Statorim®-N
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO STATORAM®-H
Composición:
Principios activos: lisinopril, hidroclorotiazida;
Cada tableta contiene 20 mg de lisinopril (como dihidrato de lisinopril) y 12,5 mg de hidroclorotiazida;
Excipientes: manitol (E 421), fosfato de calcio hidrogenado, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.
Forma farmacéutica. Tabletas.
Características fisicoquímicas principales: tabletas blancas o casi blancas, redondas, planas, con grabado «K» en un lado y lisas en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y diuréticos. Código ATC C09B A03.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Statorém®-H es un medicamento combinado con dosificación fija que contiene lisinopril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), e hidroclorotiazida (HCTZ), un diurético tiazídico. Ambos componentes tienen un modo de acción complementario y producen un efecto hipotensor aditivo y sinérgico.
Lisinopril
El lisinopril es un inhibidor de la peptidil-dipetidasa. Inhibe la ECA, enzima que cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, un péptido vasoconstrictor. La angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición de la ECA conduce a una disminución en la concentración de angiotensina II, lo que reduce la actividad vasoconstrictora y la secreción de aldosterona. La reducción de esta última puede provocar un aumento en la concentración sérica de potasio.
El lisinopril reduce la presión arterial principalmente mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). No obstante, el lisinopril actúa como agente antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión arterial de baja renina. La ECA es idéntica a la cininasa II, enzima que favorece la degradación de la bradiquinina. No se ha determinado con certeza si el aumento en los niveles de bradiquinina, un potente péptido vasodilatador, contribuye al efecto terapéutio del lisinopril.
Hidroclorotiazida
La HCTZ es un fármaco diurético y antihipertensivo. Actúa sobre el mecanismo de reabsorción de electrolitos en los túbulos distales renales y aumenta la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. La natriuresis puede ir acompañada de cierta pérdida de potasio y bicarbonato. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los tiazidas no se conoce completamente. Los tiazidas generalmente no afectan la presión arterial normal.
Cáncer de piel no melanoma (CPNM)
Los resultados de dos estudios farmacoepidemiológicos basados en datos del Registro Nacional de Cáncer de Dinamarca mostraron una relación dosis-acumulativa entre el uso de HCTZ y el desarrollo de carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CCE). Un estudio incluyó una población de 71 533 pacientes con CBC y 8 629 con CCE, comparados con 1 430 833 y 172 462 pacientes de la población de control, respectivamente. El uso de dosis altas acumuladas de HCTZ (≥ 50 000 mg acumulados) se asoció con una razón de riesgo ajustada (RR) de 1,29 (intervalo de confianza del 95 % [IC]: 1,23-1,35) para CBC y de 3,98 (IC del 95 %: 3,68-4,31) para CCE. Se observó una relación clara dosis-acumulativa tanto para CBC como para CCE. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer del labio (CCE) y el uso de HCTZ: 633 casos de cáncer del labio (CCE) se compararon con 63 067 pacientes de la población de control, utilizando una estrategia de muestreo aleatorio. Se demostró una relación dosis-acumulativa con una razón de riesgo ajustada de 2,1 (IC del 95 %: 1,7-2,6), que aumentaba hasta un RR de 2,1 (IC del 95 %: 1,7-2,6), que aumentaba hasta un RR de 3,9 (3,0-4,9) para dosis altas (~25 000 mg) y un RR de 7,7 (5,7-10,5) para la dosis acumulada más alta (~100 000 mg) (véase la sección «Precauciones de uso»).
Farmacocinética.
No existe ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa entre el lisinopril y la HCTZ. La tableta combinada es bioequivalente a la administración simultánea de los componentes individuales.
Lisinopril
Absorción
Tras la administración oral de lisinopril, la concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 7 horas, aunque en pacientes con infarto agudo de miocardio se observa una ligera tendencia al retraso en el tiempo necesario para alcanzar la Cmax. El grado medio de absorción del lisinopril es aproximadamente del 25 %, con una variabilidad individual (6-60 %) en todas las dosis ensayadas (5-80 mg). La biodisponibilidad absoluta disminuye aproximadamente un 16 % en pacientes con insuficiencia cardíaca.
La ingestión de alimentos no afecta la absorción del lisinopril.
Distribución
El lisinopril no se une a otras proteínas plasmáticas distintas de la ECA circulante.
Estudios preclínicos han demostrado que el lisinopril penetra mal a través de la barrera hematoencefálica.
Eliminación
El lisinopril no se biotransforma y se excreta completamente sin cambios en la orina. Tras la administración repetida de lisinopril, el periodo de semivida es de 12,6 horas. El aclaramiento del lisinopril en voluntarios sanos es de aproximadamente 50 ml/min. La disminución de la concentración plasmática muestra una fase terminal prolongada, que no favorece la acumulación del fármaco. Esta fase terminal podría deberse a la unión saturada a la ECA y no es proporcional a la dosis.
Alteración de la función hepática
La alteración de la función hepática en pacientes con cirrosis provoca una disminución (aproximadamente del 30 %) en la absorción del lisinopril y un aumento (aproximadamente del 50 %) en su exposición en comparación con voluntarios sanos (debido a la reducción del aclaramiento).
Alteración de la función renal
La alteración de la función renal reduce la excreción del lisinopril, que se elimina por vía renal, pero esta reducción solo es clínicamente significativa cuando la velocidad de filtración glomerular (VFG) es inferior a 30 ml/min.
Cuando el aclaramiento de creatinina es de 30-80 ml/min, el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) media aumenta solo un 13 %, mientras que con un aclaramiento de creatinina de 5-30 ml/min, la AUC aumenta entre 4 y 5 veces.
El lisinopril se elimina mediante hemodiálisis. Durante 4 horas de hemodiálisis, la concentración plasmática de lisinopril disminuye en promedio un 60 %, y el aclaramiento dialítico oscila entre 40 y 55 ml/min.
Insuficiencia cardíaca
Los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan un mayor efecto del lisinopril en comparación con voluntarios sanos (la AUC aumenta en promedio un 125 %), pero según los datos de excreción urinaria del lisinopril, se ha determinado que la absorción del fármaco en pacientes con insuficiencia cardíaca es aproximadamente un 16 % menor que en voluntarios sanos.
Pacientes de edad avanzada
Los pacientes de edad avanzada tienen una concentración plasmática de lisinopril y valores de AUC más altos (aproximadamente un 60 %) en comparación con pacientes jóvenes.
Hidroclorotiazida
Absorción
Cuando la concentración de HCTZ en plasma se mantiene durante al menos 24 horas, el periodo de semivida en plasma oscila entre 5,6 y 14,8 horas.
Distribución
La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria y no atraviesa la barrera hematoencefálica.
Eliminación
Al menos el 61 % de la dosis de HCTZ se excreta sin cambios en las primeras 24 horas. Tras la administración oral, la excreción de HCTZ en la orina comienza dentro de las 2 horas, alcanza su pico aproximadamente a las 4 horas y persiste entre 6 y 12 horas.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento Statorém®-N está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial de intensidad leve o moderada en pacientes cuyo estado haya sido estabilizado mediante el uso previo de los componentes individuales en las mismas proporciones.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Hipersensibilidad a cualquier otro inhibidor de la ECA.
Hipersensibilidad a cualquier medicamento que contenga sulfonamidas.
Uso concomitante con sacubitrilo/valsartán.
El tratamiento con Statorém®-N solo puede iniciarse tras 36 horas desde la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
Antecedentes de angioedema asociado a un tratamiento previo con inhibidores de la ECA.
Angioedema hereditario o idiopático.
Segundo y tercer trimestres del embarazo (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo y la lactancia»).
Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min).
Anuria.
Insuficiencia hepática grave.
El uso concomitante del medicamento Statorém®-N con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción**»**).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Medicamentos antihipertensivos
En combinación con otros medicamentos antihipertensivos, Statorém®-N puede provocar una disminución de la presión arterial. La administración concomitante de nitroglicerina, otros nitratos o cualquier otro vasodilatador puede reducir aún más la presión arterial.
Debe evitarse la combinación de lisinopril con medicamentos que contengan aliskiren (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
La doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de la angiotensina II y aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión arterial, hiperaldosteronismo e insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que actúe sobre el SRAA (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Medicamentos que pueden aumentar el riesgo de angioedema
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (véase la sección «Precauciones de uso»).
El tratamiento simultáneo con activadores tisulares del plasminógeno puede aumentar el riesgo de angioedema.
Litio
Se han notificado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y, por tanto, de su toxicidad, cuando se administra junto con inhibidores de la ECA. Los diuréticos y los inhibidores de la ECA reducen el aclaramiento renal del litio y aumentan el riesgo de toxicidad. No se recomienda la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida con litio; si su uso combinado es necesario, debe realizarse un seguimiento cuidadoso de los niveles séricos de litio (véase la sección «Precauciones de uso»).
Suplementos nutricionales que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio y otros medicamentos que pueden afectar al nivel de potasio en suero
El efecto de los diuréticos tiazídicos sobre la pérdida de potasio suele verse contrarrestado por el efecto ahorrador de potasio del lisinopril.
Aunque generalmente el nivel de potasio en suero permanece dentro de los límites normales, en algunos pacientes que toman este medicamento puede desarrollarse hiperkalemia.
Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos nutricionales que contienen potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio pueden provocar un aumento significativo del nivel sérico de potasio. También debe tenerse precaución al administrar Statorém®-N junto con otros medicamentos que aumentan el nivel de potasio en suero, como trimetoprima o co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que la trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio, de forma similar al amilorida. Por tanto, no se recomienda la combinación de Statorém®-N con estos medicamentos. Si su uso concomitante es necesario, debe administrarse con precaución y con un control frecuente de los niveles séricos de potasio (véase la sección «Precauciones de uso»).
Medicamentos que pueden provocar arritmias ventriculares (torsades de pointes)
Debido al riesgo aumentado de hipokalemia cuando se administra hidroclorotiazida junto con medicamentos que pueden provocar arritmias ventriculares (por ejemplo, antiarrítmicos, ciertos antidepresivos y otros fármacos que pueden provocar torsades de pointes), su uso debe realizarse con precaución.
Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos
La administración concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y medicamentos antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede provocar posteriormente una disminución de la presión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico
El uso prolongado de AINE (inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINE no selectivos) puede reducir los efectos antihipertensivo y diurético de los inhibidores de la ECA y de los diuréticos tiazídicos. Además, los AINE y los inhibidores de la ECA pueden tener un efecto aditivo sobre el aumento del nivel sérico de potasio y pueden provocar alteraciones de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles. Rara vez puede desarrollarse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal (pacientes de edad avanzada o deshidratados).
Medicamentos que contienen oro
Se han descrito reacciones nitritoideas (síntomas de vasodilatación, incluyendo sofocos, náuseas, mareo, hipotensión arterial, que puede ser muy grave) tras la inyección de medicamentos que contienen oro (por ejemplo, tiomalato sódico de oro) con mayor frecuencia en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la ECA.
Simpatomiméticos
Los simpaticomiméticos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA. Los tiazídicos pueden disminuir la sensibilidad vascular a la noradrenalina, aunque no lo suficiente como para anular el efecto del fármaco que eleva la presión arterial.
Medicamentos antidiabéticos
El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede empeorar la tolerancia a la glucosa. Esta posibilidad es más probable durante las primeras 2 semanas de terapia combinada y en pacientes con alteraciones de la función renal. Puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de agentes hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes mellitus. Los diuréticos tiazídicos pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido.
Anfotericina B (por vía parenteral), carbenoxolona, corticosteroides, corticotropina o laxantes
Los medicamentos que afectan al nivel de potasio y a la hipokalemia (por ejemplo, otros diuréticos hipokalémicos, laxantes, anfotericina B, carbenoxolona, derivados del ácido salicílico) pueden potenciar el efecto hipokalémico de la hidroclorotiazida.
La hipokalemia puede desarrollarse durante la administración de esteroides o de hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
Sales de calcio
Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar el nivel sérico de calcio al reducir su excreción. Si es necesario administrar suplementos de calcio o vitamina D, debe monitorizarse el nivel sérico de calcio y ajustarse la dosis en consecuencia.
Glucósidos cardíacos
La hipokalemia puede aumentar la sensibilidad o la respuesta cardíaca a los efectos tóxicos de los digitálicos (incluyendo el aumento de la excitabilidad ventricular).
Colestiramina y colestipol
La absorción de la hidroclorotiazida se reduce por la colestipol o la colestiramina. Por tanto, los diuréticos sulfonamídicos deben administrarse 1 hora antes o 4–6 horas después de estos medicamentos.
Relajantes musculares no despolarizantes
Los tiazídicos pueden aumentar la sensibilidad a los relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina).
Trimetoprima
La administración concomitante de inhibidores de la ECA y tiazídicos junto con trimetoprima aumenta el riesgo de hiperkalemia.
Sotalol
La hipokalemia inducida por tiazídicos puede aumentar el riesgo de arritmias provocadas por sotalol.
Allopurinol
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con allopurinol aumenta el riesgo de afectación renal, lo que puede incrementar el riesgo de leucopenia.
Ciclosporina
La administración concomitante de inhibidores de la ECA y ciclosporina aumenta el riesgo de afectación renal e hiperkalemia. Se recomienda el control del nivel sérico de potasio. El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones de tipo gotoso.
Heparina
La administración concomitante de inhibidores de la ECA con heparina puede provocar hiperkalemia. Se recomienda el control del nivel sérico de potasio.
Lovastatina
La administración concomitante de inhibidores de la ECA y lovastatina aumenta el riesgo de hiperkalemia.
Citostáticos, inmunosupresores, procaínamida
Los tiazídicos pueden reducir la excreción renal de fármacos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores (véase la sección «Precauciones de uso»).
Amantadina
Los tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas provocadas por la amantadina.
Co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol)
Los pacientes que toman co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol) concomitantemente pueden tener un riesgo aumentado de hiperkalemia (véase la sección «Precauciones de uso»).
Alcohol, barbitúricos o anestésicos
La hipotensión postural puede intensificarse con la administración concomitante de alcohol, barbitúricos o anestésicos.
Características de uso.
- Cáncer de piel no melanoma (CPNM) *
En dos estudios epidemiológicos realizados utilizando el Registro Nacional Danés de Pacientes con Neoplasias Malignas, se observó un aumento del riesgo de desarrollar CPNM (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) con el incremento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida. El efecto fotosensibilizante de la hidroclorotiazida podría ser un mecanismo posible en el desarrollo del CPNM.
A los pacientes que toman HCTZ se les debe informar sobre el riesgo de desarrollar CPNM, la necesidad de realizar controles regulares de la piel en busca de nuevas lesiones y de informar inmediatamente sobre cualquier lesión sospechosa. Con el fin de minimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe recomendar a los pacientes que adopten medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación UV, y usar medios protectores adecuados cuando haya exposición. Cualquier lesión cutánea sospechosa debe evaluarse rápidamente, incluyendo el estudio histológico del material obtenido mediante biopsia. Además, se debe reconsiderar la posibilidad de continuar el tratamiento con HCTZ en pacientes con antecedentes de CPNM (ver sección «Reacciones adversas»).
- Hipotensión arterial sintomática *
La hipotensión arterial sintomática es rara en pacientes con hipertensión arterial no complicada, pero el riesgo de disminución de la presión arterial es mayor en pacientes con reducción del volumen sanguíneo circulante, por ejemplo, durante tratamiento con diuréticos, dieta baja en sal, hemodiálisis, diarrea o vómitos, o en pacientes con hipertensión severa dependiente de renina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).
En estos pacientes se debe controlar regularmente el contenido de electrolitos en el suero. El ajuste de la dosis y el tratamiento de pacientes con alto riesgo de hipotensión arterial clínicamente significativa debe iniciarse bajo estricta supervisión médica.
Se debe tener especial precaución al administrar el medicamento a pacientes con enfermedad isquémica cardiaca o enfermedades cerebrovasculares, ya que una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular agudo.
Si se desarrolla hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, administrarse una infusión intravenosa de solución fisiológica. Una hipotensión transitoria no constituye una contraindicación para la administración de la siguiente dosis.
Tras la recuperación del volumen sanguíneo circulante y la normalización de la presión arterial, el tratamiento puede reiniciarse con dosis más bajas o comenzar el uso de cualquiera de los componentes del medicamento como monoterapia.
En algunos pacientes con insuficiencia cardiaca, pero con presión arterial normal o baja durante el tratamiento con lisinopril, puede producirse una disminución de la presión arterial sistémica. Este efecto es esperado y generalmente no justifica la interrupción del medicamento. En caso de hipotensión arterial clínicamente significativa, puede ser necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento con lisinopril e hidroclorotiazida.
- Estenosis de la válvula aórtica y mitral / cardiomiopatía hipertrófica *
Como con otros inhibidores de la ECA, el lisinopril debe administrarse con precaución a pacientes con estenosis mitral o obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, debido a estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica).
- Doble bloqueo del SRAA *
Se sabe que el uso simultáneo de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskireno aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el doble bloqueo del SRAA mediante la administración simultánea de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskireno (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Si el doble bloqueo es absolutamente necesario, debe realizarse bajo supervisión de un especialista y con controles regulares de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
No se deben administrar inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.
- Alteración de la función renal *
No se recomienda el uso de tiazidas en pacientes con alteración de la función renal; las tiazidas son ineficaces cuando el aclaramiento de creatinina es de 30 ml/min o menor (lo que corresponde a insuficiencia renal moderada o grave).
No se debe administrar la combinación de lisinopril y HCTZ a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina ≤ 80 ml/min) hasta que se hayan ajustado las dosis de los componentes individuales a las dosis presentes en el medicamento combinado.
La hipotensión arterial que ocurre tras iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardiaca puede provocar un deterioro adicional de la función renal. En algunos casos se ha notificado el desarrollo de insuficiencia renal aguda (generalmente reversible).
En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón, durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, puede aumentar la concentración de urea y creatinina en suero, generalmente reversible tras la suspensión del tratamiento.
La probabilidad de este estado es mayor en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con hipertensión vasorrenal existe un riesgo aumentado de hipotensión arterial severa e insuficiencia renal. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse bajo estricta supervisión médica con dosis bajas del medicamento y un ajuste cuidadoso posterior. Durante las primeras semanas de tratamiento con la combinación de lisinopril y HCTZ, se debe controlar cuidadosamente la función renal, ya que los diuréticos pueden provocar los cambios mencionados anteriormente.
En algunos pacientes con hipertensión arterial (sin enfermedades renales subyacentes evidentes), durante el tratamiento combinado con lisinopril y diurético, puede aumentar la concentración de urea y creatinina en suero. La probabilidad de estas alteraciones es mayor en pacientes con antecedentes de insuficiencia renal. En tales casos, puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el tratamiento con lisinopril y/o diurético.
- Tratamiento previo con diuréticos *
El uso de diuréticos debe suspenderse 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con la combinación de lisinopril y HCTZ. Si esto no es posible, el tratamiento debe iniciarse con monoterapia con lisinopril a una dosis de 5 mg.
- Pacientes trasplantados de riñón *
Dado que no existe experiencia en el uso de la combinación de lisinopril y HCTZ en pacientes tras un trasplante renal, no se recomienda administrar el medicamento Statorém®-N a este grupo de pacientes.
- Reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a hemodiálisis *
El uso de la combinación de lisinopril y HCTZ no está indicado para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal que requieran hemodiálisis.
Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante ciertos tipos de hemodiálisis (por ejemplo, con membranas altamente permeables AN69) y durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato. En tales casos, se deben usar membranas de diálisis de otro tipo o se deben emplear antihipertensivos de otras clases.
- Reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a aféresis de LDL *
En casos aislados, en pacientes que toman inhibidores de la ECA, durante la aféresis de LDL con dextrano sulfato se han observado reacciones anafilácticas graves que ponen en riesgo la vida. Para prevenir estas reacciones, se debe suspender temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada procedimiento de aféresis.
- Alteración de la función hepática *
Los diuréticos tiazídicos deben usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeños cambios en el equilibrio hidroelectrolítico pueden desencadenar coma hepático (ver sección «Contraindicaciones»). En casos raros, durante el tratamiento con inhibidores de la ECA se ha observado el desarrollo de ictericia colestásica o hepatitis que puede progresar a necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome no está claro. Si durante el tratamiento con la combinación de lisinopril y HCTZ aparece ictericia o un aumento significativo de los niveles de enzimas hepáticas, se debe suspender el medicamento Statorém**®**-N; el paciente debe permanecer bajo estricta supervisión médica.
- Cirugías y anestesia *
Durante cirugías o anestesia con medicamentos que causan hipotensión arterial, el lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina II en respuesta a la liberación compensatoria de renina. Si se desarrolla hipotensión arterial explicada por este mecanismo, se indica la reposición del volumen sanguíneo circulante.
- Efecto sobre el metabolismo y el sistema endocrino *
Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA y tiazidas puede alterarse la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. En pacientes con diabetes que reciben antidiabéticos orales o insulina, durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA se debe controlar cuidadosamente el nivel de glucemia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede provocar la manifestación de una diabetes latente.
Durante el tratamiento con tiazidas puede aumentar la concentración de colesterol y triglicéridos.
En algunos pacientes, el tratamiento con tiazidas puede provocar hiperuricemia y/o gota. Sin embargo, el lisinopril puede acelerar la excreción de ácido úrico por los riñones, reduciendo así el efecto hiperuricemiante de la HCTZ.
- Alteración del equilibrio electrolítico *
Durante el tratamiento con diuréticos se recomienda determinar regularmente los niveles de electrolitos en suero. Con el uso de tiazidas, incluyendo HCTZ, puede producirse alteración del equilibrio hídrico o electrolítico (hipokalemia, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica). Los signos de alteración del equilibrio hídrico o electrolítico incluyen: sequedad bucal, sed, debilidad, letargo, somnolencia, dolor o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos). En pacientes con edemas durante clima caluroso puede desarrollarse hiponatremia hipervolémica. La deficiencia de cloruros suele ser leve y no requiere tratamiento. Se sabe que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.
Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un ligero aumento periódico del calcio sérico. Una hipercalcemia marcada puede ser un signo de hipoparatiroidismo encubierto. Antes de evaluar la función de las glándulas paratiroides, se debe suspender el uso de diuréticos tiazídicos.
- Hiperkalemia *
Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia, ya que inhiben la secreción de aldosterona. Generalmente, este efecto es clínicamente insignificante en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con alteración de la función renal, diabetes tipo II y/o en pacientes que toman suplementos dietéticos que contienen potasio (incluyendo sustitutos de sal), diuréticos ahorradores de potasio, o en pacientes que toman medicamentos que pueden elevar el nivel de potasio sérico (como heparina, trimetoprim o el medicamento combinado co-trimoxazol, conocido como trimetoprim/sulfametoxazol, y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina), puede desarrollarse hiperkalemia. Si es necesario el uso simultáneo de estos medicamentos, se recomienda controlar regularmente los niveles de potasio en suero y la función renal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
- Pacientes con diabetes *
En pacientes con diabetes que reciben antidiabéticos orales o insulina, durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA se debe controlar cuidadosamente el nivel de glucemia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
- Hipersensibilidad, angioedema *
Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo lisinopril, en casos aislados puede desarrollarse angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, faringe y/o laringe en cualquier momento del tratamiento. El angioedema puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.
Si se desarrolla esta reacción, se debe suspender inmediatamente el lisinopril, el paciente debe recibir tratamiento adecuado y permanecer bajo supervisión médica hasta la desaparición completa de los síntomas.
Incluso cuando solo se observa hinchazón de la lengua (sin alteración de la función respiratoria), se requiere observación prolongada, ya que los antihistamínicos y corticosteroides pueden ser ineficaces.
En casos raros, el angioedema de laringe o lengua puede ser fatal. La hinchazón de la lengua, cuerdas vocales o laringe puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, especialmente en pacientes que han sido sometidos a cirugías en órganos respiratorios. En tales casos se requiere tratamiento de emergencia. Puede ser necesario administrar solución de adrenalina y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. El paciente debe permanecer bajo estricta supervisión médica hasta la desaparición completa y estable de los síntomas.
En pacientes de raza negra que toman inhibidores de la ECA, el angioedema se observa con mayor frecuencia que en representantes de otras razas.
Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA pueden tener mayor predisposición al desarrollo de angioedema durante el tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).
La administración simultánea de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al aumento del riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de lisinopril. El tratamiento con lisinopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
La administración simultánea de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagl iptina puede aumentar el riesgo de angioedema (por ejemplo, hinchazón de las vías respiratorias o lengua con o sin insuficiencia respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Los pacientes que ya toman inhibidores de la ECA deben comenzar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR y vildagl iptina con precaución.
- Tiazidas *
En pacientes que toman tiazidas, las reacciones de hipersensibilidad pueden desarrollarse independientemente de la presencia de alergia o asma bronquial en la historia clínica. Se han descrito casos de aparición o exacerbación de lupus eritematoso sistémico durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos.
- Desensibilización *
En pacientes que toman inhibidores de la ECA, pueden ocurrir reacciones anafilactoides durante la desensibilización (por ejemplo, con veneno de himenópteros). Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA, aunque las reacciones adversas pueden reaparecer tras la reexposición accidental al medicamento.
- Neutropenia/agranulocitosis *
En pacientes que reciben inhibidores de la ECA se han notificado casos de neutropenia (agranulocitosis), trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. La neutropenia y la agranulocitosis son reversibles y desaparecen tras la suspensión del inhibidor de la ECA. El lisinopril debe usarse con extrema precaución en pacientes con enfermedades sistémicas del tejido conectivo, tratamiento inmunosupresor, tratamiento con allopurinol o procainamida, o combinaciones de estos factores, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. A veces, en estos pacientes se han observado infecciones graves, incluyendo aquellas que no responden a antibióticos intensivos. En pacientes a quienes se prescribe lisinopril se recomienda controlar periódicamente el recuento de leucocitos. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier signo de infección.
- Pertenencia étnica *
En pacientes de raza negra que toman inhibidores de la ECA, el angioedema se observa con mayor frecuencia que en representantes de otras razas.
Como otros inhibidores de la ECA, el lisinopril es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de otras razas. Esto probablemente se relaciona con niveles predominantemente bajos de renina en pacientes de raza negra con hipertensión arterial.
- Tos *
Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA puede desarrollarse tos. La tos es no productiva, persistente y cesa tras la suspensión del tratamiento. En el diagnóstico diferencial debe considerarse la tos inducida por inhibidores de la ECA.
- Preparados de litio *
Generalmente no se recomienda la administración simultánea de inhibidores de la ECA y preparados de litio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
- Prueba antidopaje *
El medicamento Statorém**®**-N contiene HCTZ, cuyo uso puede dar lugar a resultados positivos en pruebas antidopaje.
- Embarazo *
No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA durante el embarazo. Las pacientes que planean quedar embarazadas y en quienes continúa siendo necesario el tratamiento con inhibidores de la ECA deben ser cambiadas a una terapia antihipertensiva alternativa que incluya medicamentos con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se produce un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es posible, iniciarse una terapia alternativa (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
- Toxicidad respiratoria aguda *
Tras la administración de HCTZ se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la administración de HCTZ. Al inicio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión arterial. Si se sospecha SDRA, se debe suspender el medicamento Statorém®-N y proporcionar el tratamiento adecuado. No se debe administrar el medicamento Statorém®-N a pacientes que previamente hayan tenido SDRA tras la administración de HCTZ.
- Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario *
Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y generalmente aparecen en cuestión de horas o semanas tras iniciar el medicamento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender lo antes posible el medicamento. Si la presión intraocular permanece incontrolada, puede ser necesario usar métodos terapéuticos médicos, medicamentos o quirúrgicos. Un factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado es la alergia a sulfonamidas o penicilina en la historia clínica.
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Uso durante el embarazo o la lactancia *
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Embarazo *
Inhibidores de la ECA
| La administración de inhibidores de la ECA no se recomienda durante el primer trimestre de embarazo (ver sección «Precauciones de uso»). La administración de inhibidores de la ECA está contraindicada durante el segundo y tercer trimestre de embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). |
Datos disponibles sobre el riesgo de efecto teratogénico tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no han sido concluyentes, pero no puede descartarse un ligero aumento de este riesgo.
Mientras continúe siendo necesario el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a una terapia antihipertensiva alternativa que incluya medicamentos con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se produce un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa.
Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo provoca efectos fetotóxicos en humanos (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia).
Si se han utilizado inhibidores de la ECA durante el tercer trimestre del embarazo, se recomienda realizar un seguimiento ecográfico de la función renal y de la osificación de los huesos del cráneo. Los recién nacidos cuyas madres hayan tomado inhibidores de la ECA deben mantenerse bajo estrecha vigilancia debido al posible desarrollo de hipotensión arterial (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Hidroclorotiazida
La experiencia con el uso de HCTZ durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, es limitada. Los datos obtenidos en estudios en animales son insuficientes.
HCTZ atraviesa la placenta. El mecanismo farmacológico de acción de HCTZ permite afirmar que su uso durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede alterar la perfusión feto-placentaria y provocar reacciones fetales y neonatales, tales como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.
HCTZ no debe utilizarse para el tratamiento de edemas, hipertensión arterial o preeclampsia en mujeres embarazadas, ya que en lugar de ejercer un efecto beneficioso sobre la evolución de la enfermedad, aumenta el riesgo de reducción del volumen plasmático y empeora el flujo sanguíneo uteroplacentario.
HCTZ no debe utilizarse para el tratamiento de la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en casos en los que no sea posible utilizar medicamentos alternativos.
Periodo de lactancia
Inhibidores de la ECA
Dado que no existen datos sobre el uso de lisinopril/hidroclorotiazida durante la lactancia, no se recomienda su uso. Se debe preferir un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad conocido, especialmente si se amamanta a un recién nacido o a un bebé prematuro.
Hidroclorotiazida
HCTZ se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna. Dosis elevadas de tiazidas pueden intensificar el efecto diurético, lo que podría provocar una disminución de la producción de leche materna.
El uso de lisinopril/HCTZ durante el periodo de lactancia está contraindicado. Si durante la lactancia no es posible utilizar un tratamiento alternativo, debe administrarse la dosis más baja posible de lisinopril/HCTZ.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Como otros medicamentos antihipertensivos, lisinopril/HCTZ puede afectar levemente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. El riesgo aumenta al inicio del tratamiento o al cambiar la dosis, así como cuando la administración del fármaco combinado se asocia con el consumo de alcohol, aunque este efecto depende de la sensibilidad individual del paciente.
Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que se presenten mareos y fatiga durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Hipertensión esencial
La dosis habitual es de 1 comprimido una vez al día. El medicamento Statorém®-H debe tomarse aproximadamente a la misma hora cada día. Si no se alcanza el efecto terapéutico esperado en un período de 2–4 semanas, la dosis puede aumentarse hasta 2 comprimidos una vez al día.
Alteración de la función renal
Los tiazidas no deben administrarse a pacientes con alteración de la función renal, ya que son ineficaces en casos de insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min).
El medicamento Statorém®-H no debe utilizarse para el tratamiento inicial de pacientes con insuficiencia renal.
En pacientes con aclaramiento de creatinina > 30 y < 80 ml/min, el medicamento Statorém®-H puede administrarse tras haber ajustado previamente la dosis de cada componente. La dosis inicial recomendada para la monoterapia con lisinopril en estos pacientes es de 5–10 mg.
Tratamiento previo con diuréticos
Tras la administración de la primera dosis del medicamento Statorém®-H puede observarse hipotensión arterial sintomática. Esto ocurre principalmente en pacientes deshidratados (por ejemplo, como consecuencia del tratamiento con diuréticos). Se debe interrumpir el tratamiento con diuréticos 2–3 días antes de iniciar la terapia con Statorém®-H. Si esto no es posible, el tratamiento debe comenzarse únicamente con lisinopril en una dosis de 5 mg.
Pacientes de edad avanzada
No requieren ajuste de dosis.
Al utilizar lisinopril/HCTZ, no se han detectado cambios en la eficacia ni en la tolerabilidad del medicamento relacionados con la edad.
La lisinopril en dosis diarias de 20–80 mg fue igualmente eficaz en pacientes de edad avanzada (de 65 años o más) que en adultos más jóvenes. La monoterapia con lisinopril mostró la misma eficacia en la reducción de la presión arterial diastólica que la monoterapia con HCTZ o atenolol. La edad no influyó en la tolerabilidad de la lisinopril.
Niños.
La seguridad y eficacia de la combinación lisinopril/HCTZ en niños no han sido establecidas.
Sobredosis.
Síntomas
Los datos sobre sobredosis en humanos son limitados.
Los síntomas más probables de sobredosis con inhibidores de la ECA son: hipotensión arterial, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.
Adicionalmente, pueden presentarse síntomas de sobredosis con HCTZ: aumento de la diuresis, depresión del nivel de conciencia (incluyendo coma), convulsiones, parálisis, arritmias y insuficiencia renal.
En caso de administración concomitante de digitálicos, puede desarrollarse hipokalemia, lo que aumenta el riesgo de arritmias.
Tratamiento
Para el tratamiento de la sobredosis se recomienda la administración intravenosa de solución fisiológica. En caso de hipotensión arterial grave, el paciente debe colocarse en posición supina. Puede considerarse la posibilidad de infundir angiotensina II (si está disponible) o administrar catecolaminas por vía intravenosa. Si la ingestión del medicamento fue reciente, deben tomarse medidas dirigidas a eliminar el lisinopril del organismo (inducción de vómitos, lavado gástrico, uso de absorbentes y sulfato de sodio). El lisinopril puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (ver sección «Propiedades farmacológicas»). En caso de bradicardia resistente, está indicado el implante de un marcapasos. Se debe realizar un monitoreo frecuente de los parámetros vitales, electrolitos y creatinina en suero.
La bradicardia o reacciones vagales excesivas también pueden reducirse mediante la administración de atropina.
Reacciones adversas.
A continuación se indican las reacciones adversas por sistemas orgánicos y frecuencia, notificadas durante el tratamiento con lisinopril y/o HCTZ: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000, incluyendo casos aislados), frecuencia desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas más frecuentemente observadas durante el uso de lisinopril y/o HCTZ son: tos, mareo, hipotensión arterial y cefalea.
Lisinopril
Del sistema sanguíneo y linfático: raras – disminución del contenido de hemoglobina, disminución del hematocrito; muy raras – supresión de la función de la médula ósea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis (véase la sección «Precauciones de uso»), anemia hemolítica, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes.
Del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – reacciones anafilácticas/anafilactoides.
Del sistema endocrino: raras – síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).
Del metabolismo y nutrición: muy raras – hipoglucemia.
Del sistema nervioso: frecuentes – mareo, cefalea, síncope; poco frecuentes – parestesia, vértigo, alteración del gusto, alteración del sueño; raras – alteración del olfato.
Alteraciones psiquiátricas: poco frecuentes – cambios del estado de ánimo, depresión; raras – confusión mental; frecuencia desconocida – alucinaciones.
Del sistema cardiovascular: frecuentes – hipotensión arterial (incluyendo hipotensión ortostática); poco frecuentes – infarto de miocardio o accidente cerebrovascular como consecuencia de una hipotensión arterial significativa en pacientes con alto riesgo (véase la sección «Precauciones de uso»), palpitaciones, taquicardia, fenómeno de Raynaud; frecuencia desconocida – sofocos.
Del tracto respiratorio, órganos del mediastino y tórax: frecuentes – tos (véase la sección «Precauciones de uso»); poco frecuentes – rinitis; muy raras – broncoespasmo, sinusitis, alveolitis alérgica/eosinofílica neumonía.
Del tubo digestivo: frecuentes – diarrea, vómitos; poco frecuentes – náuseas, dolor abdominal, dispepsia; raras – sequedad bucal; muy raras – pancreatitis, angioedema intestinal.
Alteraciones hepatobiliares: poco frecuentes – aumento de la actividad de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina en suero; muy raras – hepatitis (hepatocelular o colestásica), ictericia, insuficiencia hepática (véase la sección «Precauciones de uso»)*.
De la piel y tejido subcutáneo: poco frecuentes – erupción cutánea, prurito; raras – hipersensibilidad/angioedema (cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe) (véase la sección «Precauciones de uso»), urticaria, alopecia, psoriasis; muy raras – sudoración excesiva, ampollas, trastornos cutáneos graves (pénfigo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutáneo**).
Del sistema urinario y genital: frecuentes – alteración de la función renal; raras – uremia, insuficiencia renal aguda; muy raras – oliguria/anuria.
Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: poco frecuentes – impotencia; raras – ginecomastia.
Trastornos generales: poco frecuentes – fatiga excesiva, astenia.
Estudios de laboratorio: poco frecuentes – aumento de la urea en sangre, aumento de la concentración de creatinina en suero, hiperpotasemia; raras – hiponatremia.
*Muy raramente se han notificado casos en los que la hepatitis condujo a insuficiencia hepática. En pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de la actividad de las enzimas hepáticas durante el tratamiento, debe suspenderse el medicamento y realizarse una evaluación médica adecuada.
**Se han notificado casos de un conjunto de síntomas que puede incluir uno o más de los siguientes: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, factor antinuclear positivo (FAN), aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), eosinofilia y leucocitosis, erupción cutánea, fotosensibilidad u otros trastornos dermatológ游戏副本