Nivestim: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NIVESTIM (NIVESTIM)

Composición:

Principio activo: filgrastim;

1 jeringa precargada de 1 ml contiene filgrastim* 12 millones de UI (120 µg)/0,2 ml
o 30 millones de UI (300 µg)/0,5 ml, o 48 millones de UI (480 µg)/0,5 ml;

* (factor estimulante de colonias de granulocitos humanos recombinante (G-CSF), producido por una cepa de laboratorio de la bacteria Escherichia coli a la que mediante técnicas de ingeniería genética se le ha introducido el gen del G-CSF);

Excipientes: ácido acético glacial, hidróxido de sodio, sorbitol (E 420), polisorbato 80, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable o para infusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico.
Inmunoestimulantes. Factores estimulantes de colonias. Filgrastim. Código ATC L03A A02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica

Nivestim es un medicamento biosimilar. El factor estimulador de colonias de granulocitos humanos (G-CSF) es una glicoproteína que regula la formación y la liberación de neutrófilos funcionalmente activos desde la médula ósea. Nivestim, que contiene el factor estimulador de colonias de granulocitos humanos recombinante metionil (r-metHuG-CSF) (filgrastim), aumenta significativamente el número de neutrófilos en sangre periférica ya en las primeras 24 horas tras la administración, con un ligero aumento en el número de monocitos. En algunos pacientes con neutropenia congénita grave (NCG), el filgrastim puede provocar un ligero aumento en el número de eosinófilos y basófilos circulantes respecto al nivel basal; a veces, se puede observar eosinofilia o basofilia incluso antes del inicio del tratamiento. En el rango de dosis recomendadas del filgrastim, se observa un aumento dependiente de la dosis en el número de neutrófilos. Los neutrófilos generados durante el tratamiento con filgrastim presentan una capacidad funcional normal o aumentada, lo que se confirma mediante pruebas de quimiotaxis y fagocitosis. De 1 a 2 días después de la interrupción del medicamento, el número de neutrófilos circulantes generalmente disminuye en un 50 % y vuelve a niveles normales en un período de 1 a 7 días.

La administración de filgrastim en pacientes que reciben quimioterapia citotóxica conduce a una reducción significativa en la frecuencia, gravedad y duración de la neutropenia y de la neutropenia febril. El filgrastim reduce considerablemente la duración de la neutropenia febril, la necesidad de antibióticos y la hospitalización tras la quimioterapia de inducción en la leucemia mieloide aguda, así como tras la terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea, sin afectar la frecuencia de fiebre ni las complicaciones infecciosas, ni reducir la duración del período febril en pacientes tras terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea.

La administración de filgrastim, tanto por sí sola como tras la quimioterapia, moviliza la salida de células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica. La recolección y trasplante de estas células progenitoras hematopoyéticas autólogas de sangre periférica (CPSP) puede realizarse tras quimioterapia de alta dosis, en lugar de, o como complemento al trasplante de médula ósea. El trasplante de células progenitoras de sangre periférica acelera la recuperación hematológica, reduciendo el riesgo de complicaciones hemorrágicas y la necesidad de transfusiones de concentrado de plaquetas.

En comparación con el trasplante alogénico de médula ósea, el uso de células progenitoras de sangre periférica alogénicas movilizadas mediante filgrastim ha demostrado una recuperación hematológica significativamente más rápida en los receptores, lo que reduce considerablemente el tiempo necesario para alcanzar la recuperación plaquetaria sin necesidad de terapia sustitutiva con concentrado de plaquetas.

Un estudio europeo retrospectivo que evaluó el uso de G-CSF tras el trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con leucemia aguda mostró un aumento del riesgo de reacción de "injerto contra huésped", muerte relacionada con el tratamiento y mortalidad tras la administración de G-CSF. En otro estudio retrospectivo internacional que incluyó pacientes con leucemia mieloide aguda y crónica, no se observó impacto del fármaco sobre el riesgo de reacción de "injerto contra huésped", muerte relacionada con el tratamiento ni mortalidad general. Un metaanálisis de estudios sobre trasplante alogénico, que incluyó los resultados de 9 estudios aleatorizados prospectivos, 8 estudios retrospectivos y 1 estudio de "casos y controles", no encontró impacto del tratamiento sobre el riesgo de reacción aguda o crónica de "injerto contra huésped" ni sobre la mortalidad temprana relacionada con el tratamiento.

Riesgo relativo (95 % IC) de reacción de "huésped contra injerto" aguda o muerte relacionada con el tratamiento tras el uso de G-CSF y trasplante de médula ósea
Publicación	Período del estudio	Nº	Reacción aguda de "huésped contra injerto" grados II-IV	Reacción crónica de "huésped contra injerto"	Muerte relacionada con el tratamiento
Metaanálisis (2003)	1986–2001a	1198	1,08 (0,87; 1,33)	1,02 (0,82; 1,26)	0,70 (0,38; 1,31)
Estudio retrospectivo europeo (2004)	1992–2002b	1789	1,33 (1,08; 1,64)	1,29 (1,02; 1,61)	1,73 (1,30; 2,32)
Estudio retrospectivo internacional (2006)	1995–2000b	2110	1,11 (0,86; 1,42)	1,10 (0,86; 1,39)	1,26 (0,95; 1,67)

a) El análisis incluye estudios en los que durante el período indicado se realizó trasplante de médula ósea; en algunos estudios se utilizó G-CSF.

b) El análisis incluye pacientes a los que durante el período indicado se realizó trasplante de médula ósea.

Uso de filgrastim para la movilización de células progenitoras sanguíneas periféricas en donantes sanos antes del trasplante alogénico de células progenitoras sanguíneas periféricas

La administración de filgrastim a donantes sanos a una dosis de 10 mcg/kg/día por vía subcutánea diariamente durante 4-5 días generalmente permite obtener, mediante dos leucoaféresis, una cantidad de células progenitoras sanguíneas periféricas igual o superior a 4 × 10⁶ células CD34⁺/kg de peso corporal del receptor.

La administración de filgrastim a niños y adultos con neutropenia crónica grave (congénita grave, periódica o idiopática) conduce a un aumento sostenido del recuento absoluto de neutrófilos en sangre periférica, así como a una reducción en la frecuencia de infecciones y otros eventos relacionados.

El uso de filgrastim en pacientes infectados con VIH permite mantener niveles normales de neutrófilos para la administración programada de fármacos antivirales y/o de otros medicamentos mielosupresores. No se han observado signos de aumento de la replicación del VIH en pacientes con infección por VIH tratados con filgrastim.

De forma similar a otros factores de crecimiento hematopoyéticos, el G-CSF estimula in vitro la proliferación de células endoteliales humanas.

Farmacocinética

Un estudio comparativo aleatorizado, abierto, unicéntrico, controlado con fármaco de referencia, cruzado, con dos periodos y con participación de 46 voluntarios sanos, mostró que Nivestim y el fármaco de referencia tienen perfiles farmacocinéticos similares tras la administración subcutánea e intravenosa. Otro estudio comparativo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con fármaco de referencia, cruzado, con participación de 50 voluntarios sanos, mostró que Nivestim y el fármaco de referencia tienen perfiles farmacocinéticos similares tras la administración subcutánea.

La depuración de filgrastim tras la administración subcutánea e intravenosa sigue una cinética de primer orden. El periodo de semivida del filgrastim en suero es de aproximadamente 3,5 horas y la velocidad de depuración es de 0,6 ml/min/kg. No se observaron signos de acumulación del fármaco o cambios en el periodo de semivida tras la administración prolongada de filgrastim durante 28 días tras un trasplante autólogo de médula ósea. Tras la administración intravenosa y subcutánea de filgrastim, se observa una relación lineal positiva entre la dosis y la concentración del fármaco en suero. Tras la administración subcutánea de las dosis recomendadas, la concentración de filgrastim en suero supera los 10 ng/ml durante 8-16 horas. El volumen de distribución en sangre es de aproximadamente 150 ml/kg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Reducción de la duración de la neutropenia y de la frecuencia de aparición de neutropenia febril en pacientes que reciben quimioterapia intensiva con agentes citotóxicos por neoplasias malignas (excepto leucemia mieloide crónica y síndrome mielodisplásico).
Reducción de la duración de la neutropenia en pacientes que reciben terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea y que se consideran propensos a desarrollar neutropenia grave y prolongada.
Movilización de células progenitoras de la sangre periférica.
El tratamiento prolongado con filgrastim se indica para aumentar el número de neutrófilos y reducir la frecuencia y duración de complicaciones infecciosas en niños y adultos con neutropenia congénita grave, cíclica o idiopática (recuento absoluto de neutrófilos ≤ 0,5 × 10⁹/l) y antecedentes de infecciones agudas o recurrentes.
Tratamiento de la neutropenia persistente (recuento absoluto de neutrófilos ≤ 1,0 × 10⁹/l) en pacientes con infección progresiva por VIH con el fin de reducir el riesgo de infecciones bacterianas, cuando otros métodos de tratamiento de la neutropenia no son adecuados.

La seguridad y eficacia del uso de filgrastim son similares en adultos y niños que reciben quimioterapia con agentes citotóxicos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La eficacia y seguridad del uso de filgrastim el mismo día que la quimioterapia citotóxica mielosupresora no han sido establecidas adecuadamente. Debido a la sensibilidad de las células mieloides de división rápida a la quimioterapia citotóxica mielosupresora, no se recomienda administrar filgrastim dentro de las 24 horas antes y las 24 horas después de la quimioterapia. Datos preliminares obtenidos de un número reducido de pacientes que recibieron simultáneamente filgrastim y 5-fluorouracilo indican un riesgo de empeoramiento de la gravedad de la neutropenia.

La posible interacción entre filgrastim y otros factores de crecimiento hematopoyéticos y citocinas no ha sido estudiada en ensayos clínicos.

Dado que el litio estimula la liberación de neutrófilos, podría potenciarse el efecto de filgrastim; sin embargo, no se han realizado estudios sobre esta interacción, por lo que no existen conclusiones acerca del posible riesgo de la administración combinada de estos medicamentos.

Características de uso.

Seguimiento

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe indicar claramente en la historia clínica del paciente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Características de uso según distintas indicaciones

Reacciones de hipersensibilidad

En pacientes que han recibido filgrastim, se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas, al inicio o durante el tratamiento. En caso de presentarse reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas, se debe interrumpir completamente el uso de filgrastim. No se debe administrar el medicamento a pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al filgrastim o al pegfilgrastim.

Efectos adversos respiratorios

Tras la administración de G-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos), se han registrado efectos adversos en el sistema respiratorio, particularmente enfermedad pulmonar intersticial. El riesgo es mayor en pacientes con infiltrados pulmonares o neumonía en su historial reciente. La aparición de síntomas respiratorios como tos, fiebre y disnea, combinados con hallazgos radiológicos de infiltrados pulmonares y deterioro de la función pulmonar, puede ser un signo precursor del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). En tales casos, se debe suspender el filgrastim y administrar el tratamiento adecuado.

Glomerulonefritis

Se han reportado casos de glomerulonefritis en pacientes tratados con filgrastim y pegfilgrastim. Las manifestaciones de glomerulonefritis generalmente desaparecieron tras la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. En estos pacientes se recomienda controlar regularmente los análisis de orina.

Síndrome de hiperpermeabilidad capilar

Se han notificado casos de síndrome de hiperpermeabilidad capilar tras la administración de G-CSF, caracterizado por hipotensión arterial, hipoalbuminemia, edemas y hemocoagulación. Este síndrome puede poner en peligro la vida si no se inicia su tratamiento a tiempo.

Los pacientes con este síndrome deben ser cuidadosamente monitoreados y recibir tratamiento sintomático estándar, que puede incluir terapia intensiva (ver sección «Reacciones adversas»).

Esplenomegalia y ruptura del bazo

Generalmente, se han observado casos asintomáticos de esplenomegalia y casos de ruptura del bazo en pacientes y donantes sanos tras la administración de filgrastim. Algunos casos de ruptura del bazo han sido fatales. Por ello, se debe controlar cuidadosamente el tamaño del bazo (mediante examen clínico o ecografía). Los donantes o pacientes que presenten dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en el hombro izquierdo deben ser evaluados para descartar ruptura del bazo. La reducción de la dosis de filgrastim ha ralentizado o detenido el crecimiento adicional del bazo en pacientes con neutropenia crónica grave, y el 3 % de los pacientes requirieron esplenectomía.

Crecimiento de células malignas

El G-CSF puede estimular el crecimiento de células mieloides in vitro; efectos similares podrían ocurrir también con algunas células no mieloides in vitro.

Síndrome mielodisplásico o leucemia mielógena crónica

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del filgrastim en pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mielógena crónica, por lo que el filgrastim no está indicado en estas condiciones. Se debe tener especial cuidado en el diagnóstico diferencial entre leucemia mieloide aguda y transformación blástica de la leucemia mielógena crónica.

Leucemia mieloide aguda

Dado que los datos sobre la seguridad y eficacia del filgrastim en pacientes con leucemia mieloide aguda secundaria son limitados, el medicamento debe administrarse con precaución.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del filgrastim en pacientes menores de 55 años con leucemia mieloide aguda de reciente diagnóstico y factores citogenéticos favorables [t(8;21), t(15;17) e inv(16)].

Trombocitopenia

Se han registrado casos de trombocitopenia en pacientes que reciben filgrastim. Se debe controlar cuidadosamente el recuento de plaquetas, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento con filgrastim. En pacientes con neutropenia crónica grave, si se desarrolla trombocitopenia (es decir, disminución sostenida del recuento de plaquetas a niveles < 100 × 10⁹/l), se debe suspender temporalmente o reducir la dosis de filgrastim.

Leucocitosis

En menos del 5 % de los pacientes con enfermedades oncológicas que recibieron una dosis diaria de filgrastim superior a 0,3 millones de UI/kg (3 µg/kg/día), el recuento de leucocitos alcanzó o superó los 100 × 10⁹/l. No se han reportado reacciones adversas directamente relacionadas con una leucocitosis de esta gravedad. Sin embargo, debido al posible riesgo asociado con una leucocitosis severa, se debe controlar regularmente el recuento de leucocitos durante el tratamiento. Si el recuento de leucocitos supera 50 × 10⁹/l tras alcanzar el nivel mínimo esperado, se debe suspender inmediatamente el tratamiento. Durante la movilización de células progenitoras de sangre periférica (CPSP), si el recuento de leucocitos supera 70 × 10⁹/l, se debe reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Inmunogenicidad

Todas las proteínas terapéuticas tienen potencial de inmunogenicidad. Sin embargo, el riesgo de desarrollo de anticuerpos contra el filgrastim es bajo. La unión de anticuerpos ocurre como se espera, al igual que con otros medicamentos biológicos. Hasta la fecha, no se ha demostrado su acción neutralizante.

Aortitis

Se han notificado casos de aortitis tras la administración de G-CSF en donantes sanos y pacientes con cáncer. Los síntomas incluyen fiebre, dolor abdominal, malestar general, dolor de espalda y aumento de marcadores inflamatorios (por ejemplo, proteína C reactiva y recuento de leucocitos). En la mayoría de los casos, la aortitis se diagnosticó mediante tomografía computarizada y generalmente desapareció tras la suspensión del G-CSF (ver sección «Reacciones adversas»).

Advertencias y precauciones especiales relacionadas con enfermedades concomitantes

Precauciones especiales en pacientes con anomalía de hemoglobina falciforme o anemia falciforme

En pacientes con anomalía de hemoglobina falciforme o anemia falciforme, se han observado crisis falciformes durante el tratamiento con filgrastim, algunas de ellas fatales. Por lo tanto, el filgrastim debe administrarse con precaución en estos pacientes.

Osteoporosis

En pacientes con osteoporosis concomitante que reciben tratamiento continuo con filgrastim por más de 6 meses, se recomienda el control de la densidad mineral ósea.

Precauciones especiales en pacientes con enfermedades oncológicas

El filgrastim no debe usarse para aumentar la dosis de la quimioterapia citotóxica por encima de la pauta de tratamiento establecida.

Riesgos asociados con el aumento de la dosis de quimioterapia

Se debe tener especial precaución al administrar el medicamento a pacientes que reciben quimioterapia de alta dosis, ya que la eficacia del tratamiento antineoplásico no está establecida y las altas dosis de quimioterapia pueden provocar toxicidad más grave, incluyendo reacciones cardíacas, pulmonares, neurológicas y dermatológicas (ver prospecto del medicamento quimioterapéutico correspondiente).

Efecto de la quimioterapia sobre eritrocitos y plaquetas

La monoterapia con filgrastim no previene la trombocitopenia ni la anemia inducidas por quimioterapia mielosupresora. Al usar dosis más altas de medicamentos quimioterapéuticos (por ejemplo, dosis completas según el régimen prescrito), aumenta el riesgo de trombocitopenia y anemia. En tales casos, se recomienda controlar regularmente parámetros como el recuento de plaquetas y el hematocrito. Se debe tener especial precaución con medicamentos quimioterapéuticos únicos o combinados que puedan causar trombocitopenia grave.

La administración de células progenitoras de sangre periférica movilizadas con filgrastim puede reducir la gravedad y duración de la trombocitopenia tras quimioterapia mielosupresora o mieloablativa.

Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda en pacientes con cáncer de mama y pulmón

En un estudio observacional poscomercialización, el síndrome mielodisplásico (SMD) y la leucemia mieloide aguda (LMA) se asociaron con el uso de pegfilgrastim, un factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) alternativo, en combinación con quimioterapia y/o radioterapia en pacientes con cáncer de mama y pulmón. No se ha observado una asociación similar entre el uso de filgrastim y SMD/LMA. Sin embargo, en pacientes con cáncer de mama y pulmón se debe controlar la aparición de signos y síntomas de SMD/LMA.

Otras advertencias especiales

No se ha estudiado el efecto del filgrastim en pacientes con un número muy bajo de células progenitoras mieloides. El filgrastim aumenta el número de neutrófilos principalmente actuando sobre las células progenitoras de neutrófilos. Por lo tanto, en pacientes con un número reducido de progenitores de neutrófilos (por ejemplo, tras radioterapia intensiva, quimioterapia intensiva o infiltración de la médula ósea por células tumorales), la respuesta al tratamiento puede ser menor.

En pacientes que han recibido quimioterapia de alta dosis seguida de trasplante, se han observado casos aislados de enfermedades vasculares, incluyendo enfermedad de oclusión venosa y alteraciones del equilibrio hídrico.

Se han notificado casos de reacción de "injerto contra huésped" con desenlace letal en pacientes que recibieron G-CSF tras trasplante alogénico de médula ósea (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»).

La estimulación de la hematopoyesis en la médula ósea como respuesta al tratamiento con factores de crecimiento puede provocar cambios patológicos transitorios detectables mediante gammagrafía ósea. Esto debe tenerse en cuenta al interpretar las imágenes de escáner óseo.

Precauciones especiales en pacientes sometidos a movilización de células progenitoras de sangre periférica

Movilización

No se han realizado estudios comparativos aleatorizados prospectivos entre los dos métodos recomendados de movilización (solo filgrastim o filgrastim combinado con quimioterapia mielosupresora) en grupos de pacientes similares. Las diferencias individuales entre pacientes en distintos estudios y la variabilidad en la determinación del recuento de células CD34+ dificultan la comparación directa de los datos. Por ello, es difícil recomendar un método óptimo. La elección del método de movilización debe basarse en los objetivos terapéuticos individuales.

Uso previo de medicamentos citotóxicos

En pacientes que previamente han recibido quimioterapia mielosupresora intensiva, puede observarse una movilización insuficiente de células progenitoras de sangre periférica para alcanzar el nivel mínimo recomendado (≥ 2,0 × 10⁶ células CD34+/kg) o una recuperación más lenta del recuento de plaquetas.

Algunos medicamentos citotóxicos tienen un efecto tóxico elevado sobre las células progenitoras hematopoyéticas y pueden afectar negativamente su movilización. El uso prolongado de agentes como melfalano, carmustina y carboplatino antes de la movilización planificada puede reducir la eficacia del procedimiento. Sin embargo, el uso combinado de melfalano, carboplatino o carmustina con filgrastim favorece la movilización de células progenitoras. Si se requiere trasplante de células progenitoras de sangre periférica, se recomienda planificar la movilización al inicio del tratamiento del paciente. Antes del inicio de la terapia de alta dosis, se debe prestar especial atención al número de células progenitoras movilizadas. Si los resultados no cumplen los criterios mencionados, se deben considerar alternativas terapéuticas que no requieran células progenitoras.

Evaluación del número de células progenitoras movilizadas

Al evaluar el número de células progenitoras movilizadas en pacientes que han recibido filgrastim, se debe prestar especial atención al método de cuantificación. Los resultados del análisis citométrico de flujo del recuento de células CD34+ varían según la metodología empleada, por lo que se debe interpretar con precaución los resultados basados en estudios realizados en otros laboratorios.

Los análisis estadísticos de la relación entre el número de células CD34+ administradas y la velocidad de recuperación del recuento de plaquetas tras quimioterapia de alta dosis indican una dependencia compleja pero constante.

La recomendación de un número mínimo de células movilizadas de ≥ 2,0 × 10⁶ células CD34+/kg se basa en datos publicados sobre la recuperación hematológica adecuada. Si el número de células supera el nivel mínimo, la recuperación es más rápida; si es inferior, la recuperación es más lenta.

Precauciones especiales en donantes sanos sometidos a movilización de células progenitoras de sangre periférica

La movilización de células progenitoras de sangre periférica no proporciona beneficio clínico directo para los donantes sanos y debe considerarse únicamente en el contexto de un trasplante alogénico de células madre.

Los donantes sometidos a movilización deben cumplir con los criterios clínicos y de laboratorio estándar para donantes de células madre. Se debe prestar especial atención a los parámetros hematológicos y a la presencia de enfermedades infecciosas.

No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia del filgrastim en donantes sanos menores de 16 años o mayores de 60 años.

Se ha observado trombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 × 10⁹/l) tras la administración de filgrastim y leucoaféresis en el 35 % de los pacientes estudiados. Dos casos presentaron niveles de plaquetas de 50 × 10⁹/l, relacionados con el procedimiento de leucoaféresis.

Si se requiere más de una sesión de leucoaféresis, se debe prestar especial atención a los donantes cuyo recuento de plaquetas antes del procedimiento sea < 100 × 10⁹/l. En general, no se recomienda realizar leucoaféresis si el recuento de plaquetas es < 75 × 10⁹/l, especialmente si se administran anticoagulantes o existen trastornos del hemostasis.

El estado de los donantes que reciben G-CSF para la movilización de células progenitoras debe vigilarse hasta la normalización de los parámetros hematológicos.

Precauciones especiales en receptores de células progenitoras alogénicas de sangre periférica movilizadas con filgrastim

Los datos actuales indican que la interacción inmunológica de las células progenitoras alogénicas de sangre periférica con el organismo del receptor conlleva un mayor riesgo de reacción aguda y crónica de "injerto contra huésped" en comparación con el trasplante de médula ósea.

Precauciones especiales en pacientes con neutropenia crónica grave

El filgrastim no debe administrarse a pacientes con neutropenia congénita grave que tengan leucemia o signos de desarrollo de leucemia.

Recuento de células sanguíneas

Pueden ocurrir otros cambios en el recuento de células sanguíneas, incluyendo anemia y aumento transitorio del número de células progenitoras mieloides, que requieren un control cuidadoso.

Transformación en leucemia o síndrome mielodisplásico

Se requiere especial atención en el diagnóstico diferencial de la neutropenia crónica grave para distinguirla de otras alteraciones hematológicas como anemia aplásica, mielodisplasia y leucemia mieloide. Antes del inicio del tratamiento, se debe realizar un análisis sanguíneo completo con fórmula leucocitaria, recuento de plaquetas, y evaluar la morfología de la médula ósea y el cariotipo.

En pacientes con neutropenia crónica grave incluidos en estudios clínicos con filgrastim, se observó una baja frecuencia de síndrome mielodisplásico o leucemia (aproximadamente 3 %). Estos trastornos solo se observaron en pacientes con neutropenia congénita. El síndrome mielodisplásico y la leucemia son complicaciones comunes de esta enfermedad y no se ha demostrado una relación causal con el uso de filgrastim. Aproximadamente el 12 % de los pacientes sin alteraciones citogenéticas al inicio del tratamiento desarrollaron anomalías posteriores, incluyendo monosomía 7. No se sabe si el tratamiento prolongado con filgrastim aumenta el riesgo de alteraciones citogenéticas, síndrome mielodisplásico o transformación leucémica en estos pacientes. Se recomienda realizar evaluaciones morfológicas y citogenéticas de la médula ósea periódicamente (aproximadamente cada 12 meses).

Otras advertencias especiales

Se deben descartar otras causas de neutropenia transitoria, como infecciones virales.

En un pequeño número de pacientes se han observado casos de hematuria o proteinuria. Para el control de estos eventos, se recomienda realizar análisis de orina de forma regular.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en recién nacidos ni en pacientes con neutropenia autoinmune.

Precauciones especiales en pacientes infectados con VIH

Recuento de células sanguíneas

Se recomienda controlar cuidadosamente el recuento absoluto de neutrófilos, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento con filgrastim. Algunos pacientes pueden presentar una respuesta muy rápida a la dosis inicial de filgrastim, con un aumento significativo del recuento de neutrófilos. Durante los primeros 2-3 días de tratamiento, se recomienda controlar el recuento absoluto de neutrófilos diariamente. Posteriormente, durante las primeras dos semanas, al menos dos veces por semana, y luego una vez por semana o cada dos semanas durante la terapia de mantenimiento. Con la administración intermitente de dosis de 30 millones de UI (300 µg)/día, pueden ocurrir fluctuaciones significativas en el recuento absoluto de neutrófilos. Las muestras de sangre para determinar el nivel mínimo deben tomarse inmediatamente antes de la dosis programada de filgrastim.

Riesgos asociados con el uso de altas dosis de medicamentos mielosupresores

La monoterapia con filgrastim no previene la trombocitopenia ni la anemia inducidas por quimioterapia mielosupresora. El uso de dosis más altas o combinaciones de medicamentos quimioterapéuticos con filgrastim puede aumentar el riesgo de trombocitopenia y anemia. Se recomienda el control regular de los parámetros sanguíneos (ver más arriba).

Infecciones y neoplasias malignas que causan mielosupresión

La neutropenia puede deberse a la infiltración de la médula ósea por agentes de infecciones oportunistas, como Mycobacterium avium, o por neoplasias malignas como linfoma. En pacientes con infecciones o neoplasias que afectan la médula ósea, además del filgrastim, se debe administrar tratamiento específico para las enfermedades diagnosticadas. No se ha establecido la eficacia del filgrastim en el tratamiento de la neutropenia causada por infecciones que afectan la médula ósea o por neoplasias malignas.

Todos los pacientes

Cada jeringa precargada está equipada con una aguja con tapón que contiene epoxiprene, un derivado del látex natural que puede entrar en contacto con la aguja. Nivestim contiene sorbitol (E 420). No se debe administrar el medicamento a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF), salvo que sea clínicamente imprescindible.

En niños menores de 2 años aún puede no haberse diagnosticado IHF. La administración intravenosa de medicamentos que contienen sorbitol/fructosa puede ser mortal, por lo que está contraindicado en esta población, salvo en casos de necesidad clínica y ausencia de alternativas.

Antes de usar este medicamento, se debe considerar la posibilidad de IHF en la historia clínica del paciente.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 0,6 mg/ml o 0,96 mg/ml, y se considera prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los datos sobre el uso de filgrastim en mujeres embarazadas son limitados o inexistentes. Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. En conejos, se observó un aumento de la pérdida embrionaria con exposición clínica múltiple elevada y toxicidad materna. Se ha informado que el filgrastim puede atravesar la barrera placentaria. No se recomienda el uso de filgrastim durante el embarazo.

Lactancia. No se sabe si el filgrastim o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No pueden descartarse riesgos para recién nacidos y lactantes. La decisión de suspender la lactancia o interrumpir/abandonar el tratamiento con filgrastim debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Fertilidad. El filgrastim no afectó la función reproductiva ni la fertilidad de ratas macho y hembra.

Capacidad para conducir y operar maquinaria.

El filgrastim puede tener un efecto leve sobre la capacidad de reacción durante la conducción o el manejo de maquinaria. Tras la administración de filgrastim puede presentarse mareo (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con filgrastim debe realizarse únicamente en centros médicos especializados, con el equipo diagnóstico adecuado y por médicos con experiencia suficiente en hematología y en el uso de G-CSF. Los procedimientos de movilización y aféresis celulares deben realizarse en centros médicos especializados, por personal con experiencia suficiente en este campo y con posibilidad de realizar un monitoreo adecuado de las células precursoras hematopoyéticas.

Neupstim para infusión se diluye con solución glucosada al 5 % (50 mg/ml) para infusión.

No se recomienda diluir a una concentración inferior a 0,2 millones de UI (2 µg)/ml.

Antes de la administración, el contenido del vial debe examinarse visualmente. Solo se debe utilizar una solución clara, sin partículas ni turbidez.

Si para el tratamiento de pacientes Neupstim se diluye a una concentr concentration inferior a 1,5 millones de UI (15 µg)/ml, se debe añadir albúmina sérica humana al diluyente en una cantidad tal que la concentración final sea de 2 mg/ml. Por ejemplo, al diluir una dosis total de filgrastim inferior a 30 millones de UI (300 µg) hasta un volumen final de 20 ml, se debe añadir 0,2 ml de solución de albúmina humana al 20 %.

Neupstim no contiene conservantes. Por ello, debido al riesgo potencial de contaminación microbiana, las jeringas precargadas de Neupstim están destinadas exclusivamente para uso único. Tras su uso, la jeringa con cualquier residuo restante debe desecharse.

Al diluirse con solución glucosada al 5 % (50 mg/ml) para infusión, el filgrastim es compatible con el vidrio y diversos tipos de plástico, incluyendo cloruro de polivinilo, poliolefina (copolímero de polipropileno y polietileno) y polipropileno.

La estabilidad química y física de la solución diluida para infusión es de 24 horas a una temperatura de 2–8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe utilizarse inmediatamente. Si el medicamento no se administra inmediatamente tras la dilución, el tiempo y las condiciones de almacenamiento de la solución diluida son responsabilidad del personal sanitario y generalmente no deben exceder las 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Quimioterapia intensiva con agentes citotóxicos

La dosis diaria recomendada de filgrastim es de 0,5 millones de UI (5 µg)/kg de peso corporal/día. La primera dosis del medicamento debe administrarse no antes de 24 horas tras la finalización del ciclo de quimioterapia citotóxica. En estudios clínicos aleatorizados se utilizó una dosis de 230 µg/m²/día (4,0–8,4 µg/kg de peso corporal/día) mediante administración subcutánea.

El filgrastim se administra diariamente hasta que el recuento de neutrófilos supere el mínimo esperado y se recupere a valores normales. Tras la quimioterapia intensiva para tumores sólidos, linfomas y linfoleucosis, la duración del tratamiento hasta alcanzar dichos criterios oscila entre 14 días. Tras la terapia de inducción y consolidación en la leucemia mieloide aguda, la duración del tratamiento puede aumentar considerablemente (hasta 38 días), dependiendo del tipo, dosis y esquema de la quimioterapia citotóxica administrada.

En pacientes que reciben quimioterapia citotóxica, generalmente se observa un aumento transitorio del número de neutrófilos 1–2 días después del inicio del tratamiento con filgrastim. Sin embargo, para lograr una respuesta terapéutica sostenida, es necesario continuar el tratamiento hasta que el recuento de neutrófilos supere el mínimo esperado y se recupere a valores normales. No se recomienda interrumpir prematuramente el uso de filgrastim hasta que el recuento de neutrófilos supere el mínimo esperado.

Vía de administración

El filgrastim se administra diariamente mediante inyecciones subcutáneas o infusiones intravenosas, junto con solución glucosada al 5 % para infusión (50 mg/ml), durante 30 minutos (el procedimiento de dilución se describe anteriormente). En la mayoría de los casos, se recomienda preferir la vía subcutánea. Los estudios con dosis única de filgrastim han mostrado que la administración intravenosa podría acortar la duración del efecto del medicamento. La relevancia clínica de estos datos en el caso de administración múltiple no es conocida. La vía de administración debe elegirse según las características específicas de cada caso clínico.

Pacientes que reciben terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea

Dosis

La dosis inicial recomendada de filgrastim es de 1,0 millón de UI (10 µg)/kg/día. La primera dosis de filgrastim debe administrarse no antes de 24 horas tras la finalización de la quimioterapia citotóxica y no antes de 24 horas tras el trasplante de médula ósea.

Tras alcanzar el nivel mínimo de neutrófilos, la dosis diaria de filgrastim debe ajustarse según la respuesta de los neutrófilos:

Cantidad de neutrófilos	Ajuste de la dosis de filgrastim
> 1,0 × 109/l durante 3 días consecutivos	Reducir a 0,5 millones de UI (5 µg)/kg/día
Si la cantidad absoluta de neutrófilos permanece en > 1,0 × 109/l durante 3 días consecutivos	Interrumpir el tratamiento con filgrastim
Si durante el tratamiento la cantidad absoluta de neutrófilos disminuye a < 1,0 × 109/l, la dosis del medicamento debe aumentarse nuevamente según el esquema anterior.

Vía de administración

Filgrastim se puede administrar como una infusión intravenosa de 30 minutos o de 24 horas, así como una infusión subcutánea continua de 24 horas. Filgrastim debe diluirse en 20 ml de solución de glucosa al 5 % para infusión (50 mg/ml).

Mobilización de células progenitoras de sangre periférica (CPSP) en pacientes que reciben terapia mielosupresora o mialoablaticia seguida de trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica

Dosificación

La dosis recomendada de filgrastim para la movilización de células progenitoras de sangre periférica en monoterapia es de 1,0 millón de UI (10 mcg)/kg/día durante 5-7 días consecutivos. Habitualmente es suficiente con una o dos sesiones de leucoaféresis en los días 5 y 6 del tratamiento. En algunos casos se realizan sesiones adicionales de leucoaféresis. No se debe modificar la dosis del medicamento hasta que finalice la última sesión de leucoaféresis.

La dosis recomendada de filgrastim para la movilización de células progenitoras de sangre periférica tras quimioterapia mielosupresora es de 0,5 millón de UI (5 mcg)/kg/día, que se administra desde el primer día tras finalizar el ciclo de quimioterapia y hasta que el número de neutrófilos supere el mínimo esperado y se recupere a valores normales. La leucoaféresis se realiza durante el período en que el recuento absoluto de neutrófilos aumenta desde < 0,5 × 10⁹/l hasta > 5,0 × 10⁹/l. A los pacientes que no han recibido quimioterapia intensiva habitualmente les basta con una sesión de leucoaféresis. En otros casos se realizan sesiones adicionales de leucoaféresis.

Vía de administración

Uso de filgrastim como monoterapia para la movilización de células progenitoras de sangre periférica: filgrastim se puede administrar como infusión subcutánea continua de 24 horas o inyección subcutánea. Para la infusión, el medicamento debe diluirse en 20 ml de solución de glucosa al 5 % para infusión (50 mg/ml).

Uso de filgrastim para la movilización de células progenitoras de sangre periférica tras quimioterapia mielosupresora: filgrastim se administra mediante inyección subcutánea.

Movilización de células progenitoras de sangre periférica en donantes sanos antes del trasplante alogénico de células progenitoras de sangre periférica.

Dosificación

Para la movilización de células progenitoras de sangre periférica en donantes sanos, filgrastim se administra a una dosis de 1,0 millón de UI (10 mcg)/kg/día durante 4-5 días consecutivos. Para recolectar 4 × 10⁶ células CD34+ por kg de peso corporal del receptor, la leucoaféresis comienza en el día 5 del tratamiento y, si es necesario, continúa hasta el día 6.

Vía de administración

Filgrastim se administra mediante inyección subcutánea.

Tratamiento a largo plazo para aumentar el número de neutrófilos y reducir la frecuencia y duración de las complicaciones infecciosas en niños y adultos con neutropenia crónica grave: congénita, cíclica o idiopática

Dosificación

Neutropenia congénita: la dosis inicial recomendada es de 1,2 millón de UI (12 mcg)/kg/día como dosis única o dividida.

Neutropenia idiopática o cíclica: la dosis inicial recomendada es de 0,5 millón de UI (5 mcg)/kg/día como dosis única o dividida.

Ajuste de la dosis: filgrastim se administra diariamente mediante inyección subcutánea hasta alcanzar y mantener estable un recuento de neutrófilos superior a 1,5 × 10⁹/l. Tras obtener respuesta, se determina la dosis mínima eficaz para mantener este nivel. Para mantener un recuento adecuado de neutrófilos se recomienda la administración diaria a largo plazo del medicamento. Tras 1-2 semanas de tratamiento, la dosis inicial puede duplicarse o reducirse a la mitad según la eficacia del tratamiento. Posteriormente, se puede realizar un ajuste individual de la dosis cada 1-2 semanas para mantener el recuento medio de neutrófilos entre 1,5 × 10⁹/l y 10 × 10⁹/l. En pacientes con infecciones graves puede aplicarse un esquema acelerado de aumento de la dosis. En estudios clínicos, el 97 % de los pacientes mostraron respuesta completa con dosis ≤ 24 mcg/kg/día. No se ha establecido la seguridad del uso prolongado de dosis de filgrastim superiores a 24 mcg/kg/día en pacientes con neutropenia crónica grave.

Vía de administración

Neutropenia congénita, idiopática o cíclica: filgrastim se administra mediante inyección subcutánea.

Pacientes con infección por VIH

Dosificación

Recuperación del número de neutrófilos

La dosis inicial recomendada de filgrastim es de 0,1 millón de UI (1 mcg)/kg/día, aumentando hasta un máximo de 0,4 millón de UI (4 mcg)/kg/día. El tratamiento se realiza hasta alcanzar y mantener un número normal de neutrófilos (recuento absoluto de neutrófilos > 2,0 × 10⁹/l). En estudios clínicos, con estas dosis más del 90 % de los pacientes lograron recuperar el número de neutrófilos en un promedio de 2 días.

Un número reducido de pacientes (menos del 10 %) requirió una dosis de hasta 1,0 millón de UI (10 mcg)/kg/día para recuperar el número de neutrófilos.

Mantenimiento del número normal de neutrófilos

Tras recuperar el número de neutrófilos, se determina la dosis mínima eficaz para mantener un número normal de neutrófilos. La dosis inicial recomendada es de 30 millones de UI (300 mcg)/día cada dos días. Posteriormente puede ser necesaria una corrección individual de la dosis según el valor del recuento absoluto de neutrófilos del paciente para mantenerlo por encima de 2,0 × 10⁹/l. En estudios clínicos, la dosis de 30 millones de UI (300 mcg) administrada de 1 a 7 días por semana fue suficiente para mantener el recuento absoluto de neutrófilos en > 2,0 × 10⁹/l, con una frecuencia media de administración de tres veces por semana. Puede ser necesaria la administración prolongada del medicamento para mantener el recuento absoluto de neutrófilos por encima de 2,0 × 10⁹/l.

Vía de administración

Para recuperar el número de neutrófilos y mantener su nivel normal, filgrastim se administra mediante inyección subcutánea.

Pacientes de edad avanzada

Los estudios clínicos con filgrastim incluyeron un número reducido de pacientes de edad avanzada. No se han realizado estudios específicos del medicamento en este grupo de pacientes, por lo tanto no existen recomendaciones especiales sobre la dosificación de filgrastim.

Insuficiencia renal o hepática

Los estudios sobre el uso de filgrastim en pacientes con insuficiencia grave de la función renal o hepática mostraron que el perfil farmacocinético y farmacodinámico del medicamento en estos pacientes es comparable al de pacientes sin trastornos similares. Por lo tanto, este grupo de pacientes no requiere ajuste de la dosis del medicamento.

Información sobre la autoadministración del medicamento por el paciente

Esta sección contiene información sobre cómo inyectarse el medicamento Neupstim. Es importante que no intente inyectarse el medicamento por sí mismo si no ha recibido una formación específica de su médico o enfermera. También es importante que deseche la jeringa en un contenedor para objetos punzantes (resistente a perforaciones). Si tiene dudas sobre cómo inyectarse el medicamento o tiene preguntas, consulte a su médico o enfermera.

¿Cómo inyectarse el medicamento Neupstim?

El medicamento Neupstim generalmente se administra una vez al día mediante inyección, normalmente en el tejido situado justo debajo de la piel. Esta vía de administración se conoce como inyección subcutánea.

Una vez que aprenda a administrarse las inyecciones por sí mismo, no tendrá que esperar en casa a que venga la enfermera ni tener que ir diariamente al hospital o clínica para recibir las inyecciones.

Debe administrarse las inyecciones aproximadamente a la misma hora cada día.

Los lugares más adecuados para la inyección son (ver Fig. 1):

la cara anterior de los muslos,
el abdomen, excepto la zona alrededor del ombligo.

Fig. 1

Es mejor cambiar el lugar de inyección cada vez que se administre la inyección para evitar el riesgo de sensaciones dolorosas en el sitio de inyección.

Equipo necesario para la administración

Para inyectarse una inyección subcutánea necesitará:

Una jeringa precargada nueva con el medicamento Neupstim.
Un contenedor para objetos punzantes (resistente a perforaciones) para desechar de forma segura las jeringas usadas.
Toallitas antisépticas (según recomendación del médico o enfermera).

¿Cómo inyectarse una inyección subcutánea del medicamento Neupstim?

Intente administrarse las inyecciones aproximadamente a la misma hora cada día.
Saque del refrigerador el envase con la jeringa precargada con el medicamento Neupstim.
Saque del estuche de cartón el blíster con la jeringa precargada. Si en el estuche de cartón hay más de un blíster con jeringas precargadas, separe el blíster que contiene una jeringa precargada a lo largo de la parte perforada y devuelva los otros blísteres con jeringas precargadas al estuche de cartón, que debe volver a colocar en el refrigerador.
Abra el blíster que contiene la jeringa precargada retirando la tapa del blíster. Saque la jeringa precargada del blíster sosteniéndola por el cuerpo (ver Fig. 2).
- No toque la tapa gris de la aguja ni el émbolo del pistón.

Fig. 2

Revise la jeringa para asegurarse de que la cubierta protectora de la aguja cubre el cuerpo de la jeringa precargada (ver Fig. 3). No coloque la cubierta protectora de la aguja sobre la tapa de la aguja antes de la inyección. Esto podría activar o bloquear la cubierta protectora de la aguja. Si la cubierta protectora cubre la aguja, significa que ha sido activada.

Asegúrese de que la solución sea transparente, incolora y prácticamente sin partículas visibles. No examine el medicamento a través del plástico del dispositivo de protección.

Compruebe la fecha en la etiqueta de la jeringa para asegurarse de que el medicamento no haya caducado. Asegúrese de tener a mano un contenedor para objetos punzantes (resistente a perforaciones).

Deje que la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C). Esto tomará entre 15 y 30 minutos.

No retire la tapa de la aguja de la jeringa hasta que la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente.
No agite la jeringa.

1	Cubierta protectora de la aguja
2	Tapa de la aguja
3	Medicamento
4	Vástago del émbolo

Fig. 3

No utilice la jeringa precargada con Nivestim si:
- El envase de cartón está abierto o dañado.
- La tapa protectora de la aguja falta, está separada o ya ha sido activada.
- El medicamento está turbio, ha cambiado de color o contiene partículas.
- Cualquier parte de la jeringa precargada está agrietada, rota o ha perdido algo de líquido.
- La jeringa precargada ha caído al suelo. La jeringa precargada podría estar rota, incluso si no ve el daño.
- La tapa de la aguja falta o no está firmemente sujeta.
- Ha caducado la fecha indicada en la etiqueta.

En cualquiera de los casos anteriores, deseche la jeringa precargada y utilice una nueva.

Busque un lugar cómodo y bien iluminado para administrar la inyección y compruebe la dosis que le ha sido prescrita.
Lávese cuidadosamente las manos con agua y jabón.
Sujete la jeringa precargada por el cuerpo de la tapa protectora de la aguja, manteniendo la tapa de la aguja orientada hacia arriba.
- No sostenga la jeringa por el vástago del émbolo, el émbolo mismo ni por la tapa de la aguja.
- En ningún caso tire hacia atrás del émbolo.
- No retire la tapa de la aguja de la jeringa precargada hasta que esté listo para administrar el medicamento.
Retire la tapa de la aguja de la jeringa: sujetando la jeringa por el cuerpo, retire cuidadosamente la tapa con un movimiento recto, sin girar, alejándola de su cuerpo (véase Fig. 4). Deseche la tapa de la aguja. No vuelva a colocar la tapa sobre la aguja. No presione el émbolo, no toque la aguja y no agite la jeringa.

Fig. 4

Ahora la jeringa está lista para su uso. Puede observar una pequeña burbuja de aire en la jeringa. No es necesario eliminar esta burbuja de aire antes de la inyección. La administración del medicamento con una pequeña burbuja de aire no es perjudicial.
Decida dónde administrar Nivestim: elija una zona en la parte frontal del abdomen o en la cara anterior del muslo. Seleccione cada vez un lugar diferente para la inyección. No elija áreas sensibles, enrojecidas, con hematomas o cicatrices. Limpie la zona de la piel con una toallita antiséptica.
Pínchese con los dedos una zona amplia de piel, teniendo cuidado de no tocar la zona limpia.
Con la otra mano, sujete la jeringa precargada como si fuera un lápiz. Inserte rápidamente la aguja en la piel aproximadamente a un ángulo de 45°, tal como se muestra en la figura 5 a continuación.

Fig. 5

Tire suavemente del émbolo hacia atrás para comprobar si aparece sangre en la jeringa. Si observa sangre dentro de la jeringa, retire la aguja y vuelva a insertarla en otro lugar. Baje lentamente el émbolo hasta que todo el contenido de la jeringa haya sido administrado.
Tras administrar la solución, retire la aguja de la piel.
Asegúrese de que la tapa protectora cubra la aguja según las instrucciones siguientes, dependiendo de si la tapa protectora de la aguja es activa o pasiva.
No intente volver a colocar la tapa de la aguja. Coloque la jeringa en un contenedor para la eliminación de objetos punzantes (resistente a perforaciones).
- Mantenga las jeringas usadas fuera del alcance de los niños.
- Nunca deseche las jeringas usadas en la basura doméstica.

Recuerde

La mayoría de las personas pueden aprender a administrarse inyecciones subcutáneas, pero si tiene dificultades, no dude en pedir ayuda y consejo a su médico o enfermera.

Uso de la tapa protectora de seguridad ultrasegura activa para Nivestim, solución inyectable o para perfusión, 12 millones de UI (120 µg)/0,2 ml

La jeringa precargada lleva incorporada una tapa protectora de seguridad ultrasegura activa para prevenir lesiones por punción con la aguja. Al usar la jeringa precargada, mantenga las manos alejadas de la aguja.

Realice la inyección utilizando la técnica descrita anteriormente.
Tras completar la inyección, deslice hacia adelante la tapa protectora de la aguja hasta que la aguja quede completamente cubierta (el dispositivo hará un «clic» al encajarse) (véase Fig. 6).

Fig. 6

Uso de la tapa protectora de seguridad ultrasegura pasiva para Nivestim, solución inyectable o para perfusión, 30 millones de UI (300 µg)/0,5 ml, y Nivestim, solución inyectable o para perfusión, 48 millones de UI (480 µg)/0,5 ml

La jeringa precargada lleva incorporada una tapa protectora de seguridad ultrasegura pasiva para prevenir lesiones por punción con la aguja. Al usar la jeringa precargada, mantenga las manos alejadas de la aguja.

Realice la inyección utilizando la técnica descrita anteriormente.
Presione el émbolo, sujetándolo por el reborde con el dedo, hasta que se haya administrado toda la dosis (véase Fig. 7). La tapa protectora pasiva de la aguja no se activará hasta que se haya administrado toda la dosis.

Fig. 7

Retire la aguja de la piel, luego suelte el émbolo para permitir que la jeringa se mueva hacia arriba hasta que toda la aguja quede cubierta y bloqueada (Fig. 8).

Fig. 8

Niños

Uso del medicamento en niños con neutropenia crónica grave y enfermedades oncológicas

En el programa de estudios clínicos sobre neutropenia crónica grave, el 65 % de los pacientes tenían menos de 18 años. En este grupo de edad, que incluía principalmente niños con neutropenia congénita, la eficacia del tratamiento fue evidente. El perfil de seguridad del medicamento en niños con neutropenia crónica grave no mostró diferencias.

Los datos de estudios clínicos sobre el uso de filgrastim en niños indican que el medicamento tiene perfiles de seguridad y eficacia similares en niños y adultos que reciben quimioterapia citotóxica.

La dosis recomendada para niños y adultos que reciben quimioterapia citotóxica mielosupresora es la misma.

Sobredosis

Los síntomas de sobredosis con filgrastim son desconocidos.

Uno o dos días después de suspender el medicamento, el número de neutrófilos circulantes suele disminuir en un 50 %, y vuelve a niveles normales entre 1 y 7 días después.

Reacciones adversas.

Perfil de seguridad

Entre las reacciones adversas más graves que pueden presentarse durante el tratamiento con filgrastim se incluyen: reacción anafiláctica, reacciones adversas graves del sistema respiratorio (incluida neumonía intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda [SDRA]), síndrome de hiperpermeabilidad capilar, esplenomegalia grave/ruptura del bazo, transformación a leucemia o síndrome mielodisplásico en pacientes con neutropenia crónica grave, reacción de «injerto contra huésped» en pacientes sometidos a trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de células progenitoras periféricas, y crisis de anemia falciforme en pacientes con anomalías de células falciformes.

Las reacciones adversas más frecuentes son: fiebre, dolor osteomuscular (incluido dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor en extremidades, músculos, pecho y cuello), anemia, vómitos y náuseas. En estudios clínicos, el 10 % de los pacientes con enfermedades oncológicas experimentaron dolor osteomuscular de intensidad leve o moderada, y el 3 % presentaron dolor intenso.

Resumen de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas comunicadas a partir de estudios clínicos y notificaciones espontáneas.

Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Esta clasificación refleja los diferentes perfiles de reacciones adversas en los grupos de pacientes descritos.

Según la frecuencia, las reacciones adversas se clasifican en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100) y raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000).

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: sepsis, bronquitis, infecciones de las vías respiratorias superiores y del tracto urinario.

Alteraciones de los sistemas hematológico y linfático

Muy frecuentes: trombocitopenia, anemia.

Frecuentes: esplenomegalia^a, disminución del nivel de hemoglobina^d.

Poco frecuentes: leucocitosis^a.

Poco frecuentes: ruptura del bazo^a, anemia falciforme con crisis, hematopoyesis extramedular.

Alteraciones del sistema inmunitario

Poco frecuentes: hipersensibilidad, hipersensibilidad al medicamento^a, reacción de «injerto contra huésped»^b.

Raras: reacción anafiláctica.

Alteraciones del sistema digestivo y del metabolismo

Frecuentes: disminución del apetito^d, aumento de la concentración en sangre de lactato deshidrogenasa.

Poco frecuentes: hiperuricemia, aumento de la concentración en sangre de ácido úrico.

Raras: disminución de la glucosa en sangre, pseudogota^a (condrocalcinosi por pirofosfato), alteraciones del volumen de líquidos.

Alteraciones del sistema psíquico

Frecuentes: insomnio.

Alteraciones del sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea^a.

Frecuentes: vértigo, hipoestesia, parestesia.

Alteraciones del sistema cardiovascular

Frecuentes: hipertensión arterial, hipotensión.

Poco frecuentes: enfermedad venooclusiva^g.

Raras: síndrome de hiperpermeabilidad capilar^a, aortitis.

Alteraciones del sistema respiratorio, torácicas y del mediastino

Frecuentes: hemoptisis, disnea, tos^a, dolor orofaríngeo^a,d, epistaxis.

Poco frecuentes: síndrome de dificultad respiratoria aguda^a, insuficiencia respiratoria^a, edema pulmonar^a, hemorragias pulmonares, enfermedades intersticiales pulmonares^a, infiltrados pulmonares^a, hipoxia.

Alteraciones del aparato gastrointestinal

Muy frecuentes: diarrea^a,d, vómitos^a,d, náuseas^a.

Frecuentes: dolor bucal^e, estreñimiento^d.

Alteraciones del sistema hepatobiliar

Frecuentes: hepatomegalia, aumento de la concentración en sangre de fosfatasa alcalina.

Poco frecuentes: aumento de la concentración en sangre de aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil transferasa.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos

Muy frecuentes: alopecia^a.

Frecuentes: erupción cutánea^a, eritema.

Poco frecuentes: erupción maculopapular.

Raras: vasculitis cutánea^a, síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda).

Alteraciones del sistema osteomuscular y de tejidos conjuntivos

Muy frecuentes: dolor osteomuscular^b.

Frecuentes: espasmos musculares.

Poco frecuentes: osteoporosis.

Raras: disminución de la densidad ósea, empeoramiento de la artritis reumatoide.

Alteraciones renales y del tracto urinario

Frecuentes: disuria, hematuria.

Poco frecuentes: proteinuria.

Raras: glomerulonefritis, alteraciones patológicas en los resultados del análisis de orina.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: astenia^a, inflamación de las mucosas^a, fiebre.

Frecuentes: dolor torácico^a, dolor^a, astenia^a, malestar general^d, edema periférico^d.

Poco frecuentes: reacción en el lugar de inyección.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales

Frecuentes: reacción transfusional^d.

^a Véase «Descripción de reacciones adversas».

^b Se han notificado casos de reacción de «injerto contra huésped» y casos fatales en pacientes tras trasplante alogénico de médula ósea (véase «Descripción de reacciones adversas»).

^g Los casos se notificaron durante la utilización poscomercialización en pacientes tras trasplante de médula ósea o movilización de células progenitoras periféricas.

^d Reacciones adversas con mayor frecuencia en pacientes tratados con filgrastim en comparación con el grupo placebo, y relacionadas con las consecuencias de la enfermedad oncológica subyacente o del tratamiento con quimioterapia citotóxica.

Descripción de reacciones adversas

Hipersensibilidad

Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, erupciones cutáneas, urticaria, angioedema, disnea e hipotensión, que se desarrollaron al inicio o durante el tratamiento en estudios clínicos y en el período poscomercialización. En la mayoría de los casos, estas reacciones ocurrieron tras la administración intravenosa del medicamento. En ocasiones, los síntomas reaparecieron tras la readministración del fármaco, lo que sugiere una relación causal. Si se presentan reacciones alérgicas graves, el tratamiento con filgrastim debe interrumpirse definitivamente.

Reacciones adversas del sistema respiratorio

Durante estudios clínicos y en el período poscomercialización se han observado eventos adversos pulmonares, incluyendo enfermedades intersticiales pulmonares, edema pulmonar e infiltrados pulmonares. En algunos casos, estas complicaciones condujeron a insuficiencia respiratoria o al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que pueden tener un desenlace fatal (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Esplenomegalia y ruptura del bazo

Tras la administración de filgrastim se han notificado casos de esplenomegalia y ruptura del bazo. Algunos casos de ruptura del bazo fueron fatales (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Síndrome de hiperpermeabilidad capilar

Se han notificado casos de síndrome de hiperpermeabilidad capilar en pacientes tras la administración de G-CSF. Estos casos generalmente ocurrieron en pacientes con enfermedades oncológicas, sepsis, durante quimioterapia o aféresis (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Vasculitis cutánea

Se han recibido notificaciones de casos de vasculitis cutánea en pacientes tratados con filgrastim. El mecanismo de desarrollo de la vasculitis en estos pacientes es desconocido. Durante el tratamiento prolongado, la vasculitis cutánea se notificó en el 2 % de los pacientes con neutropenia congénita.

Leucocitosis

La leucocitosis (recuento de leucocitos [células blancas de la sangre] > 50 × 10⁹/l) se observó en el 41 % de los donantes sanos, y la trombocitopenia transitoria (recuento de plaquetas < 100 × 10⁹/l) tras la administración de filgrastim y leucaféresis se observó en el 35 % de los donantes (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Síndrome de Sweet

Se han notificado casos de síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda) en pacientes tratados con filgrastim.

Pseudogota

Se han notificado casos de pseudogota (condrocalcinosi por pirofosfato) en pacientes con enfermedades oncológicas.

Reacción de «injerto contra huésped»

Se han notificado casos de reacción de «injerto contra huésped» con desenlace fatal en pacientes que recibieron G-CSF tras trasplante alogénico de médula ósea (véanse las secciones «Precauciones especiales de uso» y «Farmacodinamia»).

Pacientes pediátricos

Los datos de estudios clínicos sobre el uso de filgrastim en niños indican que el medicamento presenta perfiles similares de seguridad y eficacia en niños y adultos que reciben quimioterapia citotóxica, lo que sugiere la ausencia de diferencias relacionadas con la edad en la farmacocinética del filgrastim. La única reacción adversa común en niños fue el dolor osteomuscular, que no difirió en su presentación respecto al observado en adultos.

Actualmente, hay datos insuficientes para evaluar completamente el uso de filgrastim en niños.

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se han observado diferencias en la seguridad y eficacia del filgrastim en personas mayores de 65 años en comparación con adultos más jóvenes (de 18 años en adelante) que recibieron quimioterapia citotóxica; la práctica clínica no ha revelado diferencias en la respuesta terapéutica entre estos dos grupos de edad. Actualmente, hay datos insuficientes para evaluar el uso de filgrastim en pacientes de edad avanzada con otros indicaciones aprobadas.

Niños con neutropenia congénita

En pacientes pediátricos con neutropenia crónica grave que recibieron filgrastim durante largos períodos, se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea y osteoporosis.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Tras la comercialización del medicamento, es muy importante notificar cualquier reacción adversa sospechosa. Esto permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los médicos deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos legales.

Duración del producto. 30 meses.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura de 2-8 °C, en un lugar protegido de la luz.

No congelar.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Una congelación accidental de no más de 24 horas no afecta a la estabilidad del medicamento Nivestim. En tal caso, las jeringas pueden descongelarse y luego conservarse en el refrigerador para su uso posterior. Si la congelación duró más de 24 horas o si las jeringas se congelaron más de una vez, no debe utilizarse el medicamento Nivestim.

Para su uso ambulatorio, el paciente puede retirar el medicamento del refrigerador y conservarlo a temperatura ambiente (no superior a 25 °C) durante un período único de hasta 15 días, dentro del período de validez del producto. No se debe volver a colocar el medicamento en el refrigerador al final de este período; debe desecharse.

Incompatibilidades.

No se debe diluir Nivestim con soluciones de cloruro de sodio.

El vidrio y el plástico pueden absorber el filgrastim diluido. Esto no ocurre al diluir el medicamento en solución de glucosa al 5 %.

El medicamento no debe mezclarse con otros productos, excepto los indicados en la sección «Modo de administración y dosis».

Envase.

Para dosis de 12 millones de UI (120 µg)/0,2 ml: 0,2 ml en jeringa transparente de vidrio (clase I). Una jeringa de 1 ml por blíster en envase de cartón.

Para dosis de 30 millones de UI (300 µg)/0,5 ml y 48 millones de UI (480 µg)/0,5 ml: 0,5 ml en jeringa transparente de vidrio (clase I). Una o cinco jeringas precargadas de 1 ml por blíster en envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Hospira Zagreb d.o.o.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Pružničke šose 60, 10291 Prigorje Brdovečko, Croacia.