horas, la protección anticonceptiva puede reducirse. En este caso, se pueden seguir dos reglas principales:

1. El intervalo entre tomas nunca debe superar los 7 días.
2. La adecuada supresión del eje hipotálamo-hipófisis-ovario se consigue con la toma continua de tabletas durante 7 días.

De acuerdo con esto, en la práctica diaria se deben seguir las recomendaciones siguientes:

• Primera semana

Debe tomarse la última tableta olvidada lo antes posible, incluso si es necesario tomar dos tabletas al mismo tiempo. Después, se continúa tomando las tabletas a la hora habitual. Además, durante los siguientes 7 días se debe utilizar un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, el preservativo. Si en los 7 días anteriores ha habido relaciones sexuales, debe considerarse la posibilidad de embarazo. Cuantas más tabletas se olviden y más cercana esté la interrupción en la toma del medicamento, mayor será el riesgo de embarazo.

• Segunda semana

Debe tomarse la última tableta olvidada lo antes posible, tan pronto como la mujer recuerde el olvido, incluso si es necesario tomar dos tabletas al mismo tiempo. Después, se continúa tomando las tabletas a la hora habitual. Si las tabletas se han tomado correctamente durante los 7 días anteriores al olvido, no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales. Sin embargo, si se han olvidado más de una tableta, se recomienda utilizar adicionalmente un método anticonceptivo de barrera durante 7 días.

• Tercera semana

El riesgo de reducción de la eficacia aumenta al aproximarse el período de 7 días de descanso. No obstante, siguiendo el esquema de toma indicado a continuación, puede evitarse la reducción de la protección anticonceptiva. Si se sigue una de las opciones siguientes, no será necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales, siempre que las tabletas se hayan tomado correctamente durante los 7 días previos al olvido. Si no es así, se recomienda seguir la primera de las opciones siguientes y utilizar métodos anticonceptivos adicionales durante los siguientes 7 días.

1. Debe tomarse la última tableta olvidada lo antes posible, tan pronto como la mujer recuerde el olvido, incluso si es necesario tomar dos tabletas al mismo tiempo. Después, se continúa tomando las tabletas a la hora habitual. Se debe comenzar inmediatamente con las tabletas del siguiente envase, sin interrumpir la toma entre los dos envases. Es poco probable que la mujer experimente un sangrado de privación antes de finalizar las tabletas del segundo envase, aunque durante la toma puede presentarse sangrado intermenstrual o manchado.
2. También puede interrumpirse la toma de tabletas del envase actual. En este caso, el período de descanso no debe superar los 7 días, incluyendo los días de olvido; la toma debe reanudarse con el siguiente envase.

Si tras olvidar tomar tabletas no aparece el sangrado de privación durante la primera pausa planificada, es posible que exista un embarazo.

Recomendaciones en caso de trastornos gastrointestinales

En caso de trastornos gastrointestinales graves (como vómitos o diarrea), puede producirse una absorción incompleta del medicamento; en tal caso, deben utilizarse métodos anticonceptivos adicionales. Si los vómitos comienzan dentro de las 3-4 horas posteriores a la toma del medicamento, debe tomarse inmediatamente una tableta adicional (sustitutoria). La siguiente tableta, si es posible, debe tomarse dentro de las 12 horas, dentro del horario habitual de toma. Si han pasado más de 12 horas, debe aplicarse la recomendación indicada anteriormente en la sección «Vía de administración y dosis», subsección «Qué hacer en caso de olvidar tomar una tableta». Si la mujer no desea modificar su horario habitual de toma, debe tomar una o más tabletas adicionales del siguiente envase.

Cómo retrasar la aparición del sangrado de privación

Para retrasar el sangrado de privación, debe continuar la toma de tabletas del medicamento Yarina® del nuevo envase sin hacer pausa. Si se desea, el período de toma puede prolongarse hasta finalizar las tabletas del segundo envase. Durante este tiempo, pueden presentarse sangrado intermenstrual o manchado. Normalmente, el tratamiento con el medicamento Yarina® se reanuda tras un período de descanso de 7 días.

Para desplazar el momento del sangrado de privación a otro día de la semana, se recomienda acortar el período de descanso tantos días como sea deseado. Cabe señalar que cuanto más corto sea el descanso, más frecuentemente se observará ausencia de sangrado de privación y sangrado intermenstrual o manchado durante la toma de las tabletas del segundo envase (al igual que en el caso de retrasar el sangrado de privación).

Información adicional sobre grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. El medicamento no está indicado tras la menopausia.

Pacientes con insuficiencia hepática. El medicamento Yarina® está contraindicado en mujeres con insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con insuficiencia renal. El medicamento Yarina® está contraindicado en mujeres con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal aguda (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas»).

Niños.

El medicamento Yarina® está indicado únicamente tras la menarquía. Según datos epidemiológicos recopilados en más de 2000 adolescentes menores de 18 años, no existen datos que indiquen diferencias en la seguridad y eficacia del uso en este grupo de pacientes en comparación con mujeres de 18 años o más.

Sobredosis.

Hasta la fecha, no existen datos de estudios clínicos sobre sobredosis con las tabletas del medicamento Yarina®. Según la experiencia general con COC, en caso de sobredosis puede presentarse náusea, vómitos y sangrado de privación. Este último puede ocurrir incluso en niñas antes de la menarquía, en caso de toma accidental o no intencionada del medicamento. No existe antídoto específico; el tratamiento debe ser sintomático.

Reacciones adversas.

Para información sobre reacciones adversas graves en mujeres que utilizan ACO, véase también la sección «Precauciones de uso». Las siguientes reacciones adversas se observaron durante la utilización del medicamento Yarina® (véase la tabla 3).

Tabla 3.

Reacciones adversas observadas durante la utilización del medicamento Yarina®.

Descripción de reacciones adversas individuales

En mujeres que toman anticonceptivos orales combinados (AOC), se ha observado un riesgo aumentado de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales, incluyendo infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, trombosis venosa y embolia pulmonar, descritos con mayor detalle en la sección «Precauciones de uso».

Las siguientes reacciones adversas graves se han observado en mujeres que utilizan AOC, y también se han descrito en la sección «Precauciones de uso»:

• trastornos tromboembólicos venosos;
• trastornos tromboembólicos arteriales;
• hipertensión arterial;
• tumores hepáticos;
• desarrollo o empeoramiento de enfermedades cuya relación con el uso de AOC no se ha establecido definitivamente: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa inespecífica, epilepsia, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistémico, herpes gestationis, corea de Sydenham, síndrome hemolítico urémico, ictericia colestásica;
• melasma;
• trastornos agudos o crónicos de la función hepática, que pueden requerir la interrupción del uso de AOC hasta que los indicadores de función hepática regresen a la normalidad;

Reacciones adversas observadas en pacientes que han utilizado AOC: labilidad emocional, depresión; pérdida de libido; eventos tromboembólicos venosos y arteriales, incluyendo oclusión de venas profundas periféricas, trombosis y embolia de vasos pulmonares, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (incluyendo accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente isquémico transitorio e isquémico); eritema.

Otras reacciones adversas asociadas al grupo de anticonceptivos orales combinados también se mencionan en las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso» (incluyendo pérdida de audición relacionada con otosclerosis, hipertrigliceridemia y mayor riesgo de desarrollar pancreatitis, formación de cálculos biliares, alteraciones en la tolerancia a la glucosa o efecto sobre la resistencia periférica a la insulina, ictericia y/o prurito relacionado con colestasis, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas, urticaria).

La frecuencia de diagnóstico de cáncer de mama aumenta ligeramente entre mujeres que toman AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el aumento en el número de casos diagnosticados de cáncer de mama en mujeres que actualmente toman o recientemente han tomado AOC es pequeño en comparación con el riesgo basal de cáncer de mama. La relación con el uso de AOC es desconocida. Véanse también las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso».

Interacciones

Pueden producirse sangrados intermenstruales y/o una disminución del efecto anticonceptivo como resultado de la interacción entre otros medicamentos (inductores enzimáticos) y los anticonceptivos orales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del producto es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase

21 comprimidos recubiertos con película, en blíster con calendario en envase de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Permiso de liberación del lote:

Bayer AG / Bayer AG

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Müllerstrasse 178, 13353, Berlín, Alemania / Mullerstrasse 178, 13353, Berlin, Germany.