Normocor®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NORMOCOR®

Composición:

Principio activo: nicorandil (nicorandil);

Cada tableta contiene 10 mg o 20 mg de nicorandil;

Excipientes: ácido esteárico, almidón de maíz pregegelatinizado, croscarmelosa sódica, manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales:

Tabletas de 10 mg: tabletas redondas de color blanco con una ranura en un lado y grabado «10» en el otro lado;

Tabletas de 20 mg: tabletas redondas de color blanco con una ranura en un lado y grabado «20» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Vasodilatadores utilizados en enfermedades del sistema cardiovascular. Código ATC C01D X16.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Nicorandil, un éster del nicotinamida, es un agente vasodilatador con un mecanismo de acción dual que induce la relajación de los músculos lisos vasculares tanto venosos como arteriales.

Tiene la capacidad de abrir los canales de potasio. Como resultado, se produce una hiperpolarización de las membranas celulares vasculares, relajación del músculo arterial, lo que conduce a la vasodilatación arterial, reducción de la postcarga y disminución de la presión arterial. Además, la activación de los canales de potasio, mediante el efecto de acondicionamiento previo y adaptación de los cardiomiocitos a la isquemia, ejerce un efecto cardioprotector.

Asimismo, gracias a la fracción nitrato de la molécula, el nicorandil relaja el músculo liso vascular, especialmente el venoso, mediante el aumento del guanosín monofosfato cíclico intracelular (cGMP). Esto provoca la acumulación de sangre en los vasos de capacitancia y la reducción de la precarga.

Efectos farmacodinámicos

Se ha demostrado que el nicorandil actúa directamente sobre las arterias coronarias, actuando tanto sobre segmentos normales como sobre segmentos estenosados, por lo que no provoca el fenómeno de robo. Además, la reducción de la presión diastólica final y de la tensión de la pared del miocardio disminuye el componente extravascular de la resistencia vascular. En conjunto, esto conduce a una mejora del balance de oxígeno en el miocardio y al incremento del flujo sanguíneo en las áreas miocárdicas pospuesta a la estenosis.

Además, en estudios in vitro e in vivo, el nicorandil ha demostrado un efecto espasmolítico, aliviar el espasmo coronario inducido por metacolina y noradrenalina.

El nicorandil no ejerce acción directa sobre la contractilidad miocárdica.

Eficacia clínica y seguridad

En el estudio IONA y en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo participaron 5126 pacientes con edades ≥45 años con angina crónica estable, que recibían tratamiento antianginoso estándar y presentaban alto riesgo cardiovascular definido por al menos uno de los siguientes criterios: 1) infarto de miocardio previo, o 2) derivación arterial coronaria previa, o 3) enfermedad arterial coronaria confirmada mediante angiografía o prueba de esfuerzo positiva en los últimos dos años, junto con al menos uno de los siguientes factores: hipertrofia del ventrículo izquierdo en el ECG, fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 45 %, diámetro diastólico final > 55 mm, edad ≥ 65 años, diabetes mellitus, hipertensión arterial, enfermedad vascular periférica o enfermedad cerebrovascular.

Se excluyeron del estudio a los pacientes que recibían sulfonilureas, ya que se consideraba que en estos pacientes el tratamiento podría no ser beneficioso (las sulfonilureas tienen la capacidad de cerrar los canales de potasio, pudiendo actuar como antagonistas de ciertos efectos del nicorandil). El seguimiento posterior al estudio para el análisis del resultado primario se prolongó entre 12 y 36 meses, con una media de 1,6 años.

El resultado primario combinado (muerte por cardiopatía isquémica [IC], infarto de miocardio no mortal o hospitalización no programada por angina de pecho) se observó en 337 pacientes (13,1 %) que recibieron 20 mg de nicorandil dos veces al día, en comparación con 389 pacientes (15,5 %) que recibieron placebo (razón de riesgo 0,83; intervalo de confianza del 95 % [IC] − de 0,72 a 0,97; p = 0,014).

Farmacocinética.

La farmacocinética del nicorandil es lineal en el rango de 5 a 40 mg.

Absorción

Tras la administración oral, el nicorandil se absorbe rápidamente y completamente en el tracto gastrointestinal, independientemente de la ingesta de alimentos. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 75 %. No existe un efecto significativo de metabolismo presistémico. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente entre 30 y 60 minutos. La concentración plasmática y el área bajo la curva farmacocinética (AUC) muestran proporcionalidad lineal con la dosis.

Tras la administración repetida por vía oral (dos veces al día), se alcanza rápidamente un estado estacionario (en 4-5 días). En estado estacionario, el índice de acumulación (basado en la AUC) es de aproximadamente 2 para el comprimido de 20 mg y 1,7 para el comprimido de 10 mg dos veces al día.

Distribución

La distribución del fármaco en todo el organismo permanece estable dentro del rango terapéutico, independientemente de la dosis.

El volumen de distribución del nicorandil tras administración intravenosa es de 1,04 l/kg de peso corporal. El nicorandil se une mínimamente a las proteínas plasmáticas humanas (la fracción unida es de aproximadamente el 25 %).

Biotransformación

El nicorandil se metaboliza principalmente en el hígado mediante desnitrogenación, formando una serie de compuestos inactivos desde el punto de vista cardiovascular. En plasma, el nicorandil inalterado representa el 45,5 % de la AUC radiactiva, mientras que el metabolito alcohólico, N-(2-hidroxietil)-nicotinamida, representa el 40,5 %. Otros metabolitos representan el 20 % de la AUC radiactiva.

El nicorandil se elimina principalmente por orina en forma de metabolitos, ya que en la orina humana se encuentra menos del 1 % del fármaco en forma inalterada (0-48 horas). El metabolito más abundante es N-(2-hidroxietil)-nicotinamida (aproximadamente el 8,9 % de la dosis administrada en 48 horas), seguido de ácido nicotínico (5,7 %), nicotinamida (1,34 %), N-metil-nicotinamida (0,61 %) y ácido nicotínico (0,40 %). Estos metabolitos representan los principales productos de transformación del nicorandil.

Eliminación

La disminución de la concentración plasmática ocurre en dos fases:

• Fase rápida de eliminación: el periodo de semivida es de aproximadamente 1 hora, que representa el 96 % de la exposición plasmática;
• Fase lenta de eliminación: comienza aproximadamente a las 12 horas tras la administración oral de una dosis de 20 mg dos veces al día.

Tras la administración intravenosa de 4-5 mg (infusión de 5 minutos), el aclaramiento total fue de aproximadamente 40-55 l/hora.

El nicorandil y sus metabolitos se excretan principalmente por orina, mientras que la vía fecal representa una fracción muy pequeña.

Grupos de pacientes especiales

En los grupos de riesgo (personas de edad avanzada, pacientes con enfermedad hepática y pacientes con insuficiencia renal crónica) no se han observado cambios clínicamente relevantes en el perfil farmacocinético del nicorandil.

Interacción farmacocinética

El metabolismo del nicorandil no se ve significativamente alterado por la cimetidina o la rifampicina, un inhibidor e inductor respectivamente de las oxidasas microsomales hepáticas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Nicorandil está indicado en adultos para el tratamiento sintomático de la angina de pecho estable cuando no se ha obtenido una eficacia adecuada o se presenta mala tolerancia a los medicamentos antianginosos de primera línea (como betabloqueantes y/o antagonistas del calcio), o cuando existen contraindicaciones para su uso.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al nicorandil o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Pacientes con shock (incluyendo shock cardiogénico), hipotensión arterial grave o disfunción del ventrículo izquierdo con baja presión de llenado o descompensación cardíaca.
• Uso concomitante de inhibidores de la fosfodiesterasa 5, ya que podría provocar una caída grave de la presión arterial (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Uso concomitante de estimuladores solubles de la guanilato ciclasa (por ejemplo, riociguat), ya que podría provocar una caída grave de la presión arterial (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Hipovolemia.
• Edema pulmonar agudo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración concomitante de nicorandil e inhibidores de la fosfodiesterasa 5, tales como sildenafil, tadalafil o vardenafil, está contraindicada, ya que podría provocar una marcada disminución de la presión arterial (efecto sinérgico) (véase la sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de estimuladores solubles de la guanilato ciclasa (como riociguat) está contraindicada, ya que podría provocar una marcada disminución de la presión arterial.

Las dosis terapéuticas de nicorandil pueden reducir la presión arterial en pacientes con hipotensión (véase la sección «Contraindicaciones»).

Cuando se administra nicorandil junto con antihipertensivos u otros medicamentos que reducen la presión arterial (por ejemplo, vasodilatadores, antidepresivos tricíclicos, alcohol), el efecto hipotensor puede potenciarse.

El dapoxetina debe administrarse con precaución en pacientes que toman nicorandil, debido al posible riesgo de disminución de la tolerancia ortostática.

Existen informes de perforaciones del tracto gastrointestinal asociadas al uso concomitante de nicorandil y corticosteroides. Se recomienda considerar con precaución la administración conjunta de ambos fármacos si fuera necesario.

En pacientes que reciben antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico, ya sea en dosis profilácticas para prevenir enfermedades cardiovasculares o con fines antiinflamatorios, existe un riesgo aumentado de complicaciones graves, tales como formación de úlceras, perforaciones y hemorragias del tracto gastrointestinal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se recomienda tener precaución al usar nicorandil en combinación con otros medicamentos que puedan elevar los niveles séricos de potasio (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

La cimetidina (inhibidor del CYP) o la rifampicina (inductor del CYP3A4) no tienen un efecto clínicamente significativo sobre el metabolismo del nicorandil. El nicorandil no afecta la farmacodinámica de la acenocumarol.

Características de uso.

Formación de úlceras

Se han notificado casos de formación de úlceras gastrointestinales, cutáneas y en las membranas mucosas durante el tratamiento con nicorandil (ver sección «Reacciones adversas»).

Formación de úlceras en el tracto gastrointestinal

En algunos pacientes pueden desarrollarse úlceras como consecuencia del uso de nicorandil. Estas úlceras no responden al tratamiento convencional; la mayoría solo mejora tras la interrupción del tratamiento con nicorandil. En caso de aparición de úlceras, debe suspenderse el tratamiento con nicorandil (ver sección «Reacciones adversas»). Los médicos deben estar atentos a la importancia de un diagnóstico temprano de las úlceras inducidas por nicorandil y a la necesidad de suspender rápidamente el tratamiento si aparecen tales úlceras. Según los datos disponibles, el período entre el inicio del tratamiento con nicorandil y el desarrollo de úlceras puede variar desde poco tiempo después del comienzo del tratamiento hasta varios años.

Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales debidas a la formación de úlceras gastrointestinales provocadas por el uso de nicorandil. En pacientes que toman simultáneamente ácido acetilsalicílico u otros AINE, el riesgo de complicaciones graves, incluyendo hemorragia gastrointestinal, aumenta. Por lo tanto, debe tenerse precaución al prescribir ácido acetilsalicílico u otros AINE junto con nicorandil (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Las úlceras del tracto gastrointestinal pueden progresar hasta desarrollar perforaciones, fístulas o abscesos. Los pacientes con enfermedad diverticular presentan un riesgo aumentado de desarrollar fístulas o perforación intestinal durante el tratamiento con nicorandil.

Se han notificado casos de perforación del tracto gastrointestinal con el uso concomitante de nicorandil y corticosteroides. Por lo tanto, su uso combinado debe realizarse con precaución.

Úlceras oculares

Se han notificado casos de conjuntivitis, úlceras de la conjuntiva y de la córnea durante el tratamiento con nicorandil. Por ello, antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de úlcera corneal. Los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia. Si se desarrolla una úlcera (o úlceras), debe suspenderse el tratamiento con nicorandil (ver sección «Reacciones adversas»).

Disminución de la presión arterial

Debe tenerse precaución al usar nicorandil en combinación con otros medicamentos que reduzcan la presión arterial (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Insuficiencia cardíaca

Debido a la falta de datos, se recomienda usar nicorandil con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase NYHA III o IV.

Hiperpotasemia

Muy raramente se han notificado casos graves de hiperpotasemia durante el tratamiento con nicorandil. Debe tenerse precaución al usar nicorandil junto con otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio, especialmente en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Agente desecante

Las tabletas son sensibles a la humedad, por lo que se debe recomendar a los pacientes que las conserven en el blíster hasta el momento de su ingestión. Además de las tabletas de nicorandil, en cada blíster se incluye un agente desecante en tamiz molecular en un segmento separado del blíster, claramente etiquetado. No se recomienda a los pacientes ingerir este agente desecante. Aunque la ingestión accidental de este agente generalmente no es perjudicial, podría afectar la ingesta planificada de las tabletas activas.

Pediátricos

No se recomienda el uso de nicorandil en tabletas en niños, ya que la seguridad y eficacia no han sido establecidas en este grupo de pacientes.

Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Las tabletas de nicorandil deben usarse con precaución en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Nicorandil actúa parcialmente a través del componente de nitrato orgánico de la molécula. El metabolismo de los nitratos orgánicos puede provocar la formación de nitritos, que pueden inducir metahemoglobinemia en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

El medicamento contiene manitol, que puede tener un efecto laxante suave.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos o hay pocos datos sobre el uso de nicorandil en mujeres embarazadas. En estudios en animales no se observó un efecto negativo directo o indirecto relacionado con la toxicidad reproductiva.

Debe evitarse el uso de nicorandil (medida preventiva durante el embarazo).

Lactancia.

Estudios en animales han mostrado que nicorandil pasa en pequeñas cantidades a la leche materna. No se sabe si nicorandil se excreta en la leche materna humana; por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento Normocor durante la lactancia.

Fertilidad.

No hay suficientes datos sobre el efecto de nicorandil en la función reproductiva humana para evaluar el riesgo.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Nicorandil afecta la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. El efecto de disminución de la presión arterial, así como mareo y debilidad provocados por nicorandil, pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Este efecto puede intensificarse con el uso concomitante de nicorandil con alcohol u otros medicamentos que reduzcan la presión arterial (por ejemplo, vasodilatadores, antidepresivos tricíclicos) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, los pacientes no deben conducir vehículos ni manejar maquinaria si presentan tales síntomas.

Vía de administración y dosis.

Dosis

La dosis terapéutica habitual es de 10-20 mg dos veces al día. La dosis inicial habitual es de 10 mg dos veces al día, preferiblemente por la mañana y por la noche. Si fuera necesario, se recomienda aumentar la dosis hasta 40 mg dos veces al día, según las necesidades del paciente, su respuesta y tolerancia. En pacientes predispuestos a cefalea, puede administrarse una dosis inicial más baja: 5 mg dos veces al día.

Pacientes de edad avanzada

No existen requisitos especiales respecto a la dosificación en pacientes de edad avanzada, pero, como ocurre con todos los medicamentos, se recomienda emplear la dosis eficaz más baja posible.

Pacientes con alteración de la función hepática y/o renal

No existen requisitos especiales respecto a la dosificación del medicamento en pacientes con alteración de la función hepática y/o renal.

Vía de administración

El nicorandil en forma de comprimidos se administra por vía oral.

Los comprimidos deben tomarse por la mañana y por la noche, acompañados de un vaso de agua. No se deben triturar ni masticar los comprimidos.

El comprimido puede dividirse en dos partes iguales.

La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Niños

El nicorandil en forma de comprimidos no se recomienda para pacientes pediátricos, ya que no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de su uso en este grupo de edad.

Sobredosis.

Síntomas

En caso de sobredosis aguda, los síntomas probables pueden incluir vasodilatación periférica con disminución de la presión arterial y taquicardia refleja.

Tratamiento

Se recomienda monitorización de la función cardíaca y medidas de soporte generales. Si esto no resulta eficaz, se recomienda aumentar el volumen plasmático circulante mediante sustitutivos de la sangre. En situaciones potencialmente mortales, debe considerarse la conveniencia de administrar medicamentos vasoconstrictores.

Reacciones adversas.

La reacción adversa más frecuente notificada en ensayos clínicos fue cefalea, que se presentó en más del 30 % de los pacientes, especialmente durante los primeros días de tratamiento, y fue la causa principal de la interrupción del fármaco en los estudios.

La titulación gradual de la dosis permite reducir la frecuencia de aparición de cefalea (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Además, según los datos de vigilancia poscomercialización con nicorandil, se han notificado reacciones adversas graves, incluyendo úlceras y sus complicaciones (véase la sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas observadas con el uso de nicorandil se resumen en la tabla a continuación, clasificadas por órganos y sistemas orgánicos, y por frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran por sistemas orgánicos y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones: frecuentes – absceso (absceso de la piel)* (véase la sección «Precauciones de uso»); poco frecuentes – absceso (genitales, ano o fístulas de otras partes del tracto gastrointestinal)* (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones del metabolismo y nutrición: muy raras – hiperkaliemia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea; frecuentes – vértigo; frecuencia desconocida – parálisis del par III nervioso, parálisis del par VI nervioso (a menudo asociadas con cefalea).

Trastornos visuales: muy raras – úlceras de la córnea*, conjuntiva, conjuntivitis* (véase la sección «Precauciones de uso»); frecuencia desconocida – diplopía, oftalmoplejía (a menudo asociada con cefalea).

Alteraciones cardíacas: frecuentes – aumento de la frecuencia cardíaca.

Alteraciones vasculares: frecuentes – vasodilatación cutánea con sensación de sofoco; poco frecuentes – disminución de la presión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – diverticulitis*, hemorragias gastrointestinales*, náuseas, vómitos, formación de úlceras gastrointestinales (estomatitis, aftas, úlceras orales, úlceras linguales, úlceras del intestino delgado, úlceras del intestino grueso, úlceras anales)* (véase más abajo y la sección «Precauciones de uso»); poco frecuentes – perforación gastrointestinal*, fístula (fístula anal, genital, gastrointestinal y cutánea)* (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones hepatobiliares: muy raras – alteraciones de la función hepática, tales como hepatitis, colestasis o ictericia.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos: frecuentes – úlceras cutáneas y de mucosas (principalmente úlceras perianales, úlceras genitales y úlceras parastomales) (véase la sección «Precauciones de uso»); raras – erupción cutánea, prurito; muy raras – angioedema.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y tejidos conectivos: raras – mialgia.

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – sensación de debilidad.

* La frecuencia se calculó a partir de los resultados de un estudio de cohortes retrospectivo poscomercialización sobre seguridad, realizado utilizando la base de datos del Reino Unido (CPRD). La frecuencia indicada representa la incidencia de reacciones adversas en la población del Reino Unido.

Descripción de reacciones adversas específicas

Formación de úlceras gastrointestinales

Se han notificado complicaciones de las úlceras gastrointestinales, tales como perforación, fístula o formación de abscesos, que en ocasiones han conducido a hemorragia gastrointestinal y pérdida de peso corporal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Información adicional

Además, durante el estudio IONA («Impacto del nicorandil en la angina de pecho»), en el que se administró nicorandil como terapia adicional a la terapia estándar en pacientes con angina estable y alto riesgo de enfermedad cardiovascular, se observaron las siguientes reacciones adversas con distintas frecuencias:

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – sangrado rectal; poco frecuentes – úlceras orales; muy raras – dolor abdominal.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos: poco frecuentes – angioedema.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y tejidos conectivos: poco frecuentes – mialgia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Cada blíster debe utilizarse dentro de los 30 días posteriores a su apertura.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en el envase original, en un lugar protegido de la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster con desecante integrado; 6 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Rivopharm SA

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Centro Insema, 6928 Manno, Suiza.