Prenelea®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento PRENELIA®

Composición:

Principio activo: perindopril;

1 tableta de Prenelia®, 4 mg, contiene perindopril terbutilamina 4,0 mg, equivalente a 3,338 mg de perindopril;

1 tableta de Prenelia®, 8 mg, contiene perindopril terbutilamina 8,0 mg, equivalente a 6,676 mg de perindopril;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales:

Prenelia®, 4 mg: tabletas de color blanco o casi blanco, de forma ovalada, con superficie biconvexa, con una ranura en ambos lados;

Prenelia®, 8 mg: tabletas de color blanco o casi blanco, de forma redonda, con superficie biconvexa.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), de componente único. Perindopril. Código ATC C09A A04.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

El perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina I en angiotensina II (ECA). La enzima convertidora o cinasa es una exopeptidasa que permite la transformación del angiotensinógeno I en angiotensina II, un potente vasoconstrictor, y también provoca la degradación del vasodilatador bradicinina a un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA conduce a una disminución de la concentración de angiotensina II en el plasma, lo que aumenta la actividad de la renina plasmática (por mecanismo de retroalimentación negativa) y reduce la secreción de aldosterona. Dado que la ECA inactiva la bradicinina, la inhibición de la ECA también provoca un aumento en la actividad del sistema calicreína-cinina circulante y local (y, por lo tanto, también conlleva la activación del sistema de prostaglandinas). Es posible que este mecanismo de acción explique la reducción de la presión arterial inducida por los inhibidores de la ECA y que parcialmente sea responsable de la aparición de ciertos efectos adversos (por ejemplo, tos).

El perindopril actúa a través de su metabolito activo: el perindoprilato. Otros metabolitos no muestran actividad en la inhibición de la ECA in vitro.

Eficacia y seguridad clínicas

Hipertensión arterial

El perindopril reduce eficazmente la presión arterial en todos los grados de hipertensión: leve, moderada y grave. La reducción de la presión arterial sistólica y diastólica se observa tanto en posición supina como de pie.

El perindopril reduce la resistencia vascular periférica, lo que conduce a una disminución de la presión arterial. Como consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo periférico sin afectar la frecuencia cardíaca.

Generalmente, también aumenta el flujo sanguíneo renal, mientras que la velocidad de filtración glomerular (VFG) generalmente no se modifica.

El efecto antihipertensivo máximo se alcanza entre 4 y 6 horas después de una dosis única y se mantiene al menos durante 24 horas: la relación T/R (eficacia mínima/máxima durante 24 horas) del perindopril oscila entre el 87 % y el 100 %.

La presión arterial disminuye rápidamente. En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial se logra dentro del primer mes y se mantiene sin taquifilaxia.

Si se suspende el tratamiento con perindopril, no se produce efecto de rebote.

El perindopril reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

Estudios clínicos han demostrado que el perindopril posee propiedades vasodilatadoras. Mejora la elasticidad de las arterias grandes y reduce la relación entre el espesor de la pared y el diámetro luminal en las arterias pequeñas.

La terapia adicional con un diurético tiazídico produce un efecto aditivo y sinérgico. La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico también reduce el riesgo de hipokalemia inducida por el diurético.

Insuficiencia cardíaca

El perindopril alivia la carga del corazón mediante la reducción de la precarga y poscarga.

Estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado:

• disminución de la presión de llenado de los ventrículos derecho e izquierdo;
• reducción de la resistencia periférica sistémica;
• aumento del índice cardíaco y mejora del gasto cardíaco;
• aumento del flujo sanguíneo regional en el músculo miocárdico.

En estudios comparativos, la primera administración de 2 mg de perindopril en pacientes con insuficiencia cardíaca de grado leve a moderado no se asoció con una reducción significativa de la presión arterial en comparación con placebo.

Pacientes con antecedentes de enfermedad cerebrovascular

El estudio multicéntrico internacional, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo PROGRESS evaluó las ventajas del tratamiento con perindopril durante 4 años (como monoterapia o en combinación con indapamida) en la prevención de accidentes cerebrovasculares recurrentes en pacientes con antecedentes de enfermedad cerebrovascular.

Asimismo, se observó una reducción significativa del riesgo de:

• accidente cerebrovascular letal o que cause discapacidad;
• número total de eventos cardiovasculares importantes, compuestos por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no letal y accidente cerebrovascular no letal;
• demencia provocada por accidente cerebrovascular y trastornos cognitivos graves secundarios a accidente cerebrovascular;
• eventos coronarios importantes, incluyendo infarto de miocardio no letal o muerte letal secundaria a enfermedad coronaria (EC).

Estos beneficios terapéuticos se observaron en pacientes independientemente de la presencia o ausencia de hipertensión arterial, edad, sexo, tipo de accidente cerebrovascular o presencia de diabetes mellitus. Los resultados del estudio PROGRESS mostraron que, tras 5 años de tratamiento, se puede prevenir un accidente cerebrovascular en uno de cada 23 pacientes y una complicación cardiovascular grave en uno de cada 18 pacientes.

Pacientes con enfermedad coronaria estable (EC)

Se ha informado sobre el estudio clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo EUROPA, que duró 4 años. Participaron pacientes con EC confirmada y sin síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca. En general, el 90 % de los pacientes tenían antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización. La mayoría de los pacientes recibieron perindopril como terapia adicional a la terapia estándar: antiagregantes, fármacos hipolipemiantes y betabloqueantes.

El criterio principal de eficacia fue una evaluación combinada de la mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no letal y/o paro cardíaco seguido de reanimación exitosa. El tratamiento con perindopril en dosis de 8 mg una vez al día produjo una reducción absoluta significativa del 1,9 % en el índice del punto final primario (reducción del riesgo relativo del 20 %, IC del 95 % [9,4; 28,6]; p < 0,001).

En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización, se observó una reducción absoluta del 2,2 % en el índice del punto final primario, lo que corresponde a una reducción del riesgo relativo del 22,4 % (IC del 95 % [12,0; 31,6]; p < 0,001) en comparación con placebo.

Uso en niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del perindopril en niños y adolescentes menores de 18 años.

Farmacocinética

Absorción

Después de la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma (Cmax) en 1 hora. El período de semivida del perindopril en plasma es de 1 hora.

El perindopril es un profármaco. El 27 % de la cantidad total de perindopril administrado se detecta en sangre en forma del metabolito activo: perindoprilato. Además del metabolito activo (perindoprilato), el fármaco genera cinco metabolitos inactivos. La Cmax del perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas después de la administración.

La ingestión de alimentos disminuye la conversión del perindopril en perindoprilato. Por lo tanto, también se reduce su biodisponibilidad. Por ello, se recomienda tomar la dosis diaria de perindopril terbutilamina una vez al día por la mañana, en ayunas, antes de las comidas.

Existe una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.

Distribución

El volumen de distribución del perindoprilato no unido es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la ECA, aunque este valor es dependiente de la dosis.

Eliminación

El perindoprilato se excreta por orina. El período de semivida de eliminación final de la fracción no unida es de aproximadamente 17 horas. Se alcanza el estado de equilibrio en el plasma a los 4 días desde el inicio del tratamiento.

Grupos de pacientes especiales

La eliminación del perindoprilato se ralentiza en pacientes de edad avanzada, así como en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, considerando el grado de afectación (clearance de creatinina).

El clearance dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min.

La cinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el aclaramiento hepático del perindopril se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes (véanse las secciones «Instrucciones especiales de uso» y «Posología y forma de administración»).

Características clínicas

Indicaciones

• Hipertensión arterial.
• Insuficiencia cardíaca.
• Prevención de accidentes cerebrovasculares recurrentes en pacientes con enfermedad cerebrovascular.
• Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria isquémica estable documentada.

El tratamiento prolongado reduce el riesgo de infarto de miocardio y de insuficiencia cardíaca (según los resultados del estudio EUROPA).

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al perindopril, a cualquiera de los excipientes del medicamento o a cualquier otro inhibidor de la ECA;
• angioedema en la historia clínica relacionado con un tratamiento previo con un inhibidor de la ECA (ver sección «Precauciones de uso»);
• angioedema idiopático o hereditario;
• embarazo o mujeres que planean quedarse embarazadas (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• uso concomitante con medicamentos que contienen la sustancia activa aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»);
• uso concomitante con sacubitrilo/valsartán; no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento Preneleia® antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»);
• procedimientos extracorpóreos de tratamiento que implican contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe comenzar antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que provocan hiperkalemia

El nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman el medicamento Preneleia® puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden provocar hiperkalemia: aliskirén, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim y co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio, similar al amilorida. La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante del medicamento Preneleia® con los medicamentos mencionados anteriormente. Si el uso concomitante de estas sustancias es necesario, deben administrarse con precaución y se debe realizar un monitoreo frecuente del nivel de potasio en suero.

Uso concomitante contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»)

Aliskirén: en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.

Procedimientos extracorpóreos de tratamiento que implican contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, tales como membranas de alto flujo para diálisis o hemofiltración (por ejemplo, membranas de poliacrilo) y para aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextran sulfato, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si se requiere este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de usar una membrana de diálisis de otro tipo o un fármaco antihipertensivo de otra clase.

Uso concomitante no recomendado (ver sección «Precauciones de uso»)

Aliskirén: en cualquier otro paciente, al igual que en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.

Uso concomitante de un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los receptores de angiotensina

Según datos de la literatura, en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus con afectación de órganos diana, el uso concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina se ha asociado con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia con fármacos que actúan sobre el SRAA. La doble bloqueo (es decir, combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) solo es posible en casos individuales y bajo estricto control de la función renal, nivel de potasio y presión arterial.

Estramustina: aumento del riesgo de reacciones adversas, tales como angioedema.

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida), sales de potasio: riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal (efecto hiperkalemizante aditivo). No se recomienda el uso concomitante de estos medicamentos con perindopril (ver sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, si la prescripción concomitante de estas sustancias es necesaria, deben usarse con precaución y se debe realizar un control frecuente del nivel de potasio en suero. Para el uso de espironolactona en insuficiencia cardíaca, ver el apartado «Uso concomitante que requiere especial atención».

Litio. Con el uso de inhibidores de la ECA junto con medicamentos que contienen litio se han notificado casos de aumento reversible de la concentración de litio en suero y toxicidad. No se recomienda el uso de perindopril con medicamentos que contienen litio. En caso de que su uso combinado sea absolutamente necesario, se debe controlar cuidadosamente el nivel de litio en suero (ver apartado «Precauciones de uso»).

Uso concomitante que requiere especial atención

Medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales)

Los resultados de estudios epidemiológicos indican que el uso concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Es más probable que este fenómeno ocurra durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

Baclofeno potencia el efecto antihipertensivo. Es necesario controlar la presión arterial y, si es necesario, ajustar la dosis del agente antihipertensivo.

Diuréticos. En pacientes que toman diuréticos, especialmente aquellos con alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, puede ocurrir una disminución excesiva de la presión arterial tras el inicio del tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de efecto hipotensivo puede reducirse mediante la suspensión del diurético, el aumento del volumen sanguíneo circulante o la ingesta de sal antes de iniciar el tratamiento con perindopril, que debe comenzarse con una dosis baja y aumentarse progresivamente.

En hipertensión arterial, cuando el diurético previamente prescrito haya podido causar déficit de agua/electrolitos, debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA (en tales casos, el uso del diurético puede reanudarse posteriormente) o debe administrarse el inhibidor de la ECA en dosis baja con aumento progresivo.

En insuficiencia cardíaca congestiva bajo tratamiento con diuréticos, el inicio del inhibidor de la ECA debe comenzar con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético. En cualquier caso, es necesario controlar la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas de tratamiento con el inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona). Cuando se usan eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 a 50 mg/día junto con dosis bajas de inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA) y fracción de eyección < 40 %, que previamente han tomado inhibidores de la ECA y diuréticos de asa, existe riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente si no se siguen las recomendaciones para la prescripción de esta combinación. Antes de iniciar esta combinación, se debe confirmar la ausencia de hiperkalemia y alteraciones de la función renal. Se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso de la kaliemia y creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico ≥3 g/día. Puede ocurrir una disminución del efecto antihipertensivo al usar inhibidores de la ECA con AINE, como ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores selectivos de la COX-2 y AINE no selectivos. El uso concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo la posibilidad de insuficiencia renal aguda, y elevar el nivel de potasio en suero, especialmente en pacientes con antecedentes de alteraciones renales. Esta combinación debe prescribirse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Es necesario restablecer el equilibrio hídrico y recomendar el control de la función renal tras el inicio de la terapia combinada y durante el tratamiento posterior.

Uso concomitante que requiere atención

Agentes antihipertensivos y vasodilatadores: el uso concomitante de agentes antihipertensivos puede aumentar el efecto hipotensor del perindopril. La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede provocar una disminución adicional de la presión arterial.

El uso concomitante de algunos antidepresivos tricíclicos o agentes antipsicóticos, o anestésicos con inhibidores de la ECA puede provocar una disminución adicional de la presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Simpaticomiméticos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Oro: reacción tipo nitrito (síntomas: enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial) rara vez se ha observado en pacientes que toman simultáneamente inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, y medicamentos inyectables de oro (tiomalato sódico de oro).

Características de uso

Enfermedad coronaria estable. Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril se produce un episodio de angina inestable (de cualquier gravedad), se debe evaluar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio antes de decidir continuar con la terapia.

Hipotensión arterial. La administración de inhibidores de la ECA puede provocar una disminución de la presión arterial. La hipotensión arterial sintomática es rara en pacientes con hipertensión arterial no complicada y es más probable en pacientes con hipovolemia, en aquellos que toman diuréticos, siguen una dieta baja en sal, en pacientes en diálisis, en pacientes con diarrea o vómitos, o en pacientes con hipertensión arterial grave dependiente de renina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). La hipotensión arterial sintomática se ha observado en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin insuficiencia renal asociada. La aparición de hipotensión arterial sintomática es más probable en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave que toman dosis altas de diuréticos de asa, con hiponatremia o con insuficiencia renal funcional. Los pacientes con mayor riesgo de hipotensión arterial sintomática deben estar bajo supervisión médica cuidadosa al inicio del tratamiento y durante el ajuste de la dosis (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»). Las mismas precauciones se aplican a pacientes con EAC o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si se produce hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrarse por vía intravenosa solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml). Una hipotensión transitoria no constituye una contraindicación para continuar con el medicamento, que generalmente puede administrarse sin problemas tras la recuperación del volumen sanguíneo y el aumento de la presión arterial.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y presión arterial normal o baja, el perindopril tert-butilamina puede provocar una disminución adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es previsible y generalmente no requiere la interrupción del medicamento. Si la hipotensión arterial se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral/ miocardiopatía hipertrófica. Como otros inhibidores de la ECA, el perindopril tert-butilamina debe administrarse con precaución en pacientes con estenosis mitral o obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica).

Alteración de la función renal

En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min), la dosis inicial de perindopril debe ajustarse según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver sección «Posología y forma de administración») y posteriormente según la respuesta del paciente al tratamiento. El monitoreo regular de potasio y creatinina forma parte de la práctica médica habitual en estos pacientes (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, la hipotensión arterial que ocurre al inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA puede provocar alteración de la función renal, en algunos casos con insuficiencia renal aguda, generalmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón, el uso de inhibidores de la ECA ha provocado un aumento de la urea y de la creatinina sérica, que generalmente regresan a la normalidad tras la interrupción del tratamiento. Esto es especialmente relevante en pacientes con insuficiencia renal. En presencia de hipertensión renovascular asociada, el riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal aumenta. El tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica cuidadosa con dosis bajas y titulación progresiva. Dado lo anterior, el tratamiento con diuréticos puede provocar hipotensión arterial, por lo que deben suspenderse y debe monitorearse la función renal durante las primeras semanas de tratamiento con perindopril tert-butilamina.

En algunos pacientes con hipertensión arterial, en quienes previamente al tratamiento no se había detectado enfermedad renovascular, se ha observado un aumento de la urea y de la creatinina sérica, generalmente leve y transitorio, especialmente cuando el perindopril tert-butilamina se administra junto con un diurético. Sin embargo, esto es más característico en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético y/o el perindopril tert-butilamina.

Pacientes sometidos a hemodiálisis. Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante hemodiálisis con membranas de alto flujo. A estos pacientes se les debe administrar otro tipo de membranas de diálisis o un fármaco antihipertensivo de otro grupo.

Pacientes tras trasplante renal. No existe experiencia sobre la administración de perindopril tert-butilamina en pacientes tras un reciente trasplante renal.

Hipertensión renovascular

La administración de inhibidores de la ECA a pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). Un factor predisponente puede ser el tratamiento con diuréticos. La pérdida de función renal puede manifestarse con mínimos cambios en los niveles séricos de creatinina incluso en pacientes con estenosis de la arteria de un solo riñón.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico

Se han notificado casos raros de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo el perindopril tert-butilamina (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe interrumpirse inmediatamente el medicamento y establecerse vigilancia médica adecuada hasta la desaparición completa de los síntomas. En casos aislados, cuando el edema se limita a la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento. La administración de antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas.

El edema angioneurótico asociado con hinchazón de la laringe puede ser fatal. En casos donde el edema afecta a la lengua, glotis o laringe, provocando obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración de adrenalina y/o la garantía de la permeabilidad de las vías respiratorias. El paciente debe permanecer bajo supervisión médica cuidadosa hasta la desaparición completa de los síntomas y estabilización del estado. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA pertenecen al grupo de riesgo elevado de desarrollar edema angioneurótico durante el tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos raros de edema angioneurótico intestinal en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no se había observado previamente edema angioneurótico de la cara y el nivel de esterasa C-1 estaba dentro de lo normal. El diagnóstico de edema angioneurótico intestinal se estableció mediante tomografía computarizada abdominal, ecografía o durante intervención quirúrgica. Tras la interrupción del inhibidor de la ECA, los síntomas de edema angioneurótico desaparecieron. El edema angioneurótico intestinal debe considerarse en el diagnóstico diferencial en pacientes con dolor abdominal que toman inhibidores de la ECA.

La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse no antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril debe iniciarse no antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de la neprilisina (NEP) (por ejemplo, racécadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya toman inhibidores de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con dextran sulfato, han ocurrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada sesión de plasmaféresis.

Reacciones anafilactoides durante terapia de desensibilización. En pacientes que toman inhibidores de la ECA durante terapia de desensibilización (por ejemplo, con preparados que contienen veneno de abeja), pueden ocurrir reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el uso de inhibidores de la ECA, aunque pueden reaparecer si se realizan pruebas de provocación sin precaución.

Insuficiencia hepática. Rara vez, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con el desarrollo de un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante, a veces con desenlace fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. A los pacientes que desarrollen ictericia o elevación de enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA se les debe interrumpir el inhibidor de la ECA y recibir evaluación y tratamiento médico adecuados (ver sección «Reacciones adversas»).

Neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia

Entre pacientes que toman inhibidores de la ECA se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con extrema precaución en pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, o con combinación de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. Algunos de estos pacientes han desarrollado infecciones graves que en varios casos no respondieron a antibióticos intensivos. En caso de uso de perindopril en tales pacientes, se recomienda control periódico del recuento de leucocitos en sangre. Además, los pacientes deben estar informados de que deben notificar cualquier signo de infección (dolor de garganta, fiebre).

Características raciales. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. El perindopril, como otros inhibidores de la ECA, es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra que en personas de otras razas. Esto posiblemente se explique por los bajos niveles de renina en sangre en pacientes hipertensos de esta población.

Tos. Se ha notificado la aparición de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. La tos es no productiva, persistente y cesa tras la interrupción del medicamento. La tos provocada por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Durante intervenciones quirúrgicas o anestesia con agentes que causan hipotensión arterial, el perindopril puede bloquear la formación secundaria de angiotensina II en respuesta a la liberación compensadora de renina. El medicamento debe suspenderse un día antes de la intervención quirúrgica. Si se desarrolla hipotensión arterial y se considera que está causada por este mecanismo, el estado del paciente puede normalizarse aumentando el volumen sanguíneo circulante.

Hiperkalemia. En algunos pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, se ha observado aumento del nivel de potasio en suero. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia al inhibir la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto generalmente es leve. Los factores de riesgo para hiperkalemia incluyen insuficiencia renal, alteración de la función renal, edad (≥ 70 años), diabetes mellitus, estados intercurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio; o el uso de otros medicamentos que aumentan la concentración de potasio en suero (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina. El uso de suplementos dietéticos con potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal con potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. A los pacientes que toman inhibidores de la ECA se les debe prescribir con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina, y debe realizarse un monitoreo cuidadoso del nivel de potasio en suero y de la función renal. Si se considera adecuada la administración concomitante de perindopril y cualquiera de las sustancias mencionadas anteriormente, deben usarse con precaución y con monitoreo frecuente del nivel de potasio en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con diabetes mellitus que toman hipoglucemiantes orales o insulina deben controlar cuidadosamente sus niveles de glucemia durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Litio. La administración concomitante de litio y perindopril generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda la administración concomitante de perindopril con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos dietéticos que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por tanto, el bloqueo dual del RAAS mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si el tratamiento con dos bloqueadores del RAAS se considera absolutamente necesario, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con monitoreo frecuente de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial. Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben administrarse concomitantemente a pacientes con nefropatía diabética.

Aldosteronismo primario. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa, por lo que no se recomienda su administración a pacientes con galactosemia hereditaria rara, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia total de lactasa.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»). El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si se confirma un embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe interrumpirse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de efecto teratogénico por el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes, por lo que no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo provoca toxicidad fetal y neonatal.

Si una mujer ha tomado un inhibidor de la ECA durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar un ecografía para evaluar la función renal y los huesos del cráneo del feto. Los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA durante el embarazo deben estar bajo supervisión cuidadosa debido al riesgo de hipotensión arterial.

Lactancia. No se recomienda el uso de perindopril tert-butilamina durante la lactancia debido a la falta de datos sobre su paso a la leche materna. Durante la lactancia, es preferible prescribir un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad mejor estudiado, especialmente durante la lactancia de un recién nacido o un neonato prematuro.

Fertilidad. No se ha observado efecto sobre la capacidad reproductiva o la fertilidad.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria

El perindopril tert-butilamina no tiene efecto directo sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Sin embargo, en algunos pacientes pueden ocurrir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o con la administración concomitante con otros antihipertensivos. Como resultado, la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria puede verse afectada.

Vía de administración y dosis

Por vía oral.

Los comprimidos de Prenellya®, 4 mg, pueden dividirse (tienen una marca de división).

Los comprimidos de Prenellya®, 8 mg, no deben dividirse.

Se recomienda tomar los comprimidos una vez al día, por la mañana, antes de las comidas.

La dosis debe ajustarse individualmente según el perfil del paciente, los valores de presión arterial y la respuesta al tratamiento (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Hipertensión arterial

El perindopril terbutilamina puede administrarse como monoterapia o en combinación con medicamentos de otras clases de agentes antihipertensivos.

La dosis inicial recomendada es de 4 mg, una vez al día por la mañana.

Los pacientes con alta actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), especialmente aquellos con hipertensión renovascular, alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, insuficiencia cardíaca descompensada o hipertensión arterial grave, pueden experimentar una disminución excesiva de la presión arterial tras la primera dosis. En estos pacientes se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 2 mg (½ comprimido de Prenellya®, 4 mg) y comenzar la terapia bajo supervisión médica.

La dosis puede aumentarse hasta 8 mg una vez al día tras un mes de tratamiento.

Al comienzo del tratamiento con perindopril terbutilamina, puede presentarse hipotensión arterial sintomática, especialmente en pacientes que toman diuréticos simultáneamente. En estos pacientes debe iniciarse el tratamiento con precaución, ya que pueden presentar déficit de agua y/o sal.

Siempre que sea posible, debe suspenderse la administración de diuréticos 2-3 días antes de iniciar el tratamiento con perindopril terbutilamina (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

En pacientes con hipertensión arterial a los que no pueda suspenderse el diurético, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg. En estos pacientes debe controlarse la función renal y el nivel sérico de potasio. El aumento posterior de la dosis de perindopril terbutilamina debe realizarse en función de los valores de presión arterial.

Si fuera necesario, puede reiniciarse la terapia con diuréticos.

En pacientes de edad avanzada, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg, que puede aumentarse a 4 mg tras un mes de tratamiento y, posteriormente si es necesario, a 8 mg, considerando la función renal (ver tabla 1).

Insuficiencia cardíaca sintomática

En pacientes con insuficiencia cardíaca, el perindopril terbutilamina se administra generalmente junto con un diurético eliminador de potasio y/o digoxina y/o un bloqueador β. Se recomienda iniciar el tratamiento bajo estricta supervisión médica con una dosis inicial de 2 mg por la mañana. Tras 2 semanas, si la tolerancia es adecuada, la dosis se aumenta a 4 mg una vez al día. Posteriormente, la dosis debe ajustarse individualmente según la respuesta clínica del paciente al tratamiento.

En pacientes con insuficiencia cardíaca grave y en otros pacientes con alto riesgo (pacientes con alteraciones de la función renal y tendencia a desequilibrios electrolíticos, o que reciben terapia concomitante con diuréticos y/o vasodilatadores), el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

En pacientes con alto riesgo de hipotensión arterial sintomática, especialmente aquellos con déficit electrolítico, con hiponatremia o sin ella, hipovolemia o que han recibido tratamiento intensivo con diuréticos, debe corregirse esta situación, si es posible, antes de iniciar el medicamento. La presión arterial, la función renal y el nivel sérico de potasio deben controlarse cuidadosamente tanto antes como durante el tratamiento (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Prevención de la recurrencia de accidente cerebrovascular en pacientes con enfermedades cerebrovasculares

La dosis inicial recomendada es de 2 mg (½ comprimido de Prenellya®, 4 mg) una vez al día por la mañana. Tras 2 semanas de tratamiento, la dosis se aumenta a 4 mg (1 comprimido de Prenellya®, 4 mg) una vez al día por la mañana.

Si tras 2 semanas de tratamiento con Prenellya®, 4 mg, el paciente requiere un control adicional de la presión arterial, puede administrarse indapamida en dosis de 1 comprimido al día. El tratamiento puede iniciarse en cualquier momento entre las 2 semanas y varios años tras el accidente cerebrovascular inicial.

Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria estable documentada

El tratamiento prolongado con Prenellya®, 8 mg (1 comprimido al día), reduce el riesgo de infarto de miocardio y de insuficiencia cardíaca (según los resultados de un estudio de 4 años, EUROPA).

El tratamiento debe iniciarse con Prenellya®, 4 mg (1 comprimido al día por la mañana). Tras 2 semanas, si la tolerancia es adecuada y considerando la función renal, la dosis se aumenta a 8 mg para el tratamiento prolongado con Prenellya®, 8 mg, 1 comprimido al día por la mañana.

En pacientes de edad avanzada con enfermedad coronaria estable documentada, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg (½ comprimido de Prenellya®, 4 mg) una vez al día por la mañana; tras una semana, la dosis se aumenta a 4 mg (1 comprimido de Prenellya®, 4 mg); tras 2 semanas, considerando la función renal, la dosis se aumenta a 8 mg (Prenellya®, 8 mg, 1 comprimido al día) (ver tabla 1) para el tratamiento prolongado. El aumento de dosis solo es posible si la dosis previa ha sido bien tolerada.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con insuficiencia renal

La dosificación en pacientes con insuficiencia renal debe basarse en el aclaramiento de creatinina, según se indica en la tabla 1.

Tabla 1

Ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal

٭El aclaramiento dialítico del perindoprilo es de 70 ml/min. En pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis debe administrarse tras la sesión de hemodiálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática no requieren ajuste de la dosis del medicamento (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Niños

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del medicamento en niños menores de 18 años. Por tanto, no se recomienda el uso de perindoprilo terbutilamina en niños.

Sobredosis

No hay suficiente información disponible sobre la sobredosis de perindoprilo. Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir: hipotensión arterial, shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

En caso de sobredosis, se recomienda la administración intravenosa de solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml). Si aparece hipotensión arterial, debe colocarse al paciente en posición horizontal con la cabeza baja. Si es posible, debe administrarse infusión de angiotensina II y/o aminas catécolicas por vía intravenosa. El perindoprilo puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (ver sección «Precauciones de uso»). En caso de bradicardia refractaria al tratamiento, está indicado el uso de un marcapasos artificial. Se debe establecer un monitoreo continuo de los parámetros vitales, así como de las concentraciones séricas de electrolitos y creatinina.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad de la perindoprina corresponde al perfil de seguridad de los inhibidores de la ECA. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante los estudios clínicos con perindoprina son: mareo, cefalea, parestesias, vértigo, trastornos visuales, tinnitus, hipotensión arterial, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, alteración del gusto (disgeusia), dispepsia, náuseas, vómitos, prurito, erupción cutánea, erupciones máculo-pápulo, calambres musculares y astenia.

Durante los estudios clínicos y el uso poscomercialización de la perindoprina, se han observado las siguientes reacciones adversas con las frecuencias de aparición indicadas: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de la información disponible), como se indica en la tabla 2.

Tabla 2

*Frecuencia de reacciones adversas detectadas mediante notificaciones espontáneas, calculada según datos de estudios clínicos.

Estudios clínicos

Durante el período de aleatorización del estudio EUROPA, solo se recopilaron datos sobre casos graves de reacciones adversas. Un número reducido de pacientes experimentó reacciones adversas graves: 16 (0,3 %) de 6122 pacientes en el grupo tratado con perindoprilo y 12 (0,2 %) de 6107 pacientes en el grupo que recibió placebo. Entre los pacientes que recibieron perindoprilo, se observó hipotensión arterial en 6 pacientes, angioedema en 3 pacientes y paro cardíaco súbito en 1 paciente. El 6,0 % (n = 366) de los pacientes que recibieron perindoprilo interrumpieron el estudio debido a tos, hipotensión arterial o cualquier otra intolerancia al perindoprilo, en comparación con el 2,1 % (n = 129) de los pacientes que recibieron placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

2 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Kievmedpreparat».

Dirección del fabricante y lugar de actividad empresarial

Calle Saksaganskogo, 139, Kiev, 01032, Ucrania.