Resonativ

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO REZONATIV

Composición:

nombre internacional no patentado: Inmunoglobulina humana anti-D;

principio activo: 1 ml de solución contiene 625 UI (125 µg) de inmunoglobulina humana anti-D. (contenido de proteína humana 165 mg, con contenido de inmunoglobulina humana G no inferior al 95 %);

sustancias auxiliares: glicina, cloruro de sodio, acetato de sodio, polisorbato 80, agua para inyección.

El contenido de inmunoglobulina A (IgA) no supera el 0,05 % del contenido total de proteína.

Un vial de 1 ml contiene 625 UI (125 µg) de inmunoglobulina humana anti-rhesus (anti-D).

Un vial de 2 ml contiene 1250 UI (250 µg) de inmunoglobulina humana anti-rhesus (anti-D).

La actividad se determina mediante análisis cuantitativo de la Farmacopea Europea. La equivalencia en Unidades Internacionales del preparado estándar internacional se indica por la Organización Mundial de la Salud.

Distribución de subclases de tipo IgG (valores aproximados): IgG1 - 70,5 %, IgG2 - 26,0 %, IgG3 - 2,8 %, IgG4 - 0,8 %. Contenido máximo de IgA: 82,5 µg/ml. Se obtiene a partir de plasma sanguíneo humano.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente o ligeramente opalescente, incolora o de color amarillo pálido a marrón claro. Durante el almacenamiento puede formarse una ligera turbidez o una pequeña cantidad de inclusiones mecánicas.

Grupo farmacoterapéutico.

Sueros inmunes e inmunoglobulinas. Inmunoglobulina anti-D (Rh). Código ATC J06B B01.

Propiedades farmacodinámicas.

El inmunoglobulina anti-D contiene anticuerpos específicos (IgG) frente al antígeno D del sistema Rh (Rh) de los eritrocitos humanos.

Durante el embarazo, y especialmente durante el parto, los eritrocitos fetales pueden pasar a la circulación materna. Si la mujer es Rh(D)-negativa y el feto es Rh(D)-positivo, la mujer puede inmunizarse frente al antígeno Rh(D) y producir anticuerpos anti-Rh(D), que pueden atravesar la placenta y provocar la enfermedad hemolítica del recién nacido. La inmunización pasiva con inmunoglobulina anti-D previene la inmunización Rh(D) en más del 99 % de los casos, siempre que se haya administrado una dosis suficiente de inmunoglobulina anti-D poco después de la exposición a eritrocitos fetales Rh(D)-positivos.

El mecanismo de supresión de la inmunización frente a eritrocitos Rh(D)-positivos mediante la inmunoglobulina anti-D no es conocido. Esta supresión podría estar relacionada con la eliminación de los eritrocitos de la circulación antes de que alcancen los sitios inmunocompetentes, o posiblemente a mecanismos más complejos implicados en el reconocimiento del antígeno extraño y la presentación del antígeno por células adecuadas en los lugares correspondientes, en presencia o ausencia del anticuerpo.

Estudios sobre la profilaxis posparto (estudios 1-6) y la profilaxis antenatal (estudio 7) en pacientes.

Los ensayos clínicos con Resonativ fueron iniciados con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad del medicamento. En la siguiente tabla se proporciona un resumen de los datos más relevantes sobre la eficacia:

PRP – profilaxis postparto; VUP – profilaxis intraútero; n.p. – no notificado.

* 6-8 semanas antes de la fecha prevista del parto.

Según los datos de estos estudios, se puede concluir que el tratamiento con Resonativ proporciona una profilaxis anti-D confiable.

Estudio de transfusión de componentes sanguíneos incompatibles respecto al factor Rh.

En el estudio nº 8 se evaluó la eficacia de Resonativ en 21 voluntarios Rh-negativos a los que se administraron eritrocitos fetales Rh-positivos y compatibles según el sistema AB0, en cantidades equivalentes a 10 ml (1 caso), 25 ml (10 casos) y 50 ml (10 casos) de sangre umbilical. A las 2-3 días posteriores se administró por vía intramuscular 260 µg de Resonativ. A los 6 meses (en un caso, a los 9 meses) desde el inicio del experimento, no se detectaron signos serológicos de inmunización Rh en ninguna de las personas. Entre los 6 meses y los 2,5 años, 8 personas del grupo de 25 ml y las 10 personas del grupo de 50 ml recibieron 5 ml de sangre umbilical Rh-positiva y compatible según el sistema AB0. A las 2-3 días posteriores se administraron respectivamente 260 y 333 µg de Resonativ. A los 6 meses (en un caso a los 8 meses) no se detectaron anticuerpos Rh en ninguna de las personas.

Los resultados de este estudio demuestran que la profilaxis Rh se logra mediante la administración de inmunoglobulina anti-D a una dosis de 10 µg por cada 1 ml de sangre fetal. Se concluyó que, dado que la inmunización Rh representa un riesgo tras una hemorragia feto-placentaria al final del embarazo, Resonativ en una dosis de 260 µg previene la inmunización Rh detectable serológicamente en al menos 998 de cada 1000 madres Rh-negativas.

Estudio farmacocinético de Resonativ.

Los principales parámetros farmacocinéticos y el metabolismo de Resonativ se estudiaron en 15 mujeres embarazadas Rh-negativas a las que se administró Resonativ por vía intramuscular en la semana 28 de gestación. En 8 mujeres la dosis fue de 125 µg y en 7 mujeres fue de 250 µg. Además, 3 mujeres no embarazadas Rh-negativas recibieron dosis más pequeñas.

El período biológico de semieliminación de la IgG anti-D tras la inyección intramuscular de Resonativ a dosis de 125 µg en estas mujeres fue similar al descrito en los datos de la literatura (véase la sección «Farmacocinética»).

Farmacocinética.

La inmunoglobulina humana anti-Rh (anti-D) para administración intramuscular se absorbe lentamente en la circulación sanguínea del receptor y alcanza su concentración máxima a las 2-3 días.

El período de semieliminación en la circulación sanguínea en personas con niveles normales de IgG es de 3-4 semanas. El período de semieliminación puede variar entre diferentes pacientes.

Las IgG y los complejos de IgG se destruyen en las células del sistema reticuloendotelial.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de la inmunización Rh(D) en mujeres en edad fértil con factor Rh negativo.

• Profilaxis antenatal:
  • Profilaxis antenatal planificada.
  • Profilaxis antenatal tras complicaciones del embarazo previo, incluyendo aborto/amenaza de aborto, embarazo ectópico o mola hidatidiforme, muerte fetal intrauterina, hemorragia transplacentaria debida a sangrado prenatal, amniocentesis, biopsia de vellosidades coriónicas o procedimientos obstétricos invasivos, como versión externa, intervenciones invasivas, cordocentesis, trauma abdominal contuso o intervención terapéutica fetal.
• Profilaxis posnatal:
  • Nacimiento de un recién nacido Rh(D)-positivo (D, D débil, D incompleto).

Tratamiento de mujeres en edad fértil Rh(D) negativas tras transfusión de sangre Rh-positiva incompatible o de otros productos que contienen eritrocitos, por ejemplo, concentrado de trombocitos/masa trombocitaria.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Hipersensibilidad a inmunoglobulina humana, especialmente en pacientes con anticuerpos anti-IgA.

Precauciones especiales.

No administrar Resonativ por vía intravenosa (riesgo de shock). El medicamento debe administrarse por vía intramuscular y, antes de la inyección, se debe retirar cuidadosamente el émbolo de la jeringa para asegurarse de que la aguja no haya penetrado en un vaso sanguíneo.

En el uso posnatal, Resonativ está indicado para su administración en la madre. No debe administrarse al recién nacido.

El medicamento no está indicado para su uso en personas Rh(D)-positivas ni en aquellas previamente inmunizadas frente al antígeno Rh(D).

Después de la administración del medicamento, el paciente debe ser observado al menos durante 20 minutos y durante 1 hora tras una administración accidental por vía intravenosa.

Excepcionalmente, la inmunoglobulina humana anti-D puede provocar una disminución de la presión arterial con reacción anafiláctica, incluso en pacientes que previamente toleraron bien tratamientos anteriores con inmunoglobulina humana.

En caso de aparición de síntomas de reacción alérgica o anafiláctica, la administración debe interrumpirse inmediatamente.

Hipersensibilidad

Las verdaderas reacciones de hipersensibilidad son raras, pero pueden ocurrir reacciones alérgicas frente a la inmunoglobulina anti-D. Los pacientes deben ser informados sobre los signos tempranos de reacciones de hipersensibilidad, tales como urticaria, urticaria generalizada, opresión torácica, disnea, hipotensión y anafilaxia. El tratamiento dependerá de la naturaleza y gravedad de la reacción adversa. En caso de shock, debe aplicarse el tratamiento médico actual para el shock.

Resonativ contiene una pequeña cantidad de IgA. Aunque la inmunoglobulina anti-D se ha utilizado con éxito en personas con deficiencia de IgA, los pacientes con deficiencia de IgA tienen posibilidad de desarrollar anticuerpos anti-IgA y podrían presentar reacciones anafilácticas tras la administración de medicamentos que contienen IgA, elaborados a partir de plasma sanguíneo. El médico debe evaluar el beneficio frente al riesgo de posibles reacciones de hipersensibilidad.

Raramente, la inmunoglobulina humana anti-D puede provocar una disminución de la presión arterial con reacción anafiláctica, incluso en pacientes que previamente toleraron tratamientos con inmunoglobulina humana.

La sospecha de reacciones alérgicas o anafilactoides requiere la interrupción inmediata de la inyección. En caso de shock, debe aplicarse el tratamiento médico estándar.

Reacciones hemolíticas

Los pacientes que han recibido una transfusión de sangre incompatible y una dosis elevada de inmunoglobulina anti-D deben ser vigilados continuamente en cuanto a parámetros clínicos y biológicos debido al riesgo de reacciones hemolíticas.

Tromboembolismo

Se han descrito complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas, como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, asociadas al uso de inmunoglobulinas. Aunque no se han observado complicaciones tromboembólicas con el uso de Resonativ, los pacientes deben estar adecuadamente hidratados antes de la administración de inmunoglobulinas. Se debe tener precaución al tratar pacientes con factores de riesgo preexistentes de eventos trombóticos (como hipertensión, diabetes, antecedentes de enfermedad vascular o complicaciones trombóticas, pacientes con trastornos trombófilos adquiridos o hereditarios, pacientes con períodos prolongados de inmovilidad, pacientes con hipovolemia grave o enfermedades que aumentan la viscosidad sanguínea), especialmente cuando se administran dosis más altas de Resonativ.

Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas iniciales de complicaciones tromboembólicas, tales como dificultad respiratoria (disnea), dolor e hinchazón en una extremidad, síntomas neurológicos focales o dolor torácico; ante la aparición de estos síntomas, deben buscar atención médica inmediatamente.

Efecto sobre las pruebas serológicas

Tras la administración de inmunoglobulina, el aumento transitorio de diversos anticuerpos pasivamente transferidos al torrente sanguíneo del paciente puede dar lugar a resultados falsos positivos en pruebas serológicas.

La transferencia pasiva de anticuerpos frente a antígenos eritrocitarios, por ejemplo, A, B, D, puede afectar ciertas pruebas serológicas de anticuerpos anti-eritrocitarios, como la prueba de antiglobulina directa (prueba directa de Coombs), especialmente en recién nacidos Rh(D)-positivos cuyas madres recibieron profilaxis antenatal.

Pacientes con sobrepeso/obesidad

Se recomienda la administración intravenosa del producto anti-Rh en pacientes con sobrepeso/obesidad debido a la posible eficacia reducida de la administración intramuscular.

Las medidas estándar para prevenir infecciones derivadas del uso de medicamentos elaborados a partir de sangre o plasma humano incluyen la selección de donantes, el análisis de muestras individuales de sangre y de pools de plasma para detectar marcadores específicos de infección, así como la implementación de procesos tecnológicos eficaces para la inactivación o eliminación de virus. A pesar de ello, no puede excluirse completamente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos con medicamentos elaborados a partir de sangre o plasma humano. Esto incluye también virus desconocidos o emergentes y otros patógenos.

Se considera que las medidas empleadas son eficaces frente a virus envueltos como el VIH, los virus de la hepatitis B y C, así como frente al virus sin envoltura de la hepatitis A.

Frente a ciertos virus sin envoltura, como el parvovirus B19, las medidas aplicadas tienen un efecto limitado.

Existe experiencia clínica alentadora sobre la ausencia de transmisión del virus de la hepatitis A o del parvovirus B19 con inmunoglobulinas, y se presume que la presencia de anticuerpos constituye un factor importante de protección antiviral.

Se recomienda encarecidamente registrar cada vez que se administre Resonativ el nombre del medicamento y el número de lote.

Información importante sobre algunos componentes de Resonativ

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 1 ml (625 UI), es decir, es prácticamente "exento de sodio".

En caso de shock, debe aplicarse el tratamiento médico estándar.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Vacunas virales vivas atenuadas.

La inmunización activa con vacunas virales vivas (por ejemplo, sarampión, paperas o rubéola) debe posponerse al menos 3 meses tras la última administración de inmunoglobulina anti-D, ya que la eficacia de la vacuna viral viva podría reducirse.

Si es necesario administrar inmunoglobulina anti-D dentro de las 2-4 semanas posteriores a la vacunación con vacunas virales vivas, la eficacia de la vacuna viral podría disminuir.

Interacción con análisis serológicos.

Tras la inyección de inmunoglobulina, el aumento temporal de diversos anticuerpos pasivamente transferidos al torrente sanguíneo del paciente puede dar lugar a resultados falsos positivos en pruebas serológicas.

La transferencia pasiva de anticuerpos frente a antígenos eritrocitarios, por ejemplo, A, B, D, puede afectar negativamente ciertas pruebas serológicas de anticuerpos eritrocitarios, como la prueba de antiglobulina (prueba de Coombs), especialmente en recién nacidos Rh(D)-positivos cuyas madres recibieron profilaxis antenatal.

Características de uso.

Antes de la administración, el medicamento debe llevarse a temperatura ambiente o a temperatura corporal.

La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente, incolora o de color amarillo pálido a marrón claro.

No utilice la solución si presenta turbidez considerable o un sedimento notable.

El medicamento no utilizado o los desechos deben eliminarse de acuerdo con las normativas locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Resonativ está indicado para su uso durante el embarazo.

Fertilidad.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Resonativ en la fertilidad de los animales. Sin embargo, basándose en la experiencia clínica con el inmunoglobulina anti-Rh humana, se considera que no afecta la fertilidad.

Lactancia.

Resonativ puede utilizarse durante la lactancia.

Las inmunoglobulinas se excretan en la leche materna. No se han notificado efectos adversos en los niños nacidos de más de 450 mujeres que recibieron dosis estándar de Resonativ en el período posparto.

Capacidad de reproducción.

No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva en animales con el medicamento Resonativ. La experiencia clínica con inmunoglobulina anti-Rh sugiere que su administración no se asocia con efectos perjudiciales sobre la capacidad reproductiva.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento Resonativ no afecta la capacidad de conducir vehículos ni de utilizar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Reconativ debe administrarse por vía intramuscular.

Si es necesario administrar dosis totales elevadas (> 5 ml en adultos), se recomienda dividirlas en dosis más pequeñas y administrarlas en diferentes sitios.

En casos de trastornos hemorrágicos, cuando las inyecciones intramusculares están contraindicadas, Reconativ puede administrarse por vía subcutánea si no hay disponibles preparaciones para administración intravenosa. Tras la inyección, debe aplicarse cuidadosamente un vendaje compresivo suave en el lugar de inyección.

La dosis de inmunoglobulina anti-D debe determinarse según el nivel de exposición a eritrocitos Rh(D)-positivos, teniendo en cuenta que se necesitan aproximadamente 10 mcg (50 Unidades Internacionales, UI) de inmunoglobulina anti-D para neutralizar 0,5 ml de masa eritrocitaria Rh(D)-positiva o 1 ml de sangre Rh(D)-positiva.

Con base en los resultados de los estudios clínicos con Reconativ, se recomiendan las siguientes dosificaciones.

Prevención de la inmunización Rh(D) en mujeres Rh(D)-negativas.

• Profilaxis antenatal:

de acuerdo con las recomendaciones generales, actualmente se prescriben dosis de 50-330 mcg o 250-1650 UI (o 0,4-2,64 ml).

• Profilaxis antenatal planificada:

se administra una dosis única (por ejemplo, 250 mcg o 1250 UI (o 2 ml)) entre las semanas 28 y 30 de gestación, o dos dosis en las semanas 28 y 34 de gestación.

• Profilaxis antenatal tras complicaciones en embarazos previos:

una dosis única (por ejemplo, 125 mcg o 625 UI (o 1 ml)) antes de la semana 12 de gestación; y 250 mcg o 1250 UI (o 2 ml) después de la semana 12 de gestación) debe administrarse lo más rápidamente posible dentro de las 72 horas y, si es necesario, repetirse con intervalos de 6 a 12 semanas durante el embarazo.

Tras amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas, debe administrarse una dosis única (por ejemplo, 250 mcg o 1250 UI (o 2 ml)).

• Profilaxis posnatal: de acuerdo con las recomendaciones generales, actualmente se prescriben dosis de 100-300 mcg o 500-1500 UI (o 0,8-2,4 ml). Si se prescribe una dosis menor (100 mcg o 500 UI), debe determinarse la cantidad de hemorragia materno-fetal.

Dosis estándar: 1250 UI (250 mcg o 2 ml).

En la administración posnatal, el medicamento debe administrarse a la madre lo más rápidamente posible, dentro de las 72 horas posteriores al nacimiento de un recién nacido Rh-positivo (D, D débil, D parcial). Incluso si han transcurrido más de 72 horas, el medicamento debe administrarse lo antes posible.

El medicamento debe administrarse posnatalmente incluso si se ha realizado profilaxis antenatal, así como también cuando haya residuos de actividad de la profilaxis antenatal en el suero materno.

Si se sospecha una hemorragia feto-placentaria intensa (> 4 ml (0,7 % - 0,8 % de las mujeres), por ejemplo, en caso de anemia fetal/recién nacido o muerte fetal intrauterina, su gravedad debe determinarse mediante el método adecuado, por ejemplo, la prueba de elución ácida de Kleihauer-Betke para detectar hemoglobina fetal (HbF) o citometría de flujo para determinar específicamente células Rh D-positivas. En consecuencia, deben administrarse dosis adicionales de inmunoglobulina anti-D (10 mcg o 50 UI por cada 0,5 ml de eritrocitos fetales).

Transfusiones de eritrocitos (RBCs) incompatibles

La dosis recomendada es de 20 mcg (100 UI) de inmunoglobulina anti-D por cada 2 ml de sangre Rh(D)-positiva transfundida o 1 ml de concentrado de eritrocitos.

Se recomienda consultar con un especialista en hemoterapia para evaluar la conveniencia de realizar una transfusión de intercambio de eritrocitos con el fin de reducir la carga de eritrocitos Rh-positivos en la circulación y determinar la dosis de inmunoglobulina anti-D necesaria para suprimir la inmunización. Se deben realizar pruebas adicionales cada 48 horas para detectar eritrocitos Rh D-positivos y continuar con la administración de inmunoglobulina anti-D hasta que todos los eritrocitos Rh D-positivos hayan sido eliminados de la circulación. En cualquier caso, debido al posible riesgo de hemólisis, se recomienda no exceder la dosis máxima de 3000 mcg (15000 UI). Se recomienda el uso de un preparado alternativo para administración intravenosa, ya que alcanza rápidamente los niveles plasmáticos adecuados. Si no está disponible un preparado intravenoso, debe administrarse un volumen muy grande por vía intramuscular durante varios días.

Niños.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños.

Pacientes con sobrepeso

En pacientes con sobrepeso, debe considerarse el uso de inmunoglobulina anti-D por vía intravenosa.

Sobredosificación.

No hay datos disponibles sobre sobredosificación. Los pacientes que han recibido una transfusión de sangre incompatible y una dosis elevada de inmunoglobulina anti-D deben ser sometidos a un monitoreo clínico y biológico continuo debido al riesgo de reacciones hemolíticas.

En otros individuos Rh(D)-negativos, la sobredosificación no provoca efectos adversos más frecuentes ni más graves que los asociados con las dosis habituales.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

A veces pueden presentarse reacciones adversas como escalofríos, dolor de cabeza, mareo, fiebre, reacciones alérgicas, náuseas, artralgia (dolor articular), hipotensión y dolor moderado en la parte baja de la espalda.

Raramente, las inmunoglobulinas humanas pueden provocar una disminución repentina de la presión arterial y, en casos aislados, un shock anafiláctico, incluso cuando el paciente no haya mostrado hipersensibilidad previa a su administración.

Reacciones locales en los sitios de administración del medicamento: edema, sensación dolorosa, enrojecimiento, induración (endurecimiento), sensación de calor, prurito, hematoma, dolor local, sensibilidad y erupción cutánea; algunas de estas reacciones pueden prevenirse dividiendo las dosis más altas en dosis administradas en varios sitios.

Para obtener información sobre la seguridad respecto a la transmisión de infecciones, véase la sección Propiedades farmacéuticas.

No se dispone de datos fiables sobre la frecuencia de reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos. Se han notificado las siguientes reacciones adversas:

La tabla que se presenta a continuación sigue la clasificación por sistemas de órganos (SOC) y términos preferentes del Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria / MedDRA.

La frecuencia se ha evaluado según las siguientes categorías convencionales: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100); raros (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raros (< 1/10.000); desconocidos (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite la vigilancia continua del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa.

Plazo de caducidad.

2,5 años.

La ampolla abierta debe usarse inmediatamente.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura entre 2 y 8 °C (en nevera).

Conservar las ampollas en su envase original para protegerlas de la luz. No congelar.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Durante el período de caducidad, el medicamento puede conservarse a una temperatura de hasta 25 °C (fuera de la nevera) durante un máximo de 1 mes. Si el medicamento no se ha utilizado dentro de este mes, debe eliminarse.

Incompatibilidades.

Resonat no debe mezclarse con otros preparados.

Envase.

Solución inyectable, 1 ml o 2 ml en ampolla de vidrio tipo I, Farmacopea Europea, con punto de fractura de color rojo, con 1 ampolla en envase blíster de plástico.

1 envase blíster de plástico en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Sujeto a receta médica.

Fabricante.

Octapharma AB, Suecia / Octapharma AB, Sweden.

Dirección del titular de la autorización de comercialización y del lugar de producción.

Lars Forssells gata 23, Estocolmo, 11275, Suecia /
Lars Forssells gata 23, Stockholm, 11275, Sweden.