Heineks® Forte

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GYNEX® FORTE

Composición:

Principios activos: metronidazol (metronidazole), nitrito de miconazol (miconazole nitrate);

1 supositorio contiene: 750 mg de metronidazol, 200 mg de nitrito de miconazol;

Sustancia auxiliar: grasa sólida.

Forma farmacéutica. Supositorios vaginales.

Propiedades físico-químicas principales: supositorios de color blanco a amarillo claro, de forma torpedoide.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antimicrobianos, antiprotozoarios y antifúngicos.

Código ATC G01AF20.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Gynex® Forte es un medicamento antimicrobiano combinado cuya acción se debe al metronidazol y al miconazol incluidos en su composición.

Nitrato de miconazol: es un agente antimicótico y antibacteriano tópico de amplio espectro perteneciente al grupo de las imidazoles. El miconazol inhibe la biosíntesis del ergosterol y altera la composición lipídica de la membrana, provocando la muerte celular del hongo. Tiene acción fungicida frente a dermatofitos (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis), levaduras y hongos tipo levadura (Candida albicans, Candida glabrata y otras especies de Candida), así como frente a otros hongos patógenos (Malassezia furfur, Aspergillus niger, Penicillium crustaceum). El nitrato de miconazol también ejerce acción antibacteriana, más pronunciada frente a bacterias grampositivas.

Metronidazol, derivado del 5-nitroimidazol, es un agente antibacteriano y antiprotozoario. Es eficaz frente a infecciones causadas por bacterias anaerobias y protozoos, incluyendo Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis y estreptococos anaerobios.

El nitrato de miconazol y el metronidazol no presentan efectos sinérgicos ni antagonistas.

La tasa de curación clínica alcanzada en un estudio clínico abierto, multicéntrico y no controlado sobre la eficacia y seguridad del uso de óvulos con metronidazol y miconazol, tras un tratamiento de siete días en 104 pacientes con diagnóstico clínico/microbiológico de vaginitis, fue del 96,6 % en vulvovaginitis por candidiasis, del 98,1 % en vaginosis bacteriana, del 97,3 % en vaginitis tricomonásica y del 98,5 % en infecciones vaginales mixtas. La tasa de curación microbiológica fue del 89,8 %, 96,2 %, 100 % y 91,7 % respectivamente para cada tipo de infección.

En un estudio comparativo, abierto y aleatorizado sobre eficacia, seguridad y tolerabilidad de óvulos con metronidazol y miconazol, la tasa de curación clínica y microbiológica fue del 84 % y del 76 %, respectivamente.

Farmacocinética

Absorción

Nitrato de miconazol: La absorción del nitrato de miconazol a través de las paredes vaginales es mínima (aproximadamente el 1,4 % de la dosis). El nitrato de miconazol no se detecta en el plasma sanguíneo tras la administración intravaginal.

Metronidazol

La biodisponibilidad del metronidazol tras la administración intravaginal es del 20 % en comparación con su biodisponibilidad tras la administración oral. La concentración plasmática en estado de equilibrio del metronidazol oscila entre 1,6 y 7,2 μg/ml tras la administración intravaginal de la dosis diaria del medicamento Gynex® Forte.

Reparto

Nitrato de miconazol: El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 90-93 %. Su penetración en el líquido cefalorraquídeo es baja, pero se distribuye ampliamente en otros tejidos. El volumen de distribución es de 1400 L.

Metronidazol: Penetra en los tejidos y fluidos corporales, incluyendo bilis, huesos, leche materna, abscesos cerebrales, líquido cefalorraquídeo, hígado y abscesos hepáticos, saliva, semen y secreción vaginal, alcanzando concentraciones similares a las presentes en el plasma sanguíneo. Cruza la barrera placentaria y penetra rápidamente en la circulación fetal. La unión a las proteínas plasmáticas es inferior al 20 %. El volumen de distribución es de 0,25-0,85 L/kg.

Biometabolismo

Nitrato de miconazol: Se metaboliza en el hígado. Se identifican dos metabolitos inactivos (2,4-diclorofenil-1H-imidazol-etanol y ácido 2,4-dicloromandelico).

Metronidazol: Se metaboliza en el hígado mediante oxidación; el metabolito hidroxilado es activo. Los principales metabolitos del metronidazol, derivados hidroxilados y del ácido acético, se excretan por la orina. El metabolito hidroxilado presenta el 30 % de la actividad biológica del metronidazol.

Eliminación

Nitrato de miconazol: El periodo de semieliminación es de 24 horas. Menos del 1 % se excreta por orina. Aproximadamente el 50 %, principalmente sin cambios, se excreta por heces.

Metronidazol: El periodo de semieliminación es de 6-11 horas. Aproximadamente entre el 6 % y el 15 % de la dosis de metronidazol se excreta por heces. Alrededor del 60-80 % del metronidazol se excreta por orina, tanto sin cambios como en forma de metabolitos. Aproximadamente el 20 % del metronidazol se excreta sin cambios por orina.

Datos de estudios preclínicos

Los resultados de los estudios preclínicos estándar sobre toxicidad tras administración repetida, genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad reproductiva no indican riesgos específicos para el organismo humano.

En un estudio microbiológico in vitro no se detectó interacción sinérgica ni antagonista entre los principios activos del medicamento frente a Candida albicans, Streptococcus (gram B según Lancefield), Gardnerella vaginalis y Trichomonas vaginalis.

Los estudios preclínicos con la combinación de 750 mg de metronidazol y 200 mg de nitrato de miconazol mostraron que no existe potenciación ni sinergia en los efectos letales o tóxicos de ambos componentes en ratas hembra.

En un estudio sobre irritación de la mucosa vaginal en perras de raza Beagle con la misma combinación de fármacos, se determinó que no provoca irritación de la mucosa vaginal ni alteraciones clínicas, bioquímicas ni hematológicas. En el mismo estudio no se observaron efectos tóxicos locales ni sistémicos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento de vulvovaginitis candidiásicas causadas por Candida albicans, vaginosis bacterianas causadas por bacterias anaerobias y Gardnerella vaginalis, vaginitis tricomónicas causadas por Trichomonas vaginalis y de infecciones vaginales mixtas.

Contraindicaciones.

− Hipersensibilidad a cualquiera de los principios activos del medicamento o a sus derivados.

− Consumo de bebidas alcohólicas durante el tratamiento o en los 3 días posteriores a la finalización del mismo.

− Administración de disulfiram durante el tratamiento o en las 2 semanas posteriores a la finalización del mismo.

− Primer trimestre del embarazo.

− Porfiria.

− Epilepsia.

− Alteraciones graves de la función hepática.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Relacionadas con el metronidazol (debido a su absorción).

Alcohol: la interacción entre el metronidazol y el alcohol puede provocar una reacción similar a la producida con el disulfiram. No se debe consumir alcohol durante la terapia ni en los 3 días posteriores a la finalización del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Amiodarona: aumento del riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, fibrilación ventricular, paro cardíaco).

Astemizol y terfenadina: el metronidazol inhibe el metabolismo de estos medicamentos y aumenta su concentración en plasma sanguíneo.

Carbamazepina: se incrementa la concentración de carbamazepina en sangre.

Cimetidina: se eleva el nivel de metronidazol en sangre y el riesgo de efectos adversos neurológicos.

Ciclosporina: aumento del riesgo de toxicidad por ciclosporina.

Disulfiram: efectos sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, reacciones psicóticas).

Litio: aumento de la toxicidad del litio.

Fenitoína: aumento del nivel de fenitoína en sangre, disminución del nivel de metronidazol en sangre.

Fenobarbital: disminución del nivel de metronidazol en sangre.

Fluorouracilo: aumento del nivel en sangre y de la toxicidad del fluorouracilo.

Anticoagulantes orales: potenciación del efecto de los anticoagulantes, incremento del riesgo de hemorragias (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante el tratamiento con metronidazol se ha observado su influencia sobre los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas, glucosa (método hexoquinasa), teofilina y procainamida.

Relacionadas con el nitrato de miconazol (debido a las particularidades de su absorción).

Acecumarol, anisindiona, dicumarol, fenidiona, fenprocumona, warfarina: aumento del riesgo de hemorragia.

Astemizol, cisaprida y terfenadina: el miconazol inhibe el metabolismo de estos medicamentos y aumenta su concentración en plasma sanguíneo.

Carbamazepina: disminución del metabolismo de la carbamazepina.

Ciclosporina: aumento del riesgo de toxicidad por ciclosporina (disfunción renal, colestasis, parestesias).

Fentanilo: aumento o prolongación del efecto de los opioides (depresión del sistema nervioso central, sedación, depresión respiratoria).

Fenitoína y fosfenitoína: aumento del riesgo de toxicidad por fenitoína (ataxia, hiperreflexia, nistagmo, temblor).

Glimepirida: aumento del efecto hipoglucemiante.

Oxibutinina: aumento de la concentración en plasma sanguíneo o del efecto de la oxibutinina (sequedad bucal, estreñimiento, cefalea).

Oxicodona: aumento de la concentración de oxicodona en plasma sanguíneo y disminución de su eliminación.

Pimozida: aumento del riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, fibrilación ventricular, paro cardíaco).

Tolterodina: aumento de la biodisponibilidad de la tolterodina en personas con deficiencia del citocromo P450 2D6.

Trimetrexato: aumento de la toxicidad del trimetrexato (supresión medular, alteraciones de la función renal y hepática y formación de úlceras en el estómago e intestino).

Características de uso.

Alcohol

Se debe advertir a la paciente que no debe consumir alcohol durante el tratamiento ni en los 3 días posteriores a la finalización del curso de tratamiento, ya que podrían presentarse reacciones a nivel del sistema nervioso central similares a las provocadas por el disulfiram (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso prolongado

Dosis altas del medicamento y un tratamiento prolongado pueden provocar neuropatía periférica y convulsiones.

Tratamiento simultáneo de las parejas sexuales

Las parejas sexuales de las pacientes con vaginitis tricomonal deben recibir tratamiento simultáneamente. Las parejas sexuales en las que se haya diagnosticado Trichomonas vaginalis deben recibir tratamiento al mismo tiempo que la paciente.

Insuficiencia renal y hepática

En caso de insuficiencia renal, la dosis de metronidazol debe reducirse.

En caso de insuficiencia hepática grave, el aclaramiento del metronidazol puede verse alterado. El metronidazol puede agravar los síntomas de encefalopatía debido a su aumento en los niveles plasmáticos. Por lo tanto, el metronidazol debe administrarse con precaución en pacientes con encefalopatía hepática. La dosis diaria en estas pacientes debe reducirse a un tercio de la dosis habitual.

Uso en pacientes de diferentes grupos de edad

Las recomendaciones para pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años) son las mismas que para el resto de pacientes.

No se recomienda el uso del medicamento en mujeres jóvenes no sexuales ni en pacientes jóvenes que no hayan alcanzado la madurez sexual.

Uso concomitante con anticoagulantes orales

El metronidazol puede aumentar los niveles plasmáticos de bishulphane, lo que podría provocar un efecto tóxico significativo de este último. Es necesario controlar con mayor frecuencia los niveles de protrombina y la razón normalizada internacional (INR) durante la administración concomitante de anticoagulantes orales junto con metronidazol, y durante 8 días tras la suspensión del tratamiento.

Otras características de uso

No se deben ingerir los óvulos ni administrar el medicamento por cualquier otra vía de administración.

La base de los óvulos puede interactuar negativamente con el caucho o el látex de los que están hechos los diafragmas y preservativos, por lo que no se recomienda su uso simultáneo con los óvulos.

No deben utilizarse otros productos para aplicación intravaginal (por ejemplo, tampones, irrigaciones vaginales o espermicidas) durante el tratamiento.

En caso de presentarse irritación vaginal grave (ardor, picazón), se debe interrumpir el tratamiento con Gynex® Forte (véase la sección «Reacciones adversas»).

Hepatotoxicidad en pacientes con síndrome de Cockayne

En pacientes con síndrome de Cockayne se han descrito casos de insuficiencia hepática aguda de rápida evolución, incluso con desenlace letal, tras el uso de medicamentos que contienen metronidazol indicados para uso sistémico. El metronidazol no debe administrarse a estos pacientes, salvo en casos en que se considere que los beneficios superan los riesgos y únicamente cuando no exista ningún tratamiento alternativo.

Se deben realizar análisis de función hepática inmediatamente antes de iniciar el tratamiento, durante su administración y tras finalizarlo, hasta que los valores de función hepática regresen a la normalidad o al estado inicial. Si durante el tratamiento los análisis muestran un aumento significativo de los valores de función hepática, se debe interrumpir la administración del medicamento.

A los pacientes con síndrome de Cockayne se les debe recomendar que, ante la aparición de cualquier síntoma que sugiera alteración de la función hepática, informen inmediatamente a su médico y suspendan el uso de metronidazol (véase la sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Categoría de embarazo: C.

Dado que no existen datos suficientes sobre la ausencia de efectos negativos sobre el feto y el desarrollo neonatal tras la administración intravaginal de óvulos que contienen metronidazol y nitrato de miconazol, las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con Gynex® Forte.

El uso de Gynex® Forte está contraindicado durante el primer trimestre del embarazo.

Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, el medicamento solo debe administrarse bajo prescripción médica y únicamente cuando el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

Durante el tratamiento con este medicamento se debe suspender la lactancia, ya que el metronidazol pasa a la leche materna. La lactancia puede reanudarse 1–2 días después de finalizar el tratamiento.

Fertilidad

No existen evidencias de efectos perjudiciales sobre la fertilidad con el uso individual de metronidazol o nitrato de miconazol.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La administración sistémica de metronidazol puede afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Comparado con la administración sistémica, la absorción de metronidazol tras la administración vaginal es considerablemente menor. Existe la posibilidad de presentar mareo, ataxia y alteraciones psicoemocionales. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

En adultos, administrar por vía intravaginal por la noche antes de acostarse, 1 supositorio por la noche durante 7 días.

En casos de recidivas de la enfermedad o vaginitis resistentes a otros tratamientos, el medicamento debe administrarse por la noche antes de acostarse, 1 supositorio por la noche durante 14 días.

No se recomienda utilizar Gynex® Forte durante el período menstrual debido a la disminución de la eficacia del medicamento y a la posibilidad de algunas complicaciones durante la administración.

Los supositorios vaginales deben introducirse en posición acostada, profundamente en la vagina. Si es posible, no se debe adoptar una posición vertical durante al menos media hora después de la inserción del supositorio. No se deben administrar dosis dobles para compensar una dosis olvidada.

Niños.

No se recomienda el uso de este medicamento en niños.

Sobredosis.

El medicamento está indicado exclusivamente para uso vaginal. No existen datos sobre sobredosis de metronidazol tras su administración vaginal. Al administrarse en la vagina, el metronidazol puede absorberse en cantidades suficientes como para provocar efectos sistémicos. La administración de una cantidad excesiva de supositorios puede provocar efectos sistémicos relacionados con el metronidazol, aunque la administración intravaginal no provocará síntomas que pongan en peligro la vida.

Si accidentalmente una gran cantidad del medicamento entra en el sistema digestivo, en caso necesario, debe aplicarse el método adecuado de lavado gástrico. El tratamiento debe considerarse cuando se hayan ingerido 12 g de metronidazol.

No existe antídoto específico; se recomienda tratamiento sintomático. En caso de sobredosis de metronidazol, los síntomas observados incluyen: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, picazón, sabor metálico en la boca, ataxia, vértigo, parestesia, convulsiones, leucopenia y oscurecimiento de la orina. En caso de sobredosis de nitrato de miconazol, los síntomas observados incluyen: náuseas, vómitos, inflamación de la garganta y de la cavidad bucal, anorexia, dolor de cabeza y diarrea.

El metronidazol y sus metabolitos se eliminan eficazmente mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

La frecuencia de los efectos adversos indicados a continuación se define de la siguiente manera:

muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1.000 a <1/100); raros (de ≥1/10.000 a <1/1.000); muy raros (<1/10.000); desconocido (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

La frecuencia de aparición de efectos adversos sistémicos es insignificante debido al nivel muy bajo de metronidazol en el plasma sanguíneo tras la administración vaginal del medicamento (2-12 % del nivel alcanzado tras la administración oral de metronidazol). El otro principio activo del medicamento, el nitrato de miconazol, puede provocar irritación vaginal (ardor, picor), como todos los demás antifúngicos que contienen derivados del imidazol administrados por vía intravaginal (2-6 %). En casos de vaginitis, la administración del medicamento puede provocar inflamación de la mucosa vaginal. Por ello, el ardor y el picor en la vagina pueden observarse desde el inicio hasta el tercer día del tratamiento. Estos síntomas disminuyen considerablemente durante el tratamiento. En caso de aparición de irritación grave u otras reacciones alérgicas (erupción cutánea, angioedema en la cara, labios, lengua, laringe o broncoespasmo), debe suspenderse el tratamiento.

Reacciones adversas debidas al efecto local de los principios activos del medicamento Gynex® Forte.

Metronidazol: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo erupciones cutáneas), dolor abdominal, cefalea, picor, ardor e irritación vaginal.

Nitrato de miconazol: irritación vaginal (ardor, picor).

Reacciones adversas debidas al efecto sistémico de los principios activos del medicamento Gynex® Forte.

Del sistema sanguíneo y linfático

Muy raro: agranulocitosis, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia.

Desconocido: leucopenia.

Del sistema inmunitario

Raro: shock anafiláctico.

Desconocido: reacciones de hipersensibilidad, reacciones alérgicas, angioedema, urticaria, fiebre.

Del estado psíquico

Muy raro: trastornos de la conciencia, alucinaciones.

Desconocido: depresión.

Del sistema nervioso

Frecuente: mareo, cefalea.

Muy raro: encefalopatía* (por ejemplo, confusión mental, aumento de la temperatura corporal, fotofobia, tortícolis, alucinaciones, parálisis, trastornos visuales y motores) y síndrome cerebeloso subagudo* (por ejemplo, ataxia, disartria, alteración de la marcha, nistagmo, temblor).

Desconocido: fatiga o debilidad excesiva, convulsiones, neuropatía periférica debida a un tratamiento con metronidazol intenso y/o prolongado, meningitis aséptica.

De los órganos de la visión

Muy raro: alteraciones visuales transitorias, como diplopía, miopía, visión borrosa, disminución de la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color.

Desconocido: neuropatía óptica/neuritis óptica.

Alteraciones hepatobiliares

Muy raro: aumento de los niveles de enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], fosfatasa alcalina), hepatitis colestásica o mixta y lesión de las células hepáticas (hepatocitos), a veces con ictericia; se han notificado casos de insuficiencia hepática que requirieron trasplante hepático en pacientes tratados con metronidazol y otros antibióticos.

De la piel y del tejido subcutáneo

Muy raro: erupciones cutáneas, incluyendo aquellas que pueden ir acompañadas de fiebre, sofocos, hiperemia, picor.

Desconocido: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, dermatitis de contacto.

Del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Muy raro: mialgia, artralgia.

De los riñones y del sistema urinario

Muy raro: oscurecimiento de la orina (debido al metabolismo del metronidazol).

Del tubo digestivo

Desconocido: anorexia, alteraciones del gusto, inflamación de la mucosa oral, sabor metálico en la boca, lengua saburrosa, estomatitis, glossitis, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor en la región epigástrica, diarrea, sequedad bucal, disminución del apetito, dolor abdominal y espasmos.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Muy frecuente: secreción vaginal.

Frecuente: vaginitis, irritación vulvovaginal, molestias en la región pélvica.

Poco frecuente: sensación de sed.

Raro: sensación de ardor en la vagina, picor, irritación.

Desconocido: irritación local e hipersensibilidad, sofocos, aumento de la temperatura corporal.

Las reacciones adversas indicadas se observan raramente, ya que la concentración de metronidazol en sangre tras la administración intravaginal es baja.

* Pueden remitir tras la interrupción del medicamento.

Se han notificado casos de hepatotoxicidad grave e irreversible/insuficiencia hepática aguda, incluyendo casos con desenlace letal y evolución muy rápida tras el inicio de la administración sistémica de metronidazol, en pacientes con síndrome de Cockayne (ver sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 óvulos vaginales por tira. 1 tira por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.