Enalapril

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ENALAPRIL (ENALAPRIL)

Composición:

Principio activo: enalapril;

1 tableta contiene enalapril maleato, equivalente a 10 mg o 20 mg de sustancia al 100 %;

Excipientes: hidrogenocarbonato de sodio; lactosa monohidrato; almidón de maíz; almidón pregelatinizado; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de forma redonda, superficie biconvexa, de color blanco o casi blanco, con la impresión «10» (para la dosis de 10 mg) o con la impresión «20» (para la dosis de 20 mg) en uno de sus lados.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), de componente único. Enalapril. Código ATC C09A A02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Enalapril – sal ácida maleica de enalaprilo, derivado de dos aminoácidos, L-alanina y L-prolina.

Mecanismo de acción

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) – peptidil dipeptidasa, que cataliza la conversión de angiotensina I en la sustancia presora angiotensina II. Tras la absorción, el enalapril se hidroliza a enalaprilato, que inhibe la ECA. La inhibición de la ECA provoca una disminución en los niveles plasmáticos de angiotensina II, lo que conduce a un aumento en la actividad de renina plasmática (debido a la supresión del feedback negativo entre la actividad de angiotensina II y la liberación de renina) y a una reducción en la secreción de aldosterona.

La ECA es idéntica a la cininasa II. Por lo tanto, el enalapril también puede bloquear la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodilatador. Sin embargo, la importancia de este fenómeno para el efecto terapéutico del fármaco permanece sin aclarar.

El mecanismo por el cual el enalapril reduce la presión arterial está principalmente relacionado con la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El enalapril puede ejercer un efecto antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión de baja renina.

La administración de enalapril en casos de hipertensión arterial provoca una reducción de la presión arterial en pacientes tanto en posición supina como erecta, sin un aumento significativo de la frecuencia cardíaca.

La hipotensión postural sintomática ocurre raramente. En algunos pacientes, puede requerirse varias semanas de tratamiento para alcanzar la reducción óptima de la presión arterial. La suspensión repentina del enalapril no se ha asociado con un rápido aumento de la presión arterial.

La inhibición efectiva de la actividad de la ECA generalmente se alcanza entre 2 y 4 horas después de la administración oral de una dosis única de enalapril. El inicio de la actividad antihipertensiva generalmente se observa tras 1 hora, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre 4 y 6 horas después de la administración del fármaco. La duración del efecto depende de la dosis. Sin embargo, en las dosis recomendadas, los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se mantuvieron al menos durante 24 horas.

En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial, la reducción de la presión arterial generalmente se asoció con una disminución de la resistencia periférica arterial, con un aumento del gasto cardíaco y una aceleración leve o sin cambios en la frecuencia cardíaca. Tras la administración de enalapril, generalmente aumenta el flujo sanguíneo renal; la tasa de filtración glomerular no cambia. No se han observado signos de retención de sodio o agua. Sin embargo, en pacientes con una tasa basal baja de filtración glomerular, este nivel generalmente aumenta.

Durante estudios clínicos a corto plazo en pacientes con o sin diabetes mellitus y con enfermedad renal, tras la administración de enalapril se observó una reducción de la albúminuria, la excreción urinaria de IgG y la proteína total en la orina.

Cuando se administra conjuntamente con diuréticos tiazídicos, los efectos hipotensores del enalapril son al menos aditivos. El enalapril puede reducir o prevenir el desarrollo de hipokalemia inducida por tiazidas.

En pacientes con insuficiencia cardíaca que reciben glicósidos cardíacos y diuréticos, la administración oral o inyectable de enalapril se asoció con una reducción de la resistencia periférica y de la presión arterial. El gasto cardíaco aumentó, y la frecuencia cardíaca (generalmente elevada en pacientes con insuficiencia cardíaca) disminuyó. También disminuyó la presión en los capilares pulmonares en la fase final. Mejoró la tolerancia al esfuerzo físico y se redujo la gravedad de la insuficiencia cardíaca, evaluada según los criterios de la NYHA (Asociación Cardíaca de Nueva York). Estos efectos se mantuvieron durante el tratamiento prolongado.

En pacientes con insuficiencia cardíaca leve o moderada, el enalapril ralentizó la progresión de la dilatación/aumento del miocardio y de la insuficiencia cardíaca, como lo demuestran la reducción del volumen diastólico final y del volumen sistólico final del ventrículo izquierdo, así como la mejora de la fracción de eyección.

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (SOLVD Prevención), se estudió una población con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 35 %). 4228 pacientes fueron aleatorizados en el grupo placebo (n = 2117) o en el grupo enalapril (n = 2111). En el grupo placebo, 818 pacientes desarrollaron insuficiencia cardíaca o fallecieron (38,6 %) en comparación con 630 en el grupo enalapril (29,8 %) (reducción del riesgo del 29 %, IC del 95 %, 21-36 %, p < 0,001). 518 pacientes en el grupo placebo (24,5 %) y 434 en el grupo enalapril (20,6 %) fallecieron o fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca (reducción del riesgo del 20 %, IC del 95 %; 9-30 %, p < 0,001). En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (SOLVD Tratamiento), se estudió una población con insuficiencia cardíaca congestiva sintomática asociada con disfunción sistólica (fracción de eyección < 35 %). 2569 pacientes que recibían tratamiento habitual por insuficiencia cardíaca fueron aleatorizados en los grupos placebo (n = 1284) o enalapril (n = 1285). En el grupo placebo ocurrieron 510 muertes (39,7 %) en comparación con 452 en el grupo enalapril (35,2 %) (reducción del riesgo del 16 %, IC del 95 %, 5-26 %, p = 0,0036). En el grupo placebo hubo 461 muertes cardiovasculares en comparación con 399 en el grupo enalapril (reducción del riesgo del 18 %, IC del 95 %, 6-28 %, p < 0,002), principalmente debido a la reducción de muertes por insuficiencia cardíaca progresiva (251 en el grupo placebo y 209 en el grupo enalapril, reducción del riesgo del 22 %, IC del 95 %, 6-35 %). Menos pacientes fallecieron o fueron hospitalizados por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (736 en el grupo placebo y 613 en el grupo enalapril, reducción del riesgo del 26 %, IC del 95 % 18-34 %, p < 0,0001). En general, en el estudio SOLVD, en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo, el enalapril redujo el riesgo de infarto de miocardio en un 23 % (IC del 95 % 11-34 %, p < 0,001) y redujo el riesgo de hospitalización por angina inestable en un 20 % (IC del 95 %, 9-29 %, p < 0,001).

Farmacología clínica en niños

La experiencia con el uso del fármaco en niños de 6 años de edad en adelante con hipertensión arterial es limitada. En un estudio clínico con participación de 110 niños con hipertensión arterial, de 6 a 16 años de edad, con peso corporal ≥20 kg y tasa de filtración glomerular >30 ml/min/1,73 m², los pacientes con peso <50 kg recibieron 0,625; 2,5 ó 20 mg de enalapril por día, y los pacientes con peso ≥50 kg recibieron 1,25; 5 ó 40 mg de enalapril por día. La administración de enalapril una vez al día redujo el valor inferior de la presión arterial de forma dependiente de la dosis. El efecto antihipertensivo dependiente de la dosis del enalapril fue similar en todos los subgrupos (edad, estadio de Tanner, sexo, raza). Sin embargo, las dosis más bajas estudiadas, 0,625 mg y 1,25 mg, que equivalen en promedio a 0,02 mg/kg una vez al día, no proporcionaron un efecto antihipertensivo sostenido. La dosis máxima estudiada fue de 0,58 mg/kg (hasta 40 mg) una vez al día. El perfil de efectos adversos en niños no difiere del observado en adultos.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, el enalapril se absorbe rápidamente; la concentración máxima de enalapril en el suero se alcanza dentro de la primera hora tras la ingestión. El grado de absorción del enalapril tras la administración de tabletas es aproximadamente del 60 %. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no afecta la absorción del enalapril por vía oral. Tras la absorción, el enalapril administrado por vía oral se hidroliza rápidamente y de forma extensa a enalaprilato, un potente inhibidor de la ECA. La concentración máxima de enalaprilato en suero se observa aproximadamente a las 4 horas tras la administración oral de la dosis de enalapril.

El período efectivo de semivida (T½) del enalaprilato tras la administración oral repetida es de 11 horas.

Dis tribución

En todo el rango de concentraciones terapéuticas, no más del 60 % del enalaprilato se une a las proteínas del suero.

Bio transformación

Aparte de su conversión a enalaprilato, no existen pruebas de un metabolismo significativo del enalapril.

Eliminación

El enalaprilato se elimina principalmente por vía renal. Los principales componentes en la orina son el enalaprilato, que representa aproximadamente el 40 % de la dosis, y el enalapril sin cambios (aproximadamente el 20 %).

Alteraciones de la función renal

En pacientes con insuficiencia renal, aumenta la exposición al enalapril y al enalaprilato. En pacientes con alteraciones leves a moderadas de la función renal (clearance de creatinina de 40-60 ml/min), el AUC del enalaprilato en estado estable fue aproximadamente el doble en comparación con pacientes con función renal normal, tras la administración de 5 mg una vez al día. En la insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 ml/min), el AUC aumentó aproximadamente 8 veces. Tras la administración repetida de maleato de enalapril, el período efectivo de semivida del enalaprilato se prolonga y el tiempo para alcanzar el estado estable aumenta (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

El enalaprilato puede eliminarse del torrente sanguíneo mediante hemodiálisis. El clearance del enalaprilato durante la diálisis es de 62 ml/min.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de la hipertensión arterial;
• tratamiento de la insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta;
• prevención de la insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta en pacientes con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo (fracción de eyección ≤ 35 %).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al enalapril, a cualquier excipiente o a cualquier otro inhibidor de la ECA.
• Antecedentes de angioedema asociado al uso de inhibidores de la ECA.
• Angioedema hereditario o idiopático.
• Embarazo o planificación de embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

No debe administrarse enalapril con medicamentos que contengan aliskirina en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

El enalapril no debe usarse en combinación con sacubitrilo/valsartán, ya que dicha combinación aumenta el riesgo de angioedema. No debe administrarse enalapril dentro de las 36 horas posteriores al cambio desde/hacia el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, un medicamento que contiene un inhibidor de la neprilisina (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Terapia hipotensora

La administración concomitante de medicamentos hipotensores puede potenciar el efecto hipotensor del enalapril. La administración concomitante con nitroglicerina, otros nitratos o vasodilatadores puede reducir adicionalmente la presión arterial.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio u otros medicamentos que puedan aumentar el nivel de potasio en suero

Los inhibidores de la ECA potencian la pérdida de potasio inducida por diuréticos. El uso de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos nutricionales, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar el nivel de potasio en suero (por ejemplo, medicamentos que contienen trimetoprim), especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. Si se considera adecuada la administración concomitante del enalapril con los medicamentos mencionados anteriormente, deben usarse con precaución y debe monitorearse regularmente el nivel de potasio en suero (véase la sección « Precauciones de uso*»* ).

Diuréticos (diuréticos tiazídicos o de asa)

El tratamiento previo con diuréticos en dosis altas puede provocar una reducción del volumen sanguíneo circulante y aumentar el riesgo de hipotensión arterial al inicio del tratamiento con enalapril (véase la sección «Precauciones de uso»). Los efectos hipotensores pueden reducirse mediante la suspensión del diurético, el aumento de la ingesta de sal o el uso de una dosis baja de enalapril al inicio del tratamiento.

Medicamentos antidiabéticos

Estudios epidemiológicos han mostrado que la administración conjunta de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede provocar una disminución del nivel de glucosa en sangre con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas»).

Litio en suero

Se han notificado casos de aumento reversible del nivel de litio en suero y toxicidad con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y litio. La administración concomitante de inhibidores de la ECA y diuréticos tiazídicos puede aumentar aún más los niveles de litio en suero y elevar el riesgo de intoxicación por litio. No se recomienda la administración de enalapril con litio, pero si dicha combinación es necesaria para el paciente, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de los niveles de litio en suero (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antidepresivos tricíclicos/neurolépticos/anestésicos/hipnóticos

La administración concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos con inhibidores de la ECA puede provocar una reducción adicional de la presión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de COX-2), pueden reducir el efecto de los diuréticos y otros medicamentos antihipertensivos. Por lo tanto, el efecto hipotensor de los antagonistas del receptor de la angiotensina II o de los inhibidores de la ECA puede verse debilitado por los AINE, incluidos los inhibidores selectivos de COX-2.

La administración concomitante de AINE, incluidos los inhibidores de COX-2, y antagonistas del receptor de la angiotensina II o inhibidores de la ECA provoca un efecto aditivo en el aumento del potasio en suero y puede provocar alteración de la función renal. Habitualmente, estos efectos son reversibles.

Rara vez puede ocurrir insuficiencia renal aguda, especialmente en ciertos pacientes con alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o pacientes con volumen sanguíneo circulante reducido, incluidos aquellos que toman diuréticos). Por lo tanto, dicha combinación debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal. Los pacientes deben ingerir una cantidad adecuada de líquidos y deben estar bajo un control cuidadoso de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y periódicamente durante dicho tratamiento.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

El bloqueo dual (por ejemplo, al añadir un inhibidor de la ECA a un antagonista del receptor de la angiotensina II) debe limitarse únicamente a casos específicos con control cuidadoso de la presión arterial, la función renal y los niveles de electrolitos. En varios estudios se ha informado que, en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes con daño orgánico terminal, el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, episodios de síncope, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo medicamento que actúe sobre el SRAA.

No debe administrarse enalapril con aliskirina en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Contraindicaciones» o «Precauciones de uso»).

Medicamentos de oro

Rara vez se han notificado reacciones nitritoides (síntomas que incluyen edema facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial) en pacientes tratados con medicamentos inyectables de oro (tiomalato sódico de oro) junto con un inhibidor de la ECA, incluido el enalapril.

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que dicha combinación aumenta el riesgo de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racemadol, inhibidores de mTOR (como sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (véase la sección «Precauciones de uso»).

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.

Alcohol

El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos y betabloqueantes

El enalapril puede administrarse de forma segura concomitantemente con ácido acetilsalicílico (en dosis cardiológicas), trombolíticos y betabloqueantes.

Características de aplicación.

Hipotensión sintomática

La hipotensión sintomática se observa raramente en pacientes con hipertensión arterial no complicada. En pacientes con hipertensión arterial que reciben enalapril, la hipotensión sintomática se desarrolla con mayor frecuencia en caso de hipovolemia, que puede presentarse, por ejemplo, como consecuencia del tratamiento con diuréticos, restricción en la ingesta de sal, en pacientes sometidos a hemodiálisis, así como en pacientes con diarrea o vómitos (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). La hipotensión sintomática también se ha observado en pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal. La hipotensión sintomática se desarrolla con mayor frecuencia en pacientes con formas más graves de insuficiencia cardíaca, que reciben dosis más altas de diuréticos de asa, con hiponatremia o alteraciones de la función renal. A estos pacientes se debe iniciar el tratamiento con enalapril bajo supervisión médica. La supervisión debe ser especialmente cuidadosa al modificar la dosis de enalapril y/o del diurético. De forma similar, se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes con enfermedad isquémica del corazón y en aquellos con enfermedades cerebrovasculares, en los que una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

En caso de desarrollo de hipotensión arterial, al paciente se le debe colocar en posición horizontal y, si es necesario, administrar solución fisiológica por vía intravenosa. La hipotensión arterial transitoria tras la administración de enalapril no constituye una contraindicación para continuar el tratamiento, que generalmente puede proseguir sin complicaciones tras la normalización de la presión arterial mediante la reposición del volumen de líquidos.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión normal o baja, el enalapril puede reducir aún más el nivel de presión arterial. Esta reacción al medicamento es esperada y generalmente no constituye motivo para interrumpir el tratamiento. Si la hipotensión arterial se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el tratamiento con el diurético y/o con enalapril.

Estenosis aórtica o mitral / cardiomiopatía hipertrófica

Como todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución en pacientes con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo u obstrucción del tracto de salida; su uso debe evitarse en caso de shock cardiogénico y obstrucción hemodinámicamente significativa.

Alteración de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal (clearance de creatinina < 80 ml/min), la dosis inicial de enalapril debe ajustarse según el clearance de creatinina (véase la sección «Posología y forma de administración») y posteriormente según la respuesta al tratamiento. Para estos pacientes, la práctica médica habitual incluye el control periódico de los niveles séricos de potasio y creatinina.

Se han notificado alteraciones de la función renal asociadas con el uso de enalapril, que principalmente se observaron en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o con enfermedad renal, incluyendo estenosis de la arteria renal. La insuficiencia renal asociada con el tratamiento con enalapril, cuando se detecta a tiempo y se trata adecuadamente, generalmente es reversible.

En algunos pacientes con hipertensión arterial en los que no se había detectado enfermedad renal antes del inicio del tratamiento, el enalapril en combinación con diuréticos provocó un aumento leve y transitorio de la urea en sangre y de la creatinina en suero. En tales casos, puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético. Esta situación aumenta la probabilidad de la presencia de estenosis de la arteria renal (véase la sección «Características de aplicación»: Hipertensión renovascular).

Hipertensión renovascular

Existe un riesgo aumentado de hipotensión arterial e insuficiencia renal cuando los pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional son tratados con inhibidores de la ECA. La pérdida de función renal puede ocurrir incluso con cambios mínimos en los niveles séricos de creatinina. A estos pacientes se debe iniciar el tratamiento con dosis bajas bajo estricta supervisión médica, con titulación cuidadosa y monitoreo de la función renal.

Trasplante renal

No existe experiencia con el uso del medicamento enalapril en pacientes que han sido sometidos recientemente a un trasplante renal. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con enalapril en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

Rara vez, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa hacia necrosis hepática fulminante y (a veces) muerte. El mecanismo de este síndrome permanece sin aclarar. Los pacientes que toman inhibidores de la ECA y que desarrollan ictericia o un aumento notable de las enzimas hepáticas deben suspender el inhibidor de la ECA y permanecer bajo observación médica adecuada.

Neutropenia/agranulocitosis

En pacientes que han tomado inhibidores de la ECA se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y en ausencia de otros factores complicantes, la neutropenia se presenta raramente. El enalapril debe administrarse con extrema precaución en pacientes con enfermedades del colágeno vascular que reciben terapia inmunosupresora, tratamiento con alopurinol o procainamida, o con combinación de estos factores complicantes, especialmente si ya existe alteración de la función renal. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, que a veces no respondieron a tratamiento antibiótico intensivo. En pacientes a los que se prescribe enalapril se recomienda monitoreo periódico del recuento de leucocitos, y los pacientes deben informar sobre cualquier signo de infección.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico

Durante el uso de inhibidores de la ECA, incluyendo el medicamento enalapril, se han descrito casos aislados de edema angioneurótico de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe, que pueden presentarse en diferentes momentos del tratamiento. En tales casos, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con enalapril y establecer una observación continua del paciente hasta asegurar la desaparición completa de los síntomas. Solo después de esto puede suspenderse la observación. Incluso cuando solo se presenta edema de lengua sin alteración respiratoria, los pacientes pueden requerir observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede ser insuficiente.

Muy raramente se han notificado muertes por edema angioneurótico de laringe o edema de lengua. Si el edema se localiza en la lengua, glotis o laringe, especialmente en pacientes con antecedentes de cirugía de las vías respiratorias, puede desarrollarse obstrucción de las vías respiratorias. Cuando hay compromiso de la lengua, faringe o laringe que pueda causar obstrucción de las vías respiratorias, se debe iniciar inmediatamente el tratamiento adecuado, que puede incluir la administración subcutánea de adrenalina al 1:1000 (0,3 – 0,5 ml) y/o medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

En individuos de raza negra que toman inhibidores de la ECA, el edema angioneurótico ocurre con mayor frecuencia que en pacientes de otras razas.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA pueden tener un riesgo aumentado de presentarlo durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA (véase también la sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (como sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagl iptina puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua con o sin alteración respiratoria) (véase la sección «Contraindicaciones»). Debe tenerse precaución al administrar racécadotril, inhibidores de mTOR (como sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagl iptina a pacientes que ya están tomando inhibidores de la ECA. La administración concomitante de enalapril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al aumento del riesgo de edema angioneurótico (véase la sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse solo 36 horas después de la última dosis de enalapril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con enalapril debe iniciarse solo 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones anafilactoides durante la hiposensibilización con alérgenos del veneno de himenópteros

Rara vez, en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante la hiposensibilización con alérgenos del veneno de himenópteros, se han desarrollado reacciones anafilactoides que podrían poner en peligro la vida. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA antes de iniciar la hiposensibilización.

Reacciones anafilactoides durante el aféresis de lipoproteínas de baja densidad

Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante el aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, se han producido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada sesión de aféresis.

Pacientes sometidos a hemodiálisis

En pacientes sometidos a diálisis con membranas de alta permeabilidad (por ejemplo, AN 69®) y que toman simultáneamente un inhibidor de la ECA, a veces se han desarrollado reacciones anafilactoides. Por lo tanto, para estos pacientes se recomienda considerar el uso de membranas de diálisis de otro tipo o de un agente antihipertensivo de otro grupo.

Hipoglucemia

A los pacientes con diabetes que toman antidiabéticos orales o insulina y comienzan el tratamiento con un inhibidor de la ECA, se les debe recomendar verificar cuidadosamente los niveles de glucosa en sangre, especialmente durante los primeros meses de tratamiento combinado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tos

Se ha notificado la aparición de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Habitualmente, la tos es no productiva y persistente, y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos inducida por el tratamiento con un inhibidor de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Intervenciones quirúrgicas/anestesia

Durante cirugías mayores o durante anestesia con agentes que provocan hipotensión arterial, el enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se desarrolla hipotensión arterial que puede explicarse por estos mecanismos de interacción, esta se corrige aumentando el volumen de líquidos.

Hiperkalemia

Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril, en algunos pacientes se ha observado un aumento del nivel de potasio en sangre. El riesgo de hiperkalemia está aumentado en pacientes con insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad > 70 años, diabetes mellitus, estados transitorios como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos nutricionales, sustitutos de la sal que contienen potasio, u otros medicamentos que pueden elevar el nivel de potasio en suero (como heparina, medicamentos que contienen trimetoprim). La administración de suplementos nutricionales que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que pueden elevar el nivel de potasio en suero, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en sangre. La hiperkalemia puede causar arritmias graves, a veces letales. Si se considera necesario el tratamiento concomitante de enalapril con cualquiera de los medicamentos mencionados anteriormente, deben administrarse con precaución, con control regular del nivel de potasio en suero (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Litio

Generalmente, no se recomienda la combinación de litio con enalapril (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA y un antagonista de los receptores de angiotensina

Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskireno aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskireno (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacológicas»).

Si la doble bloqueo es necesaria, el tratamiento debe realizarse bajo supervisión de especialistas y con control continuo de la función renal, los niveles de electrolitos y los valores de presión arterial. No se deben administrar inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Lactosa

El enalapril contiene lactosa, por lo que los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Niños

Existe experiencia limitada sobre la eficacia y seguridad del uso en niños con hipertensión arterial a partir de los 6 años de edad, pero no hay experiencia en otros indicaciones. Además, hay pocos datos sobre la farmacocinética en niños a partir de los 2 meses de edad (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas»). No se recomienda el uso de enalapril para el tratamiento de niños con enfermedades distintas de la hipertensión arterial.

No se recomienda el uso de enalapril en recién nacidos y niños con una velocidad de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m² debido a la falta de datos (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Embarazo

El medicamento no debe administrarse a mujeres embarazadas ni a mujeres que planean quedar embarazadas.

Si se confirma un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es posible, debe iniciarse una terapia alternativa (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Características étnicas

Como otros inhibidores de la ECA, el enalapril es menos eficaz para reducir la presión sanguínea en pacientes de raza negra que en individuos de otras razas, posiblemente porque un nivel bajo de renina es más frecuente en esta población de pacientes con hipertensión arterial.

Contenido de sodio

Cada comprimido del medicamento ENALAPRIL, comprimidos de 10 mg contiene 1,4 mg de sodio por comprimido.

Cada comprimido del medicamento ENALAPRIL, comprimidos de 20 mg contiene 2,8 mg de sodio por comprimido.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El medicamento no debe administrarse a mujeres embarazadas ni a mujeres que planean quedar embarazadas. Si durante el tratamiento con este medicamento se confirma un embarazo, su uso debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.

Los inhibidores de la ECA, cuando se usan durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, pueden provocar toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos del cráneo) o toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia).

Si el uso de inhibidores de la ECA ocurrió durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda una ecografía para evaluar los riñones y el cráneo.

Los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA deben ser cuidadosamente observados para detectar hipotensión arterial (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de aplicación»).

Período de lactancia

Datos farmacocinéticos limitados indican concentraciones muy bajas del medicamento en la leche materna (véase la sección «Farmacocinética»). Aunque estas concentraciones se consideran clínicamente insignificantes, no se recomienda el uso de enalapril durante la lactancia de recién nacidos prematuros y lactantes durante las primeras semanas posteriores al nacimiento, debido al riesgo hipotético de efectos cardiovasculares y renales, así como por la experiencia insuficiente en este aspecto. En el caso de lactantes mayores, el uso de enalapril durante la lactancia puede considerarse si el tratamiento es necesario para la madre, siempre que el niño sea observado para detectar cualquier efecto adverso.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Al conducir vehículos o manejar maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de aparición de mareo o fatiga excesiva.

Vía de administración y dosis.

La ingestión de alimentos no afecta la absorción de los comprimidos de Enalaprilo. Dado que el comprimido no es divisible, en caso de que se prescriba el medicamento en una dosis inferior a 10 mg, se deben utilizar formas farmacéuticas de enalaprilo que permitan dicha dosificación.

La dosis debe ajustarse individualmente según el estado de cada paciente (véase la sección «Instrucciones de uso») y la respuesta de la presión arterial.

Niños

Existe una experiencia limitada en estudios clínicos sobre el uso de enalaprilo en el tratamiento de la hipertensión arterial en niños (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Hipertensión arterial

La dosis de enalaprilo oscila desde una dosis inicial de 5 mg hasta una dosis máxima de 20 mg, dependiendo del grado de hipertensión arterial y del estado del paciente (véase más abajo). El enalaprilo se toma una vez al día. En la hipertensión arterial leve, la dosis inicial recomendada de enalaprilo es de 5 a 10 mg.

En pacientes con un sistema renina-angiotensina-aldosterona muy activado (por ejemplo, con hipertensión renovascular, alteraciones en el equilibrio salino y/o hídrico, insuficiencia cardíaca descompensada o hipertensión arterial grave), puede producirse una caída excesiva de la presión arterial tras la administración de la dosis inicial. En estos pacientes se recomienda una dosis inicial de enalaprilo de 5 mg o inferior, y el inicio del tratamiento debe realizarse bajo supervisión médica.

El tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede provocar déficit de líquidos y aumentar el riesgo de hipotensión arterial al comenzar la terapia con enalaprilo. Para estos pacientes se recomienda una dosis inicial de enalaprilo de 5 mg o inferior. Siempre que sea posible, el tratamiento con diuréticos debe suspenderse 2 a 3 días antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Enalaprilo. Debe evaluarse la función renal y el nivel de potasio en suero sanguíneo.

La dosis de mantenimiento habitual es de 20 mg una vez al día. La dosis máxima de mantenimiento es de 40 mg al día.

Insuficiencia cardíaca/disfunción asintomática del ventrículo izquierdo

Para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta, el enalaprilo se utiliza en combinación con diuréticos y, si es necesario, con digitálicos o betabloqueantes. La dosis inicial de enalaprilo en pacientes con insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta o disfunción asintomática del ventrículo izquierdo es de 2,5 mg, y el medicamento debe administrarse bajo estricto control médico con el fin de evaluar el efecto inicial del enalaprilo sobre la presión arterial. En ausencia de efectos adversos o tras la correspondiente corrección de hipotensión sintomática que pueda presentarse al inicio del tratamiento con enalaprilo en la terapia de la insuficiencia cardíaca, la dosis se ajusta gradualmente hasta alcanzar la dosis de mantenimiento habitual de 20 mg, que puede administrarse en una sola toma o dividida en dos dosis, según la mejor tolerancia del paciente. El ajuste de la dosis debe realizarse durante un período de 2 a 4 semanas. Este régimen terapéutico ha demostrado reducir eficazmente la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca clínicamente manifiesta. La dosis máxima es de 40 mg al día, divididos en dos tomas.

Tabla 1

Ajuste propuesto de la dosis de enalaprilo en pacientes con insuficiencia cardíaca/disfunción asintomática del ventrículo izquierdo.

Semana	Dosis, mg/día
Semana 1	del día 1 al 3: 2,5 mg/día* en una toma del día 4 al 7: 5 mg/día en dos tomas
Semana 2	10 mg/día en una o dos tomas
Semana 3 y 4	20 mg/día en una o dos tomas

*Se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes con alteración de la función renal o a aquellos que toman diuréticos (ver sección «Precauciones de uso»).

Tanto antes como después del inicio del tratamiento con el medicamento Enalapril, se debe realizar un control riguroso de la presión arterial y de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»), ya que se han notificado casos de hipotensión arterial y (más raramente) insuficiencia renal posterior. En la medida de lo posible, en los pacientes que toman diuréticos se debe reducir la dosis antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Enalapril. El desarrollo de hipotensión arterial tras la dosis inicial del medicamento Enalapril no implica que la hipotensión persistirá durante el tratamiento prolongado, ni indica la necesidad de interrumpir la administración del fármaco. Asimismo, se debe controlar la concentración sérica de potasio y la función renal.

Dosificación en la insuficiencia renal

En general, debe aumentarse el intervalo entre las tomas de enalapril y/o reducirse la dosis del medicamento; véase la tabla 2.

Tabla 2

Estado renal	Clearance de creatinina (CrCL), ml/min	Dosis inicial, mg/día
Alteración ligera	30 < CrCL < 80 ml/min	5 – 10 mg
Alteración moderada	10 < CrCL ≤ 30 ml/min	2,5 mg – 5 mg
Alteración grave. Habitualmente, estos pacientes están en hemodiálisis	CrCL ≤ 10 ml/min	2,5 mg en los días de diálisis†

†Véase sección «Propiedades farmacodinámicas»: Pacientes sometidos a hemodiálisis.

La enalapril se elimina mediante hemodiálisis. El ajuste de la dosis en los días en que no se realiza hemodiálisis debe hacerse según los niveles de presión arterial.

Pacientes de edad avanzada

La dosis debe ajustarse según la función renal (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Niños con hipertensión arterial a partir de los 6 años de edad

En los niños que pueden tragar tabletas, la dosis debe individualizarse según el estado del paciente, la respuesta de la presión arterial al tratamiento y el peso corporal. La dosis inicial recomendada de enalapril es de 2,5 mg para pacientes con un peso entre 20 y 50 kg, y de 5 mg para pacientes con un peso ≥ 50 kg. La enalapril se administra una vez al día. La dosis debe ajustarse según las necesidades, hasta un máximo de 20 mg al día para pacientes con un peso entre 20 y 50 kg y de 40 mg al día para pacientes con un peso ≥ 50 kg (véanse las secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Niños»).

La enalapril no se recomienda en recién nacidos y niños con una tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m² debido a la falta de datos.

Niños.

Se administra en niños a partir de los 6 años de edad.

La enalapril no se recomienda en recién nacidos y niños con una tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m² debido a la falta de datos.

Sobredosificación.

Existen datos limitados sobre la sobredosificación en humanos. Los principales signos de sobredosificación, según los datos disponibles, son hipotensión arterial grave que comienza aproximadamente 6 horas después de la ingestión del fármaco y que coincide con el bloqueo del sistema renina-angiotensina, así como estupor. Los síntomas asociados con la sobredosificación de inhibidores de la ECA pueden incluir shock circulatorio, desequilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación pulmonar, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos. Se han informado niveles plasmáticos de enalaprilo que superan hasta 100 y 200 veces los niveles máximos alcanzados con dosis terapéuticas, tras la ingestión de 300 mg y 440 mg de enalapril, respectivamente.

Para el tratamiento de la sobredosificación, se recomiendan infusiones intravenosas de solución isotónica. Si aparece hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal. Puede considerarse la necesidad de infusiones de angiotensina II y/o la administración intravenosa de catecolaminas. Si la ingestión ha sido reciente, se recomiendan medidas para eliminar el maleato de enalapril (por ejemplo, provocación del vómito, lavado gástrico, administración de agentes absorbentes y sulfato de sodio). El enalaprilo puede eliminarse del torrente sanguíneo sistémico mediante hemodiálisis (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»: pacientes sometidos a hemodiálisis). En caso de bradicardia resistente al tratamiento, está indicada la terapia con marcapasos. Deben monitorizarse continuamente los signos vitales, las concentraciones de electrolitos y los niveles séricos de creatinina.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos que pueden presentarse durante la administración de enalapril se clasifican por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10 000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Con el uso del medicamento Enalapril, en la mayoría de los casos los efectos adversos son leves, de carácter temporal y no requieren la interrupción del tratamiento.

Del sistema hematopoyético: poco frecuentes – anemia (incluyendo anemia aplásica y hemolítica); raras – neutropenia, disminución de hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, supresión de la médula ósea, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes.

Del sistema endocrino: frecuencia desconocida – síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética.

Alteraciones metabólicas: poco frecuentes – hipoglucemia (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema nervioso y psíquicas: frecuentes – depresión, cefalea; poco frecuentes – confusión mental, somnolencia, insomnio, nerviosismo, parestesias, vértigo; raras – trastornos del sueño, sueños anormales.

De los órganos de la visión: muy frecuentes – visión borrosa.

Del sistema cardiovascular: muy frecuentes – mareo; frecuentes – hipotensión (incluyendo hipotensión ortostática), síncope, dolor torácico, alteraciones del ritmo, angina de pecho, taquicardia; poco frecuentes – hipotensión ortostática, taquicardia, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular*, posiblemente como consecuencia de una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes con alto riesgo (ver sección «Precauciones de uso»); raras – síndrome de Raynaud.

Del sistema respiratorio: muy frecuentes – tos; frecuentes – disnea; poco frecuentes – rinorrea, dolor de garganta y ronquera, broncoespasmo/asma; raras – infiltrados pulmonares, rinitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica, faringitis.

Del tracto gastrointestinal: muy frecuentes – náuseas; frecuentes – diarrea, dolor abdominal, alteración del gusto; poco frecuentes – obstrucción intestinal, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, sequedad bucal, úlceras pépticas; raras – estomatitis/úlceras aftosas, glossitis; muy raras – angioedema intestinal.

Del sistema hepatobiliar: raras – insuficiencia hepática; hepatitis hepatocelular o colestásica, hepatitis incluyendo necrosis; colestasis, incluyendo ictericia.

De la piel y tejido subcutáneo: frecuentes – erupciones cutáneas, hipersensibilidad/angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección «Precauciones de uso»); poco frecuentes – sudoración excesiva, picazón, urticaria, alopecia; raras – eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, pénfigo, eritrodermia.

Se han notificado casos de un complejo sintomático complejo que incluye algunos o todos los siguientes síntomas: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, prueba positiva para anticuerpos antinucleares, aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), eosinofilia y leucocitosis. Como reacciones adversas también pueden presentarse erupciones cutáneas, fotosensibilización y otras reacciones cutáneas.

Del sistema urinario: poco frecuentes – alteración de la función renal, insuficiencia renal, proteinuria; raras – oliguria.

Del sistema reproductivo: poco frecuentes – impotencia; raras – ginecomastia.

Alteraciones generales y en el sitio de administración: muy frecuentes – astenia; frecuentes – fatiga; poco frecuentes – calambres musculares, sofocos, acúfenos, sensación de malestar.

Alteraciones en pruebas de laboratorio: frecuentes – hiperkalemia, aumento de la creatinina en suero; poco frecuentes – aumento de la urea en sangre, hiponatremia; raras – aumento de las enzimas hepáticas, bilirrubina en suero.

*La frecuencia de casos fue comparable durante los estudios clínicos entre el grupo que recibió placebo y los grupos de control activo.

Período de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de vencimiento indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 2 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Kievmedpreparat».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 01032, ciudad de Kiev, calle Saksaganskogo, 139.