Etoricoxib-Zdorovya: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ETORICOXIB-ZDOROVYE (ETORICOXIB-ZDOROVYE)

Composición:

Principio activo: etoricoxib;

Cada tableta contiene 30 mg, 60 mg, 90 mg o 120 mg de etoricoxib;

Excipientes: celulosa microcristalina; fosfato de calcio hidrogenado; croscarmelosa sódica; estearato de magnesio; mezcla seca «Opadry white», que contiene dióxido de titanio (E 171), hipromelosa, triacetina (E 1518).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, forma redonda, con superficie biconvexa.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiinflamatorios no esteroides y antirreumáticos. Coxibs. Código ATC M01A H05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El etoricoxib es un inhibidor selectivo oral de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) dentro del rango clínico de dosis.

Existen datos sobre la inhibición dependiente de la dosis de la COX-2 por etoricoxib sin inhibición de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) cuando se administra en dosis de hasta 150 mg al día. El etoricoxib no inhibe la síntesis de prostaglandinas gástricas ni afecta la función plaquetaria.

La ciclooxigenasa es responsable de la formación de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas de ciclooxigenasa (COX): COX-1 y COX-2. La COX-2 es la isoforma enzimática inducida por estímulos proinflamatorios y se considera el principal factor responsable de la síntesis de mediadores prostanoicos del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-2 también participa en procesos como la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterioso, así como en la regulación de la función renal y del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor, función cognitiva). Asimismo, podría participar en el proceso de cicatrización de úlceras. La COX-2 se ha identificado en el tejido circundante a las úlceras gástricas en humanos, aunque su relevancia para la cicatrización de úlceras no ha sido establecida.

Eficacia. En pacientes con osteoartritis, el etoricoxib a una dosis de 60 mg una vez al día mejora significativamente el dolor y la evaluación del paciente sobre su enfermedad. Se sabe que el etoricoxib a una dosis de 30 mg una vez al día es más eficaz que el placebo durante 12 semanas de tratamiento. Durante el ajuste de dosis, el etoricoxib a 60 mg mostró una mejora significativamente mayor que la dosis de 30 mg en las tres variables principales tras 6 semanas de tratamiento. No se ha estudiado la dosis de 30 mg en osteoartritis de la mano.

En pacientes con artritis reumatoide, el etoricoxib a dosis de 60 mg y 90 mg una vez al día mejoró significativamente la intensidad del dolor, la inflamación y la movilidad. Los efectos positivos se mantuvieron durante un período de tratamiento de 12 semanas. Existen datos que indican que el etoricoxib a dosis de 60 mg una vez al día y 90 mg una vez al día fue más eficaz que el placebo.

En pacientes con ataques agudos de artritis gotosa, el etoricoxib a una dosis de 120 mg una vez al día durante 8 días alivió el dolor articular moderado a severo y la inflamación en comparación con indometacina a 50 mg tres veces al día. La reducción del dolor se observó a las 4 horas del inicio del tratamiento.

En pacientes con espondilitis anquilosante, el etoricoxib a una dosis de 90 mg una vez al día proporciona una mejora significativa del dolor espinal, la inflamación, la rigidez y mejora la capacidad funcional. Las ventajas clínicas del etoricoxib se observaron desde el segundo día del tratamiento y se mantuvieron durante un período de 52 semanas. El etoricoxib a dosis de 60 mg y 90 mg diarios mostró una eficacia similar a la de naproxeno 1000 mg diarios. En pacientes que no mostraron una respuesta adecuada con la dosis de 60 mg diarios durante 6 semanas, el aumento de la dosis a 90 mg diarios mejoró la evaluación de la intensidad del dolor espinal en comparación con la continuación de 60 mg diarios.

Se sabe que en el dolor dental postoperatorio, el etoricoxib administrado a una dosis de 90 mg una vez al día durante tres días tiene un efecto analgésico más marcado que el placebo. En pacientes con dolor moderado al inicio, el etoricoxib a 90 mg mostró un efecto analgésico similar al de ibuprofeno 600 mg y superior al de paracetamol/codeína 600 mg/60 mg y al placebo, determinado por el índice de alivio completo del dolor a las 6 horas. La cantidad de pacientes que requirieron analgésicos de rescate durante 24 horas fue del 40,8 % para etoricoxib 90 mg, 25,5 % para ibuprofeno 600 mg cada 6 horas, 46,7 % para paracetamol/codeína 600 mg/60 mg cada 6 horas, en comparación con el 76,2 % para placebo. El inicio del efecto analgésico (alivio perceptible del dolor) con 90 mg de etoricoxib se observó ya a los 28 minutos tras la administración.

Seguridad.

Seguridad general. No hubo diferencias significativas en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas entre el etoricoxib y el diclofenaco. Las reacciones adversas cardio-renales fueron más frecuentes con etoricoxib que con diclofenaco; este efecto fue dependiente de la dosis. Las reacciones adversas gastrointestinales (GI) y hepáticas ocurrieron significativamente más frecuentemente con diclofenaco que con etoricoxib. La frecuencia de reacciones adversas consideradas graves o que llevaron a la interrupción del tratamiento fue mayor con etoricoxib que con diclofenaco.

Resultados de seguridad cardiovascular. La frecuencia de reacciones adversas graves trombóticas cardiovasculares confirmadas (incluyendo eventos cardíacos, eventos cerebrovasculares y eventos en vasos periféricos) fue comparable entre etoricoxib y diclofenaco. No hubo diferencias significativas en la frecuencia de complicaciones trombóticas entre etoricoxib y diclofenaco en todos los subgrupos analizados, incluyendo pacientes con riesgo cardiovascular. Considerados por separado, el riesgo relativo de reacciones adversas graves trombóticas cardiovasculares confirmadas fue similar con etoricoxib a dosis de 60 mg o 90 mg y con diclofenaco a 150 mg.

La tasa de mortalidad cardiovascular, así como la mortalidad total, fue similar en los grupos tratados con etoricoxib y diclofenaco.

Complicaciones cardio-renales. La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas relacionadas con hipertensión arterial fue estadísticamente mayor con etoricoxib que con diclofenaco. La frecuencia de la reacción adversa insuficiencia cardíaca congestiva (interrupción del tratamiento y reacciones graves) fue similar tanto con etoricoxib 60 mg como con diclofenaco 150 mg, pero fue mayor con etoricoxib 90 mg en comparación con diclofenaco 150 mg. La frecuencia de reacciones adversas confirmadas relacionadas con insuficiencia cardíaca congestiva (eventos graves que condujeron a hospitalización o visita a urgencias) fue ligeramente mayor con etoricoxib que con diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dependiente de la dosis. La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas relacionadas con edema fue significativamente mayor con etoricoxib que con diclofenaco 150 mg, y este efecto fue dependiente de la dosis (diferencia estadísticamente significativa para etoricoxib 90 mg, pero no para etoricoxib 60 mg).

Resultados sobre tolerancia gastrointestinal. Se observó un índice significativamente menor de interrupción del tratamiento debido a cualquier complicación clínica GI (por ejemplo, dispepsia, dolor abdominal, úlceras) con etoricoxib en comparación con diclofenaco.

Resultados sobre seguridad GI. Las reacciones generales en el tracto gastrointestinal superior se definieron como perforaciones, úlceras y hemorragias. La subcategoría de reacciones generales en el tracto GI superior consideradas complicadas incluyó perforaciones, obstrucciones y hemorragias complicadas. La subcategoría de reacciones generales en el tracto GI superior consideradas no complicadas incluyó hemorragias no complicadas y úlceras no complicadas. Se observó un índice significativamente menor de frecuencia de reacciones generales en el tracto GI superior con etoricoxib en comparación con diclofenaco. No hubo diferencias significativas entre etoricoxib y diclofenaco en la frecuencia de reacciones complicadas. Para el subgrupo de reacciones como hemorragia en el tracto GI superior (combinando complicadas y no complicadas), no hubo diferencias significativas entre etoricoxib y diclofenaco. La ventaja de etoricoxib sobre el tracto GI superior en comparación con diclofenaco no fue estadísticamente significativa en pacientes que también tomaban ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis bajas (aproximadamente el 33 % de los pacientes).

Los índices de frecuencia de reacciones clínicas confirmadas en el tracto GI inferior (perforación del intestino delgado o grueso, obstrucción o hemorragia) no difirieron estadísticamente significativamente entre etoricoxib y diclofenaco.

Resultados sobre seguridad hepática. El etoricoxib se asoció con una frecuencia estadísticamente significativamente menor de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas hepáticas en comparación con diclofenaco. La mayoría de las reacciones adversas hepáticas fueron leves.

Datos adicionales de seguridad cardiovascular sobre complicaciones trombóticas. No hubo diferencias significativas en la frecuencia de enfermedades cardiovasculares trombóticas graves confirmadas entre pacientes que tomaron etoricoxib a dosis ≥ 60 mg, placebo u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE), excepto naproxeno. Sin embargo, la frecuencia de tales reacciones fue mayor en pacientes que recibieron etoricoxib en comparación con aquellos que recibieron naproxeno 500 mg dos veces al día. La diferencia en la actividad antitrombótica entre algunos AINE que inhiben la COX-1 y los inhibidores selectivos de COX-2 podría ser clínicamente relevante en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos de COX-2 reducen la formación sistémica (y por tanto, posiblemente endotelial) de prostaciclina sin afectar al tromboxano plaquetario. La relevancia clínica de estos datos es desconocida.

Datos adicionales sobre seguridad GI. Se sabe que la frecuencia de úlceras gastroduodenales fue significativamente menor en pacientes que tomaron etoricoxib 120 mg una vez al día en comparación con aquellos que tomaron naproxeno 500 mg dos veces al día o ibuprofeno 800 mg tres veces al día. La frecuencia de úlceras fue mayor con etoricoxib que con placebo.

Estudio de función renal en pacientes de edad avanzada. El etoricoxib, celecoxib y naproxeno tuvieron un efecto similar sobre la excreción urinaria de sodio durante un tratamiento de dos semanas. Todos los fármacos activos mostraron un aumento en la presión arterial sistólica respecto al placebo, pero el etoricoxib se asoció con un aumento estadísticamente significativo al día 14 en comparación con celecoxib y naproxeno.

Farmacocinética.

Absorción. El etoricoxib se absorbe bien tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100 %. Tras la administración de 120 mg una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio, la concentración máxima en plasma (valor medio geométrico Cmax = 3,6 µg/ml) se observa aproximadamente a la 1 hora (Tmax) tras la ingestión en ayunas por adultos. El valor medio geométrico de AUC0-24 es de 37,8 µg×h/ml. Dentro del rango de dosificación clínica, la farmacocinética del etoricoxib es lineal.

La administración del fármaco a una dosis de 120 mg con alimentos (comida rica en grasas) no mostró un impacto clínicamente relevante sobre el grado de absorción. La velocidad de absorción cambió, caracterizada por una reducción del 36 % en la Cmax y un aumento del Tmax en 2 horas. Estos datos no se consideran clínicamente relevantes. Se sabe que en los estudios, el etoricoxib se administró independientemente de la ingesta de alimentos.

Reparto. El etoricoxib se une aproximadamente en un 92 % a las proteínas plasmáticas humanas en un rango de concentración de 0,05 µg/ml a 5 µg/ml. El volumen de distribución en estado de equilibrio (Vdss) es de aproximadamente 120 L en humanos. Existen datos de que el etoricoxib atraviesa la barrera placentaria en ratas y conejos, así como la barrera hematoencefálica en ratas.

Metabolismo. El etoricoxib se metaboliza activamente, y menos del 1 % de la dosis se excreta en orina como fármaco sin cambios. La vía principal de metabolismo es la formación del derivado 6'-hidroximetilo, catalizada por enzimas del citocromo. CYP3A4 contribuye al metabolismo del etoricoxib in vivo. Estudios in vitro indican que CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también podrían catalizar la vía principal de metabolismo, aunque sus contribuciones cuantitativas no se han estudiado in vivo.

En humanos se han identificado 5 metabolitos. El metabolito principal es el derivado ácido 6'-carboxílico del etoricoxib, formado por la oxidación posterior del derivado 6'-hidroximetilo. Estos metabolitos principales son inactivos o débilmente activos como inhibidores de COX-2. Ninguno de estos metabolitos inhibe la COX-1.

Eliminación. Existe información de que tras una administración intravenosa única de 25 mg de etoricoxib marcado con radioisótopo a voluntarios sanos, el 70 % del fármaco radiactivo se excreta en orina y el 20 % en heces, principalmente como metabolitos. Menos del 2 % se excreta como fármaco sin cambios.

La eliminación del etoricoxib ocurre casi completamente mediante metabolismo seguido de excreción renal. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan tras 7 días con una dosis de 120 mg una vez al día, con un índice de acumulación de aproximadamente 2, lo que corresponde a una semivida de eliminación de aproximadamente 22 horas. El aclaramiento plasmático tras la administración intravenosa de 25 mg es de aproximadamente 50 ml/min.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. La farmacocinética en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) es similar a la de pacientes más jóvenes.

Sexo. La farmacocinética del etoricoxib es similar en hombres y mujeres.

Alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas leves (5-6 puntos según la escala de Child-Pugh), la administración de etoricoxib a 60 mg una vez al día produce un valor medio de AUC aproximadamente un 16 % mayor que en voluntarios sanos con la misma dosis. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (7-9 puntos según la escala de Child-Pugh), la administración de etoricoxib a 60 mg cada 24 horas produce un valor medio de AUC similar al de voluntarios sanos que toman 60 mg diarios; no se ha estudiado la dosis de 30 mg en este grupo. No existen datos clínicos o farmacocinéticos sobre pacientes con alteraciones hepáticas graves (≥ 10 puntos según la escala de Child-Pugh).

Alteraciones de la función renal. La farmacocinética de una dosis única de etoricoxib 120 mg en pacientes con alteraciones renales moderadas y graves, así como en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis, no difiere significativamente de la de voluntarios sanos. Durante la hemodiálisis, el fármaco apenas se elimina (aclaramiento dialítico de aproximadamente 50 ml/min).

Pediátricos. La farmacocinética del etoricoxib en niños (menores de 12 años) no ha sido estudiada.

Se sabe que la farmacocinética del etoricoxib en adolescentes de 12 a 17 años con peso corporal de 40-60 kg que recibieron 60 mg una vez al día, y con peso corporal superior a 60 kg que recibieron 90 mg una vez al día, fue similar a la de adultos que recibieron etoricoxib 90 mg una vez al día. La seguridad y eficacia del etoricoxib en niños no han sido establecidas.

Características clínicas.

Indicaciones. Tratamiento sintomático del osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, así como del dolor y signos inflamatorios asociados con artritis gotosa aguda. Tratamiento a corto plazo del dolor postoperatorio moderado relacionado con intervenciones odontológicas. La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 debe basarse en la evaluación de todos los riesgos individuales del paciente.

Contraindicaciones. El medicamento está contraindicado:

en caso de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
en presencia de úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal activa;
en pacientes que han presentado broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, angioedema, urticaria u otras reacciones alérgicas tras la administración de ácido acetilsalicílico (AAS) o AINEs, incluidos los inhibidores de la COX-2;
durante el embarazo y la lactancia;
en casos de alteraciones hepáticas graves (albúmina sérica < 25 g/l o ≥ 10 puntos según la escala Child-Pugh);
si el aclaramiento renal calculado de creatinina es < 30 ml/min;
en niños menores de 16 años;
en enfermedades inflamatorias intestinales;
en insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA II-IV);
en pacientes con hipertensión arterial cuyos valores de presión arterial sean persistentemente superiores a 140/90 mmHg y no estén adecuadamente controlados;
en pacientes con enfermedad isquémica cardíaca diagnosticada, enfermedades arteriales periféricas y/o enfermedades cerebrovasculares.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones farmacodinámicas

Anticoagulantes orales. En pacientes cuyo estado esté estabilizado con tratamiento continuo con warfarina, la administración de etoricoxib a una dosis de 120 mg al día se asocia con un aumento del tiempo de protrombina del 13 % aproximadamente (relación internacional normalizada, INR). Por tanto, en pacientes que toman anticoagulantes orales se debe realizar un control frecuente del INR, especialmente durante los primeros días de tratamiento con etoricoxib o al cambiar la dosis.

Diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y antagonistas del receptor de la angiotensina II. Los AINEs pueden reducir el efecto de los diuréticos y otros fármacos antihipertensivos. En algunos pacientes con alteraciones de la función renal (por ejemplo, pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con función renal disminuida), la administración concomitante de un inhibidor de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II junto con medicamentos que inhiben la COX puede provocar un deterioro adicional de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, generalmente reversible. Se debe tener en cuenta esta posibilidad en pacientes que toman etoricoxib simultáneamente con inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II. Por tanto, estas combinaciones deben administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se debe asegurar una hidratación adecuada y considerar la realización de un monitoreo de la función renal al inicio del tratamiento combinado, así como periódicamente durante su continuación.

Ácido acetilsalicílico. La administración de etoricoxib a una dosis de 120 mg una vez al día no afectó la actividad antiagregante del AAS (81 mg una vez al día). El etoricoxib puede administrarse simultáneamente con AAS en dosis utilizadas para la prevención de enfermedades cardiovasculares (uso de AAS en dosis bajas). Sin embargo, la administración concomitante de dosis bajas de AAS y etoricoxib puede aumentar la frecuencia de aparición de úlceras del tracto gastrointestinal y otras complicaciones en comparación con la monoterapia con etoricoxib. No se recomienda la administración concomitante de etoricoxib con AAS en dosis superiores a las establecidas para prevención, ni con otros AINEs.

Ciclosporina y tacrolimus. Aunque no se ha estudiado la interacción entre etoricoxib y estos medicamentos, la administración concomitante de AINEs con ciclosporina o tacrolimus puede potenciar el efecto nefrotóxico de estos últimos. Se debe controlar la función renal cuando se administre etoricoxib simultáneamente con cualquiera de estos medicamentos.

Interacciones farmacocinéticas

Efecto del etoricoxib sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Litio. Los AINEs reducen la eliminación renal del litio, aumentando así la concentración plasmática de litio. Si es necesario, se debe realizar un control riguroso de los niveles de litio en sangre y ajustar la dosis de litio durante la administración concomitante de estos medicamentos, así como al interrumpir el tratamiento con AINEs.

Metotrexato. El etoricoxib en dosis de 60 mg y 90 mg en artritis reumatoide no afectó la concentración plasmática ni el aclaramiento renal del metotrexato. Existen datos contradictorios: en un estudio no se observó efecto del etoricoxib en dosis de 120 mg sobre la concentración plasmática ni el aclaramiento renal del metotrexato, mientras que en otro estudio, con la misma dosis de etoricoxib, la concentración plasmática de metotrexato aumentó un 28 % y su aclaramiento renal disminuyó un 13 %. Al administrar etoricoxib junto con metotrexato, se debe realizar un monitoreo adecuado para detectar posibles efectos tóxicos del metotrexato.

Anticonceptivos orales. El etoricoxib en dosis de 60 mg, administrado simultáneamente con anticonceptivos orales que contienen 35 mcg de etinilestradiol y 0,5–1 mg de noretindrona durante 21 días, provocó un aumento del 37 % del AUC_0-24 del etinilestradiol. El etoricoxib en dosis de 120 mg, administrado simultáneamente o con un intervalo de 12 horas respecto a los anticonceptivos orales mencionados, aumentó en estado de equilibrio el valor del AUC_0-24 del etinilestradiol en un 50–60 %. Este aumento en la concentración de etinilestradiol debe tenerse en cuenta al elegir un anticonceptivo oral con diferente contenido de etinilestradiol que se vaya a administrar simultáneamente con etoricoxib. El aumento en la exposición al etinilestradiol puede incrementar la frecuencia de reacciones adversas asociadas con el uso de anticonceptivos orales (por ejemplo, tromboembolismo venoso en mujeres de riesgo).

Terapia hormonal sustitutiva. La administración de 120 mg de etoricoxib junto con terapia hormonal sustitutiva que incluye estrógenos conjugados durante 28 días aumentó el valor medio del AUC_0-24 en estado de equilibrio del estrona no conjugada (en un 41 %), equilina (en un 76 %) y 17-β-estradiol (en un 22 %). No se ha estudiado el efecto de las dosis de etoricoxib recomendadas para uso prolongado (30 mg, 60 mg y 90 mg). En comparación con el aumento observado al pasar de una dosis de 0,625 mg a 1,25 mg de estrógenos conjugados en monoterapia, el efecto del etoricoxib en dosis de 120 mg sobre la exposición (AUC_0-24) de los componentes estrogénicos fue inferior a la mitad. El significado clínico de estos aumentos es desconocido, y no se ha estudiado la administración concomitante de altas dosis de estrógenos conjugados con etoricoxib. Se deben considerar estos aumentos en la concentración de estrógenos al elegir un fármaco hormonal para su uso durante el período posmenopáusico cuando se administre simultáneamente con etoricoxib, ya que el aumento en la exposición estrogénica puede elevar el riesgo de reacciones adversas durante la terapia hormonal sustitutiva.

Prednisona/prednisolona. El etoricoxib no mostró un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la prednisona/prednisolona.

Digoxina. Tras la administración de etoricoxib en dosis de 120 mg una vez al día durante 10 días, no se observó efecto sobre el AUC_0-24 en estado de equilibrio ni sobre la eliminación renal de digoxina. Se registró un aumento del valor de C_max de digoxina (aproximadamente un 33 %). Este aumento generalmente no es significativo en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se debe vigilar a los pacientes con alto riesgo de toxicidad por digoxina cuando se administre etoricoxib junto con digoxina.

Efecto del etoricoxib sobre medicamentos metabolizados por sulfotransferasas. El etoricoxib es un inhibidor de la actividad de la sulfotransferasa humana, especialmente de la SULT1E1, y también puede aumentar la concentración sérica de etinilestradiol. Dado que actualmente hay datos insuficientes sobre el efecto de numerosas sulfotransferasas y los efectos clínicos de muchos medicamentos están en estudio, es conveniente administrar etoricoxib con precaución junto con otros medicamentos que se metabolizan principalmente por sulfotransferasas humanas (como el salbutamol oral y la minoxidil).

Efecto del etoricoxib sobre medicamentos metabolizados por isoformas CYP. Según estudios in vitro, no se espera la inhibición de los citocromos P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. La administración diaria de etoricoxib en dosis de 120 mg no afectó la actividad hepática de la CYP3A4, determinada mediante la prueba respiratoria con eritromicina.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del etoricoxib

La vía principal del metabolismo del etoricoxib depende de las enzimas CYP. La CYP3A4 contribuye al metabolismo del etoricoxib in vivo. Estudios in vitro indican que las CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también podrían catalizar la vía principal del metabolismo del etoricoxib, aunque sus características cuantitativas no se han estudiado in vivo.

Quetocanazol. El quetocanazol es un potente inhibidor de la CYP3A4. En dosis de 400 mg una vez al día durante 11 días, no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del etoricoxib en una dosis única de 60 mg (aumento del AUC en un 43 %).

Voriconazol y miconazol. La administración concomitante de voriconazol oral o miconazol en forma de gel oral para uso local (inhibidores potentes de la CYP3A4) con etoricoxib provocó un ligero aumento en la exposición al etoricoxib, que sin embargo no se consideró clínicamente significativo según datos publicados.

Rifampicina. La administración concomitante de etoricoxib y rifampicina (un potente inductor de las enzimas CYP) provocó una reducción del 65 % en la concentración plasmática de etoricoxib. Esto podría asociarse con la reaparición de síntomas. Dado que estos datos podrían indicar la necesidad de aumentar la dosis, no se recomienda administrar etoricoxib en dosis superiores a las indicadas para cada indicación, ya que no se ha estudiado la administración combinada de rifampicina y etoricoxib en tales dosis.

Antiácidos. Los antiácidos no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del etoricoxib.

Características de uso.

Efecto sobre el tracto gastrointestinal. Se han notificado complicaciones en el tracto gastrointestinal superior (perforaciones, úlceras o hemorragias), a veces con desenlace fatal, en pacientes que han utilizado etoricoxib.

Debe administrarse el medicamento con precaución a pacientes con riesgo aumentado de complicaciones gastrointestinales, pacientes de edad avanzada, pacientes que toman cualquier otro AINE o AAS simultáneamente, o pacientes con antecedentes de enfermedades gastrointestinales (úlceras y hemorragias gastrointestinales).

Existe un riesgo adicional de reacciones adversas gastrointestinales (úlcera gastrointestinal u otras complicaciones gastrointestinales) con la administración concomitante de etoricoxib y AAS (incluso en dosis bajas). No se ha observado una diferencia significativa en cuanto a seguridad gastrointestinal entre el uso de un inhibidor selectivo de la COX-2 + AAS y AINE + AAS.

Efecto sobre el sistema cardiovascular. La administración de inhibidores selectivos de la COX-2 puede estar asociada con un riesgo de aparición de complicaciones trombóticas (especialmente infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en comparación con placebo y algunos AINE. Dado que el riesgo de complicaciones cardiovasculares puede aumentar con la dosis y la duración del tratamiento con etoricoxib, el medicamento debe administrarse durante el período más corto posible y en la dosis diaria más baja eficaz. Debe evaluarse periódicamente la necesidad de alivio sintomático del dolor y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con osteoartritis.

A los pacientes con factores de riesgo cardiovasculares significativos (hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) solo se debe administrar etoricoxib tras una evaluación cuidadosa del riesgo de complicaciones.

Los inhibidores selectivos de la COX-2 no sustituyen el uso de AAS para la prevención de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas, ya que no tienen efecto antiagregante; por lo tanto, no deben suspenderse los medicamentos antiagregantes.

Efecto sobre los riñones. Las prostaglandinas renales pueden desempeñar un papel compensador en el mantenimiento de la perfusión renal. Por lo tanto, en estados que cursan con deterioro de la perfusión renal, la administración de etoricoxib puede provocar una disminución en la formación de prostaglandinas y, como consecuencia, una reducción del flujo sanguíneo renal, empeorando así la función renal. El riesgo de esta reacción es alto en pacientes con alteraciones renales significativas preexistentes, insuficiencia cardíaca descompensada o cirrosis. En estos pacientes debe controlarse la función renal.

Retención de líquidos, edemas e hipertensión arterial. Como con otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se han observado retención de líquidos, edemas e hipertensión arterial en pacientes tratados con etoricoxib. Todos los AINE, incluyendo etoricoxib, pueden provocar el desarrollo o recidiva de insuficiencia cardíaca congestiva. Para información sobre la respuesta dependiente de la dosis, véase la sección «Farmacodinámica».

Debe administrarse el medicamento con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca, alteraciones de la función del ventrículo izquierdo o hipertensión arterial en anamnesis, así como a pacientes con edemas debidos a otras causas. Ante signos clínicos de empeoramiento en estos pacientes, deben adoptarse las medidas adecuadas, incluyendo la suspensión de etoricoxib.

Etóricoxxib, especialmente en dosis altas, puede provocar hipertensión arterial más frecuente y grave en comparación con otros AINE e inhibidores selectivos de la COX-2. Por ello, debe controlarse la hipertensión arterial antes de iniciar el tratamiento con etoricoxib, prestando especial atención al control de la presión arterial durante el tratamiento. La presión arterial debe controlarse durante las primeras 2 semanas tras el inicio del tratamiento y posteriormente de forma periódica. Si la presión arterial aumenta significativamente, debe considerarse la posibilidad de un tratamiento alternativo.

Efecto sobre el hígado. Se ha observado un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) (aproximadamente 3 veces o más respecto al límite superior normal (LSN)) en aproximadamente el 1 % de los pacientes que tomaron etoricoxib en dosis de 30 mg, 60 mg y 90 mg diarios.

Debe vigilarse a todos los pacientes con síntomas de alteración de la función hepática, así como a pacientes con indicadores anormales de función hepática. Si aparecen signos de alteración de la función hepática o cambios persistentes en los indicadores de función hepática (3 veces superiores al LSN), debe suspenderse etoricoxib.

Instrucciones generales. Si durante el tratamiento un paciente presenta alteraciones en cualquiera de los sistemas orgánicos mencionados anteriormente, deben adoptarse las medidas adecuadas y considerarse la suspensión de etoricoxib. Debe garantizarse una adecuada vigilancia médica durante la administración de etoricoxib a pacientes de edad avanzada y a pacientes con alteraciones de la función renal, hepática o cardíaca.

Debe iniciarse el tratamiento con etoricoxib con precaución en pacientes deshidratados. Se recomienda realizar una rehidratación antes de comenzar la administración de etoricoxib.

Se han notificado muy raramente casos de reacciones cutáneas graves, en algunos casos con desenlace fatal, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, con el uso de AINE y algunos inhibidores selectivos de la COX-2 (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo más alto de estas reacciones se presenta al inicio del tratamiento, y la aparición de los síntomas ocurre en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. Se han observado reacciones graves de hipersensibilidad (anafilaxia, edema angioneurótico) en pacientes que han tomado etoricoxib. Algunos inhibidores selectivos de la COX-2 pueden aumentar el riesgo de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de reacción alérgica a cualquier medicamento. Debe suspenderse etoricoxib ante la primera aparición de erupciones cutáneas, lesiones en las membranas mucosas u otros signos de hipersensibilidad.

Con la administración de etoricoxib pueden enmascararse manifestaciones de fiebre y otros signos de proceso inflamatorio.

Debe administrarse con precaución etoricoxib simultáneamente con warfarina u otros anticoagulantes orales.

La administración de etoricoxib, como otros fármacos que inhiben la COX/síntesis de prostaglandinas, no se recomienda en mujeres que planean quedar embarazadas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos clínicos sobre el uso de etoricoxib durante el embarazo. Se sabe que estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para las embarazadas es desconocido. La administración de etoricoxib durante el tercer trimestre del embarazo, como con otros fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede provocar ausencia de contracciones uterinas y cierre prematuro del conducto arterioso. Se han notificado casos de alteración de la función renal fetal que conduce a una disminución del volumen de líquido amniótico (oligohidramnios) en mujeres embarazadas que tomaron AINE a partir de la semana 20 de gestación o posteriormente. En algunos casos, esto puede provocar alteración de la función renal en recién nacidos. Dichos efectos pueden aparecer poco después del inicio del tratamiento con AINE; el oligohidramnios suele ser reversible tras la interrupción del tratamiento. La administración de etoricoxib está contraindicada durante el embarazo. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento, debe suspenderse etoricoxib.

Período de lactancia. No se sabe si etoricoxib pasa a la leche materna. Se sabe que en animales etoricoxib se excreta en la leche. Las mujeres que toman etoricoxib no deben amamantar.

Fertilidad. La administración de etoricoxib, como con otros fármacos que inhiben la COX-2, no se recomienda en mujeres que planean quedar embarazadas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas. Los pacientes que experimenten mareo, vértigo o somnolencia durante el tratamiento con etoricoxib no deben conducir vehículos de motor ni manejar otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral. Puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos. El inicio del efecto del medicamento es más rápido si se toma en ayunas. Esto debe tenerse en cuenta cuando se requiere un alivio rápido de los síntomas.

Dado que el riesgo de trastornos cardiovasculares aumenta con la dosis y la duración del tratamiento con el uso de etoricoxib, deben emplearse los períodos de tratamiento más cortos posibles y la dosis diaria más baja eficaz. Es necesario evaluar periódicamente la necesidad de aliviar los síntomas y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con osteoartritis.

Osteoartritis. La dosis recomendada es de 30 mg una vez al día. En algunos pacientes, si el alivio de los síntomas es insuficiente, un aumento de la dosis hasta 60 mg una vez al día puede mejorar la eficacia. Si no se observa mejoría, debe considerarse la posibilidad de otros métodos de tratamiento.

Artritis reumatoide. La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día. En algunos pacientes, si el alivio de los síntomas es insuficiente, un aumento de la dosis hasta 90 mg una vez al día puede mejorar el efecto terapéutico. Una vez alcanzada la estabilidad clínica del paciente, se recomienda reducir la dosis a 60 mg una vez al día. Si no se observa mejoría, debe considerarse la posibilidad de otros métodos de tratamiento.

Espondilitis anquilosante. La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día. En algunos pacientes, si el alivio de los síntomas es insuficiente, un aumento de la dosis hasta 90 mg una vez al día puede mejorar el efecto terapéutico. Una vez alcanzada la estabilidad clínica del paciente, se recomienda reducir la dosis a 60 mg una vez al día. Si no se observa mejoría, debe considerarse la posibilidad de otros métodos de tratamiento.

Dolor agudo. En caso de aparición de dolor agudo, el etoricoxib debe administrarse únicamente durante el período sintomático agudo.

Artritis gotosa aguda. La dosis recomendada es de 120 mg una vez al día. Se ha utilizado etoricoxib durante un período de hasta 8 días.

Dolor postoperatorio asociado con intervenciones odontológicas. La dosis recomendada es de 90 mg una vez al día durante un máximo de 3 días. Algunos pacientes pueden requerir analgesia postoperatoria adicional.

Las dosis que exceden las recomendadas para cada indicación, o no tienen mayor eficacia o no han sido estudiadas. Por lo tanto:

la dosis en osteoartritis no debe exceder los 60 mg al día;
la dosis en artritis reumatoide y espondilitis anquilosante no debe exceder los 90 mg al día;
la dosis en gota aguda no debe exceder los 120 mg al día durante un período máximo de tratamiento de 8 días;
la dosis en dolor agudo tras intervención odontológica no debe exceder los 90 mg al día durante un período máximo de 3 días.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, como con otros medicamentos, el medicamento debe administrarse con precaución en pacientes ancianos.

Alteraciones de la función hepática. Independientemente de la indicación, en pacientes con alteraciones leves de la función hepática (5-6 puntos según la escala Child-Pugh), la dosis no debe exceder los 60 mg una vez al día. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (7-9 puntos según la escala Child-Pugh), independientemente de la indicación, la dosis no debe exceder los 30 mg una vez al día.

La experiencia clínica con el uso del medicamento es limitada, especialmente en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas, por lo que debe administrarse con precaución. No existe experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (≥10 puntos según la escala Child-Pugh); por lo tanto, el medicamento está contraindicado en estos pacientes.

Alteraciones de la función renal. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min. El uso de etoricoxib está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.

Pediátricos. El etoricoxib está contraindicado en niños menores de 16 años.

Sobredosis. La administración de una dosis única de etoricoxib hasta 500 mg o la administración múltiple de hasta 150 mg al día durante 21 días no provocó efectos tóxicos significativos. Se han notificado casos de sobredosis aguda con etoricoxib, aunque en la mayoría de los casos no se informó de reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron consistentes con el perfil de seguridad del etoricoxib (efectos gastrointestinales, cardíacos y renales).

En caso de sobredosis, se recomiendan las medidas de soporte habituales, como la eliminación del medicamento no absorbido del tracto gastrointestinal, la observación clínica y, si es necesario, el tratamiento de apoyo.

El etoricoxib no se elimina mediante hemodiálisis. No se sabe si el medicamento se elimina mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas.

La seguridad del uso de la etoricoxiba se evaluó en pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide, dolor crónico en la parte baja de la espalda y espondilitis anquilosante.

El perfil de eventos adversos fue similar en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide que tomaron etoricoxiba durante 1 año o más.

A los pacientes con artritis gotosa aguda se administró etoricoxiba en dosis de 120 mg una vez al día durante 8 días. El perfil de eventos adversos fue en general el mismo que en pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide y dolor crónico en la parte baja de la espalda.

En pacientes con dolor agudo postoperatorio tras intervenciones quirúrgicas dentales y abdominales-ginecológicas, incluidos aquellos que tomaron etoricoxiba (en dosis de 90 mg o 120 mg), el perfil de eventos adversos fue en general similar al de pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide y dolor crónico en la parte baja de la espalda.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con mayor frecuencia con el uso del medicamento que con placebo.

La categoría de frecuencia se define para cada término de reacción adversa según la frecuencia en la base de datos de estudios clínicos: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100, <1/10); poco frecuente (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10000, <1/1000); muy rara (<1/10000).

Infecciones e infestaciones: frecuente – osteítis alveolar; poco frecuente – gastroenteritis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario.

Sistema sanguíneo y linfático: poco frecuente – anemia (principalmente debida a hemorragia gastrointestinal), leucopenia, trombocitopenia.

Sistema inmunitario: poco frecuente – hipersensibilidadß; rara – angioedema / reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluido shock.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: frecuente – edemas/retención de líquidos; poco frecuente – disminución o aumento del apetito, aumento de peso corporal.

Alteraciones psiquiátricas: poco frecuente – ansiedad, depresión, deterioro cognitivo, alucinaciones; rara – confusión, inquietud.

Sistema nervioso: frecuente – mareo, cefalea; poco frecuente – disgeusia, insomnio, parestesia/hipoestesia, somnolencia.

Órganos de la vista: poco frecuente – visión borrosa, conjuntivitis.

Órganos del oído y aparato vestibular: poco frecuente – acúfenos, mareo.

Corazón: frecuente – palpitaciones, arritmia; poco frecuente – fibrilación auricular, taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva, cambios inespecíficos en el ECG, angina de pecho, infarto de miocardio§.

Sistema vascular: frecuente – hipertensión arterial; poco frecuente – sofocos, alteraciones de la circulación cerebral§, ataque isquémico transitorio, crisis hipertensiva, vasculitis.

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuente – broncoespasmo; poco frecuente – tos, disnea, epistaxis.

Tracto gastrointestinal: muy frecuente – dolor abdominal; frecuente – estreñimiento, flatulencia, gastritis, acidez/reflujo ácido, diarrea, dispepsia/incomodidad epigástrica, náuseas, vómitos, esofagitis, úlceras bucales; poco frecuente – distensión abdominal, alteraciones del tránsito intestinal, sequedad bucal, úlceras gastroduodenales, úlceras pépticas, incluyendo perforación y hemorragia gastrointestinal, síndrome del intestino irritable, pancreatitis.

Sistema hepatobiliar: frecuente – elevación de ALT, elevación de AST; rara – hepatitis; muy rara – insuficiencia hepática, ictericia.

Piel y tejido subcutáneo: frecuente – equimosis; poco frecuente – edema facial, prurito, erupción cutánea, eritema, urticaria; rara – síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme persistente por medicamentos.

Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo: poco frecuente – calambres/espasmos musculares, dolor/rigidez musculoesquelética.

Riñones y sistema urinario: poco frecuente – proteinuria, aumento de la creatinina sérica, insuficiencia/dislalia renal.

Alteraciones generales y relacionadas con la vía de administración: frecuente – astenia/fatiga, síntomas similares a la gripe; poco frecuente – dolor torácico.

Análisis de laboratorio: poco frecuente – aumento de la urea sanguínea, aumento de la creatinfosfocinasa, hipercaliemia, aumento del ácido úrico; rara – disminución del nivel sérico de sodio.

ßLa hipersensibilidad incluye los términos: alergia, alergia medicamentosa, hipersensibilidad medicamentosa, hipersensibilidad, hipersensibilidad no especificada, reacción de hipersensibilidad y alergia no especificada.

§Los inhibidores selectivos de la COX-2 se han asociado con un aumento del riesgo de enfermedades trombóticas arteriales graves, incluyendo infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Es poco probable que el riesgo absoluto de desarrollar estas enfermedades supere el 1 % al año (poco frecuente).

Con el uso de AINEs se han notificado reacciones adversas graves como nefrotoxicidad, incluyendo nefritis intersticial y síndrome nefrótico, por lo que no se puede excluir su aparición con el uso de etoricoxiba.

Notificación de reacciones adversas. La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. Tabletas recubiertas con película, Nº 30 (10x3) en blíster en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «SALUD».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, 22.