Florafur®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FTORAFUR® (FTORAFUR®)
Composición:
Principio activo: tegafurum;
1 cápsula dura contiene 400 mg de tegafur;
Sustancia auxiliar: ácido esteárico;
Cápsula:
Cuerpo: óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), amarillo de quinoleína (E 104), gelatina;
Tapa: rojo ponceau 4R (E 124), amarillo de quinoleína (E 104), dióxido de titanio (E 171), gelatina.
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Propiedades físico-químicas principales: cápsulas gelatinosas duras. El cuerpo de la cápsula es de color amarillo, la tapa de color naranja. El contenido de la cápsula es un polvo de color blanco.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antineoplásicos. Antimetabólicos. Análogos de pirimidina.
Código ATC L01B C03.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
El tegafur y su sal sódica poseen actividad antitumoral y desde el punto de vista biológico se asemejan en gran medida al 5-fluorouracilo. El tegafur puede considerarse una forma de transporte del 5-fluorouracilo, que se forma en el organismo como resultado de la activación del tegafur por las enzimas microsomales hepáticas. El metabolito circula durante largo tiempo en el organismo, garantizando así una alta eficacia del medicamento.
Durante el metabolismo del 5-fluorouracilo se forma el 5-fluoro-2'-desoxiuridín-5'-monofosfato, que reduce significativamente la actividad de la timidilsintetasa. En estas condiciones, se produce un déficit de timidín-5'-monofosfato [que puede considerarse un precursor específico del ácido desoxirribonucleico (ADN)], lo que detiene el proceso de división celular, incluyendo las células malignas. Además, otro metabolito, el 5-fluorouracilo-5-fluorouridín-5'-trifosfato, se incorpora a la cadena del ácido ribonucleico (ARN) y sustituye a la uracilo, lo que también conlleva alteraciones en la función del ARN. El tegafur provoca alteraciones más pronunciadas en la biosíntesis que el 5-fluorouracilo. Esto indica que el tegafur actúa no solo como forma de transporte del 5-fluorouracilo, sino también de forma independiente. La base del efecto citostático del tegafur radica en su capacidad para interferir en el metabolismo del ARN de las células tumorales (con baja proliferación) que crecen lentamente. Entre estos tumores se incluyen las adenocarcinomas del tracto gastrointestinal.
Los mejores resultados se han obtenido con la aplicación del tegafur en el tratamiento de tumores del tracto gastrointestinal (estómago, intestino grueso y recto) y del cáncer de mama. La duración de la remisión en la mayoría de los pacientes con cáncer gástrico es de 1,5–2 meses. La duración de la remisión en el caso del cáncer de recto e intestino grueso es de 5–8 meses; en el cáncer de mama, de 10–19 meses.
El tegafur tiene un efecto terapéutico positivo en casos de tumores malignos de los conductos biliares, del páncreas, del sistema urinario, así como en la linfoma cutánea y la neurodermatitis difusa.
El tegafur es eficaz en el tratamiento combinado del cáncer de cuello uterino [en combinación con radioterapia y quimioterapia (cisplatino, xeloda y laferón)].
En experimentos con animales se ha demostrado una alta eficacia antitumoral del tegafur. Se ha observado una mayor sensibilidad al tegafur en muchos tumores experimentales (por ejemplo, tumores de mama, sarcomas 180, carcinosarcomas de Walker, melanomas de Harding-Passey). El tegafur posee una fuerte acción antitumoral frente a la leucemia L-1210, el hemacitoblastosis de La y la leucemia linfática, mientras que la linfosarcoma de Pli, el sarcoma de Jensen, el carcinoma NK y la adenocarcinoma 755 son menos sensibles. La leucemia P-388, L-5178, el carcinoma pulmonar de Lewis, la melanoma B16 y el sarcoma 45 son resistentes al tegafur.
El medicamento también posee efecto antiinflamatorio y analgésico, y reduce el picor.
Farmacocinética.
Las propiedades farmacocinéticas del tegafur se basan en su alta lipofilia (250 veces superior a la del 5-fluorouracilo).
Absorción: tras la administración oral, el tegafur se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal (TGI), alcanzando su concentración máxima a las 3 horas, y se detecta en sangre al menos durante 24 horas tras su administración única.
Distribución: el medicamento atraviesa rápidamente las membranas biológicas y se distribuye por todo el organismo, incluyendo el tejido cerebral. La biodisponibilidad del tegafur en el tracto digestivo es 3 veces mayor que la del 5-fluorouracilo.
La biodisponibilidad del tegafur administrado por vía oral e intravenosa es similar (el área bajo la curva de concentración-tiempo es de 668 y 510 ng/ml/h, respectivamente).
Metabolismo y eliminación: el tegafur se metaboliza en el hígado, formando metabolitos, entre los cuales destaca el 5-fluorouracilo, farmacológicamente activo. La liberación del 5-fluorouracilo a partir de la molécula de tegafur depende de la dosis y de la vía de administración; la concentración en plasma sanguíneo de 0,1–1 mg/ml se mantiene durante 48–96 horas. La bioactivación se produce no solo en el hígado, sino que también puede tener lugar de forma local en el tejido tumoral, que se caracteriza por un contenido elevado de enzimas hidrolíticas citosólicas.
El tegafur se elimina principalmente por la orina y solo un 0,8 % se excreta por las heces. En experimentos se ha demostrado que en la orina, el 60 % corresponde al tegafur sin cambios, el 10 % al 5-fluorouracilo y tan solo el 5 % a metabolitos activos del tegafur. A las 12 horas se produce una reducción significativa de la cantidad de sustancia activa; por ello, se recomienda administrar tegafur con intervalos de 12 horas.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
En pacientes de edad avanzada, el tegafur debe administrarse con precaución debido a la posible alteración de la función hepática, renal y cardíaca, así como a la posible presencia de enfermedades concomitantes.
En niños y adolescentes, la seguridad y eficacia del tegafur no han sido establecidas.
En pacientes con alteración de la función renal y/o hepática, durante la administración del tegafur debe controlarse la función de estos órganos. El tegafur no debe administrarse en caso de insuficiencia renal y/o hepática grave.
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer de colon y recto, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, linfomas cutáneos.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad a los componentes del medicamento;
- déficit total confirmado de dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD) (ver sección «Precauciones de uso»);
- fase terminal de la enfermedad;
- hemorragias agudas masivas;
- alteraciones funcionales graves del hígado y/o riñón;
- leucopenia (menos de 3 × 10⁹/l), trombocitopenia (menos de 100 × 10⁹/l) y anemia (nivel de hemoglobina inferior a 30 unidades);
- tratamiento reciente con brivudina o administración simultánea de brivudina (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.
La alta eficacia y la tolerabilidad relativamente buena permiten incluir tegafur en esquemas de terapia combinada. En caso de quimioterapia combinada, tegafur sustituye con éxito al 5-fluorouracilo.
La quimioterapia combinada es más eficaz en pacientes que previamente no han recibido tratamiento específico con tegafur. Como resultado de la quimioterapia combinada, tumores no operables pueden volverse operables, y durante una remisión prolongada las metástasis pueden regresar.
La acción citostática del tegafur se ve favorecida por uracilo, timidina, metotrexato, cisplatino, ácido N-(fosfoacetil)-L-asparagínico, leucovorina, tamoxifeno y otros medicamentos antineoplásicos que no presentan resistencia cruzada con tegafur.
Leucovorina
La combinación de tegafur con leucovorina proporciona una mayor eficacia terapéutica y mejor tolerancia a los efectos adversos en pacientes con cáncer del tracto gastrointestinal.
Inmunomoduladores no específicos y agentes que aumentan las propiedades defensivas del organismo
La administración simultánea de tegafur, inmunomoduladores no específicos y agentes que aumentan las propiedades defensivas del organismo (levamisol, interferón) ejerce un efecto favorable.
Terapia con radiación
En ciertas condiciones, tegafur puede utilizarse como agente auxiliar en la terapia con radiación. Los mejores resultados terapéuticos se han obtenido en pacientes con tumores gástricos y rectales pequeños y localizados.
Fenitoína
La administración simultánea de tegafur y fenitoína puede potenciar el efecto de la fenitoína.
No se debe administrar tegafur simultáneamente con el antiviral sorivudina ni con su análogo químico brivudina, ya que estas sustancias aumentan la toxicidad de tegafur.
Brivudina
Se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre brivudina y los fluoropirimidínicos (por ejemplo, capecitabina, 5-fluorouracilo, tegafur), que se produce como resultado de la inhibición de la dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD) por brivudina. Esta interacción puede provocar un aumento significativo de la toxicidad del fluoropirimidínico e incluso un resultado letal. Por lo tanto, no se debe administrar brivudina simultáneamente con tegafur (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con tegafur puede iniciarse no antes de 4 semanas después de finalizar el tratamiento con brivudina. El tratamiento con brivudina debe iniciarse no antes de 24 horas después de la última dosis de tegafur.
Warfarina
La administración simultánea de tegafur y cumarínicos (warfarina) puede potenciar el efecto anticoagulante de la warfarina; por lo tanto, en pacientes que reciben tegafur y warfarina se debe controlar regularmente el tiempo de protrombina o la INR (relación normalizada internacional).
Filgrastim
La administración simultánea de filgrastim y tegafur puede agravar la neutropenia.
Metronidazol
El metronidazol puede aumentar el riesgo de efectos tóxicos del tegafur.
Tegafur, que es un agente citotóxico, no debe administrarse simultáneamente con clozapina (riesgo de agranulocitosis).
Características de uso.
Al prescribir tegafur, se debe prestar especial atención a los pacientes con alteraciones de la función hematopoyética, hepática y renal, con trastornos del metabolismo de la glucosa, úlcera gástrica y duodenal, tendencia a hemorragias o enfermedades infecciosas. Se debe controlar regularmente el hemograma, así como la función hepática y renal. Al administrar el medicamento durante períodos prolongados, sus efectos adversos se intensifican.
La diarrea es un efecto adverso frecuente tras la administración de tegafur. Los pacientes con diarrea severa deben ser cuidadosamente vigilados y se debe administrar terapia de reemplazo de líquidos y electrolitos para prevenir la deshidratación potencialmente letal.
Los mareos, náuseas y vómitos disminuyen al fraccionar la dosis diaria. En caso de aparición de efectos adversos graves, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento.
Debe tenerse en cuenta que el medicamento puede suprimir la función reproductiva del paciente.
Brivudina
La brivudina no debe administrarse simultáneamente con tegafur. Se han notificado casos letales tras la administración conjunta de estos medicamentos. Debe respetarse un intervalo mínimo de cuatro semanas entre la finalización del tratamiento con brivudina y el inicio del tratamiento con tegafur. El tratamiento con brivudina no debe iniciarse antes de 24 horas tras la administración de la última dosis de tegafur (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En caso de administración accidental de brivudina a pacientes que reciben tratamiento con tegafur, deben adoptarse medidas eficaces para reducir la toxicidad del tegafur. Se recomienda la hospitalización inmediata. Deben tomarse todas las medidas necesarias para prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.
Déficit de dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD)
La actividad de la DPD es un factor limitante en la velocidad de la reacción catabólica del 5-fluorouracilo (ver sección «Farmacocinética»). Los pacientes con déficit de DPD tienen un riesgo aumentado de toxicidad asociada con los fluoropirimidínicos, incluyendo estomatitis, diarrea, mucositis, neutropenia y neurotoxicidad.
La toxicidad debida al déficit de DPD suele manifestarse durante el primer ciclo de tratamiento o tras un aumento de la dosis.
Déficit completo de DPD
El déficit completo de actividad de DPD es raro (0,01–0,5 % en individuos de raza caucásica). Los pacientes con déficit completo de DPD tienen un riesgo elevado de toxicidad grave o potencialmente mortal, por lo que el tratamiento con Fluorafur® está contraindicado en este grupo de pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).
Déficit parcial de DPD
Se ha demostrado que entre el 3–9 % de los individuos de raza caucásica presentan un déficit parcial de DPD. Los pacientes con deficiencia parcial de la actividad de DPD tienen un riesgo aumentado de toxicidad grave y potencialmente mortal. Para evitar el desarrollo de toxicidad severa en estos pacientes, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis inicial del medicamento.
El déficit de actividad de DPD debe considerarse como un parámetro a tener en cuenta junto con otras medidas estándar de reducción de dosis. La reducción de la dosis inicial puede afectar la eficacia del tratamiento. Si no se observa toxicidad grave, las dosis siguientes pueden aumentarse bajo estricto control.
Estudio del déficit de DPD
A pesar de la incertidumbre sobre las metodologías óptimas de prueba antes del tratamiento, se recomienda realizar fenotipificación y genotipificación antes de iniciar el tratamiento con Fluorafur®. Deben considerarse las recomendaciones clínicas pertinentes.
Características genotípicas del déficit de DPD
La prueba previa al tratamiento para detectar mutaciones en el locus del gen DPYD permite identificar a los pacientes con déficit de DPD.
Cuatro variantes del gen DPYD: c.1905+1G>A [también conocido como DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3, pueden provocar ausencia total o parcial de actividad enzimática de DPD. Otras variantes raras también pueden desencadenar toxicidad grave o potencialmente mortal.
Se sabe que pacientes con ciertas mutaciones homocigotas o ciertas combinaciones de mutaciones heterocigotas complejas en el locus del gen DPYD (por ejemplo, combinaciones de las cuatro variantes, con al menos un alelo c.1905+1G>A o c.1679T>G) pueden presentar ausencia total o parcial de actividad enzimática de DPD.
Se ha demostrado que los pacientes con ciertas variantes heterocigotas del gen DPYD (incluyendo las variantes c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) tienen un riesgo aumentado de desarrollar toxicidad grave durante el tratamiento con fluoropirimidínicos.
La frecuencia del genotipo heterocigoto c.1905+1G>A en el gen DPYD en pacientes de raza caucásica es aproximadamente del 1 %, la frecuencia de c.2846A>T es del 1,1 %, la frecuencia de las variantes c.1236G>A/HapB3 es del 2,6–6,3 % y la frecuencia de c.1679T>G oscila entre el 0,07 % y el 0,1 %.
Los datos sobre la frecuencia de estas cuatro variantes DPYD en otras poblaciones, distintas de la caucásica, son limitados. Actualmente se considera que las cuatro variantes del gen DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) son prácticamente inexistentes en las poblaciones africana y asiática.
Características fenotípicas del déficit de DPD
Para la caracterización fenotípica del déficit de DPD, se recomienda realizar una prueba previa al tratamiento para determinar el nivel de uracilo (U), sustrato endógeno de DPD, en plasma sanguíneo.
Una concentración elevada de uracilo antes del tratamiento se asocia con un mayor riesgo de desarrollar toxicidad. A pesar de la incertidumbre sobre los valores umbral de uracilo que definen el déficit completo o parcial de DPD, un nivel de uracilo en sangre ≥ 16 ng/ml y < 150 ng/ml debe considerarse indicativo de un déficit parcial de actividad de DPD, asociado con un mayor riesgo de toxicidad por fluoropirimidínicos. Un nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng/ml debe considerarse indicativo de un déficit completo de DPD, asociado con el riesgo de desarrollar toxicidad potencialmente mortal por fluoropirimidínicos.
La tapa de la cápsula contiene un colorante, el rojo ponceau 4R (E 124), que puede provocar reacciones alérgicas.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
No existen estudios clínicos sobre el uso de tegafur durante el embarazo. El tegafur, al igual que otros agentes citostáticos, puede tener efectos adversos sobre el feto, por lo que su uso durante el embarazo está contraindicado.
Las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con este medicamento y durante 3 meses tras la suspensión del mismo.
No se sabe si el tegafur se excreta en la leche materna. Si el tratamiento con tegafur es necesario para la madre, debe interrumpirse la lactancia.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Si durante el uso de tegafur aparecen somnolencia o mareos, debe evitarse la conducción de vehículos y el trabajo con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Las cápsulas se deben administrar por vía oral una hora antes o después de las comidas. La dosis debe ajustarse individualmente según la tolerancia del paciente al medicamento.
Monoterapia con tegafur
En caso de administración oral, la dosis diaria de tegafur es de 20–30 mg/kg de peso corporal (1,2–1,6 g o 3–4 cápsulas), aunque puede aumentarse hasta 2 g (5 cápsulas); la dosis debe dividirse en 2 tomas y administrarse cada 12 horas o de 2 a 4 veces al día. La dosis total del ciclo de tratamiento por vía oral es de 30–40 g. La duración del tratamiento suele ser de 28 días, con un intervalo de 7 días entre ciclos.
En pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal, en caso de terapia prolongada, así como en las fases avanzadas de la enfermedad, la dosis de tegafur debe reducirse.
En esquemas de terapia combinada y como complemento a la radioterapia, el tegafur debe administrarse en una dosis igual o menor que la utilizada en monoterapia.
En la quimiorradioterapia del cáncer de cuello uterino, administrar 800–1200 mg de tegafur dos veces al día. Dependiendo de la tolerancia individual a la quimiorradioterapia, la dosis diaria de tegafur puede aumentarse durante el ciclo de tratamiento de 800 a 1200 mg en dos tomas (12–20 mg/kg de tegafur al día con un peso promedio del paciente de 60 kg). La dosis exacta de tegafur en la radiomodificación la determina el médico según el peso corporal y las enfermedades concomitantes del paciente.
Niños
No se ha demostrado la seguridad del uso de tegafur en niños y adolescentes, por lo tanto, su uso está contraindicado.
Sobredosis
Síntomas: intensificación de los efectos tóxicos sobre el tubo digestivo, el sistema nervioso central y supresión de la hematopoyesis (leucopenia, anemia).
Tratamiento: control de las funciones hematopoyéticas durante al menos 4 semanas; si es necesario, se debe aplicar terapia sintomática.
No se conoce un antídoto específico.
Asimismo, debe tenerse en cuenta la alteración de ciertos sistemas enzimáticos que participan en el metabolismo del tegafur, lo que provoca la acumulación de metabolitos activos del tegafur en el organismo, aumentando así los efectos tóxicos del medicamento.
En ciclos posteriores de tratamiento, el tegafur se metaboliza peor, como lo demuestra la excreción de una cantidad considerable de tegafur sin cambios en el organismo. Además, el tumor se vuelve más resistente al tegafur.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas se han clasificado según los sistemas orgánicos y la frecuencia: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 hasta < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 hasta < 1/100), raras (> 1/10000 hasta < 1/1000), muy raras (> 1/10000), incluidos casos aislados.
El paciente debe interrumpir inmediatamente la administración de Fluorafur® y consultar al médico si durante el primer ciclo de tratamiento aparece estomatitis grave (úlceras en la boca y/o garganta), inflamación de la mucosa, diarrea, neutropenia (disminución del nivel de neutrófilos que aumenta el riesgo de infecciones) o neurotoxicidad, ya que esto puede deberse a un déficit de DPD (ver sección «Instrucciones especiales»).
Infecciones e infestaciones
Raras: síntomas de leucoencefalitis.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes: supresión de la hematopoyesis, anemia, trombocitopenia, leucopenia.
Poco frecuentes: neutropenia febril.
Trastornos del sistema inmunitario
Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad.
Fluorafur® al administrarse en dosis del curso terapéutico provoca un leve efecto inmunosupresor sobre la reactividad general del organismo y sobre los parámetros de inmunidad celular y humoral inespecífica.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: deshidratación del organismo.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: mareo, somnolencia, pérdida del olfato, alteraciones del gusto.
Al administrar el medicamento por vía oral se ha observado una menor toxicidad y una intensidad más débil de los efectos adversos, especialmente en cuanto a los síntomas indeseables del sistema nervioso central, en comparación con la administración intravenosa.
Trastornos cardíacos
Muy raras: angina de pecho, incluida angina de esfuerzo en reposo.
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino
Raras: neumonía intersticial.
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, cólicos intestinales, especialmente al inicio del tratamiento.
Si aumenta la toxicidad del medicamento, será necesario ajustar la dosis diaria de Fluorafur® o interrumpir su administración.
Frecuentes: estomatitis.
Las reacciones adversas especialmente graves son la estomatitis y la diarrea, que generalmente se desarrollan al final del tratamiento, cuando se alcanza una dosis total acumulada de Fluorafur® de 50 g o más.
Poco frecuentes: en casos especialmente graves puede desarrollarse esofagofaringitis ulcerosa, duodenitis o úlcera duodenal.
Muy raras: pancreatitis aguda.
Trastornos hepáticos y biliares
Frecuentes: alteración de la función hepática.
Raras: hepatitis aguda.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: dermatitis con erupciones maculopapulares pruriginosas; caída del cabello, lesiones de las uñas, piel seca.
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: alteración de la función renal.
En caso de alteración de la función renal, pueden acumularse en el organismo los metabolitos de tegafur, lo que a veces provoca un aumento de la toxicidad del medicamento.
Pruebas de laboratorio
Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST).
Fluorafur® no presenta acumulación de efecto tóxico.
Período de validez. 4 años.
No utilizar después de la fecha de caducidad.
Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
100 cápsulas en un recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
S.A. «Grindeks», Letonia.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Calle Krustpils, 53, Riga, LV-1057, Letonia.
Tel./fax: +371 67083205 / +371 67083505
Correo electrónico: [email protected]
Solicitante.
S.A. «Grindeks».
Domicilio del solicitante.
Calle Krustpils, 53, Riga, LV-1057, Letonia.