Colpotrophin

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO COLPOTROPHINE® (COLPOTROPHINE®)

Composición:

Principio activo: promestrieno;

1 g de crema contiene 10 mg de promestrieno;

Sustancias auxiliares: metilparabeno sódico (E 219), propilparabeno sódico (E 217), mezcla de mono- y diglicéridos de ácidos grasos saturados, éteres poliglicólicos de alcoholes grasos saturados, deciloleato, triglicéridos de cadena media, glicerol, agua purificada.

Forma farmacéutica. Crema vaginal.

Características físico-químicas principales: crema homogénea de color blanco con olor característico.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados simples de estrógenos naturales y semisintéticos. Código ATC G03C A09.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El medicamento está indicado para aplicación intravaginal. La promestrieno tiene un efecto estrogénico local sobre la mucosa vaginal, mejorando su trofismo. La promestrieno protege y restaura el epitelio vaginal, favoreciendo su proliferación. Tras la administración intravaginal no ejerce acción sistémica, por lo tanto no afecta al endometrio, glándulas mamarias ni hipófisis.

Farmacocinética.

Tras la administración intravaginal, el medicamento interactúa con el secreto vaginal, se descompone y sus componentes se liberan. La promestrieno no se acumula en los tejidos; menos del 1 % de promestrieno es absorbido, y su período de semieliminación es de 24 horas. Tras la administración intravaginal, la promestrieno no ejerce acción de resorción, y no se observan efectos hormonales sistémicos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Atrofia vaginal debida a deficiencia de estrógenos. Retardo en la cicatrización de la vagina, el cuello uterino y la vulva tras el parto, intervenciones quirúrgicas o fisioterapia.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al promestrieno o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Cáncer de mama: presente, sospechado o en antecedentes.
• Neoplasias malignas dependientes de estrógenos confirmadas o sospechadas (por ejemplo, cáncer de endometrio).
• Hiperplasia endometrial no tratada.
• Hemorragia genital de etiología desconocida.
• Neuropatía grave y enfermedades cardíacas.
• Enfermedad hepática aguda o enfermedad hepática en antecedentes, mientras los indicadores de función hepática no hayan regresado a valores normales.
• Tromboflebitis.
• Antecedentes de tromboembolismo venoso (trombosis de venas profundas, embolia pulmonar).
• Trastornos trombófilos (por ejemplo, deficiencia de antitrombina, proteína C o proteína S; véase la sección «Precauciones de uso»).
• Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio).
• Embarazo confirmado o sospechado.
• Lactancia.
• Porfiria.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Debido a que la absorción sistémica del promestrieno tras la administración vaginal es mínima, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos. No obstante, debe considerarse la posibilidad de interacciones con otros fármacos aplicados por vía vaginal.

Espermicidas

Todos los medicamentos administrados por vía vaginal pueden inactivar los anticonceptivos espermicidas de uso local.

Características de uso.

Durante el tratamiento, el paciente debe estar bajo supervisión médica.

En caso de aparición de metrorragia, se debe determinar la causa y realizar un tratamiento de apoyo.

En el tratamiento de los síntomas de la postmenopausia, la terapia estrogénica local está indicada únicamente cuando estos síntomas afectan negativamente la calidad de vida. En cada caso, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo, al menos una vez al año. Se recomienda continuar el tratamiento únicamente si el beneficio esperado supera los posibles riesgos.

Los datos sobre los riesgos asociados con la terapia hormonal sustitutiva (THS) en la menopausia precoz son limitados. Debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres más jóvenes, la relación beneficio/riesgo puede ser más favorable en ellas que en mujeres de mayor edad.

Examen médico

Antes de iniciar o reanudar la terapia estrogénica local, se debe realizar un estudio detallado del historial clínico personal y familiar de la paciente. En conjunto con los resultados del examen (incluyendo el examen de las mamas y los órganos pélvicos), se deben considerar las contraindicaciones y los factores de riesgo presentes. Durante el tratamiento, se recomienda realizar exámenes médicos periódicos y revisiones cuya frecuencia y naturaleza son individuales para cada paciente. La mujer debe ser informada sobre la necesidad de notificar al médico cualquier cambio en las mamas. Los exámenes médicos, incluyendo la mamografía, deben realizarse de acuerdo con los enfoques diagnósticos actuales y las necesidades clínicas individuales de la paciente.

Se debe tener precaución al prescribir promestrieno a mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama o con mastopatía fibroquística.

Se debe realizar una prueba de Papanicolau para confirmar o descartar displasia.

Estados que requieren vigilancia

Debe observarse cuidadosamente a la paciente si presenta alguno de los siguientes estados, ya sea actualmente o en su historial, o si empeoran durante el embarazo o un tratamiento hormonal previo. Estos estados pueden aparecer o empeorar durante el tratamiento con promestrieno, a saber:

• Leiomios (fibromas uterinos) o endometriosis.
• Riesgo de trastornos tromboembólicos (ver más abajo).
• Riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo, antecedentes familiares de primer grado de cáncer de mama.
• Hipertensión arterial.
• Alteraciones de la función hepática (por ejemplo, adenoma hepático).
• Diabetes con o sin complicaciones vasculares (si la mujer padece diabetes, deben tomarse medidas preventivas adecuadas, ya que los estrógenos pueden reducir la tolerancia a la glucosa).
• Enfermedad por cálculos biliares.
• Migraña o cefalea intensa.
• Lupus eritematoso sistémico.
• Hiperplasia endometrial en el historial (ver más abajo).
• Epilepsia.
• Asma bronquial.
• Otosclerosis.
• Enfermedades cardíacas.
• Nefropatía.
• Depresión profunda actual o en el historial.

La absorción sistémica de promestrieno durante la administración vaginal local es mínima (ver sección «Propiedades farmacológicas»), por lo tanto, es menos probable la reaparición o el empeoramiento de los estados mencionados anteriormente en comparación con el tratamiento sistémico con estrógenos.

Causas para la interrupción inmediata del tratamiento

El tratamiento debe interrumpirse si se detecta alguna de las contraindicaciones o si aparecen los siguientes estados:

• Ictericia o alteraciones de la función hepática, ictericia colestásica, especialmente en pacientes con antecedentes de ictericia.
• Aumento significativo de la presión arterial.
• Aparición de nuevos episodios de migraña.
• Embarazo.
• Primeros signos de trastornos trombóticos o embólicos.
• Primeras señales de hipercalcemia en mujeres con cáncer de mama.

A continuación se indican riesgos asociados con la terapia hormonal sustitutiva sistémica y que afectan en menor medida a los medicamentos estrogénicos para uso vaginal, cuya exposición sistémica permanece dentro de los límites normales posteriores a la menopausia. Sin embargo, estos riesgos deben considerarse en caso de uso repetido o prolongado de este medicamento.

Hiperplasia endometrial y carcinoma

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma aumenta cuando los estrógenos sistémicos se administran como monoterapia durante períodos prolongados.

No se recomienda añadir un progestágeno a los medicamentos estrogénicos para uso vaginal cuya exposición sistémica al estrógeno permanece dentro del rango normal del período postmenopáusico.

La seguridad para el endometrio con el uso prolongado (más de un año) o repetido de estrógenos vaginales locales no ha sido establecida. Por lo tanto, en caso de re-prescripción, el tratamiento debe revisarse al menos anualmente.

La estimulación estrogénica puede provocar transformaciones malignas o premalignas en focos de endometriosis residual. Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar este medicamento a mujeres que han sido sometidas a histerectomía por endometriosis, especialmente si se diagnostica endometriosis residual.

Si durante el tratamiento aparece sangrado vaginal o manchado, se debe determinar la causa, por ejemplo mediante biopsia endometrial, para descartar malignización del endometrio.

Los riesgos mencionados a continuación están asociados con la THS sistémica y afectan menos al uso local de estrógenos, cuando la exposición sistémica al estrógeno permanece dentro de los límites normales del período postmenopáusico. Sin embargo, tales riesgos deben considerarse en caso de uso prolongado o repetido de Colpotrofina.

Cáncer de mama, útero y ovarios

El tratamiento sistémico con estrógenos aumenta el riesgo de ciertos tipos de cáncer, particularmente de útero, ovarios y mama. En el caso del uso de promestrieno, cuya absorción sistémica durante la administración vaginal local es mínima, no se espera un aumento del riesgo de cáncer.

Cáncer de mama

Los datos generales indican un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman terapia hormonal sustitutiva combinada (estrógeno-progestágeno) o solo estrógeno sistémica, dependiendo de la duración de la THS.

El riesgo de cáncer de mama aumenta durante varios años de tratamiento, pero vuelve al nivel inicial en varios (máximo cinco) años tras la interrupción del tratamiento.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es mucho menos frecuente que el cáncer de mama.

Los datos epidemiológicos de un gran metaanálisis indican un ligero aumento del riesgo en mujeres que toman THS sistémica solo con estrógenos. Este riesgo se vuelve evidente tras 5 años de tratamiento y disminuye con el tiempo tras la interrupción de la terapia.

Tromboembolismo venoso

La THS sistémica se asocia con un aumento de 1,3 a 3 veces del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de trombosis es más probable durante el primer año de THS que posteriormente.

Los pacientes con estados trombofílicos tienen un mayor riesgo de TEV, y la THS incrementa este riesgo. Por lo tanto, la THS está contraindicada en estas pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Los factores de riesgo para el tromboembolismo venoso incluyen: uso de estrógenos sistémicos, edad avanzada, grandes intervenciones quirúrgicas, inmovilización prolongada, obesidad (IMC > 30 kg/m²), embarazo / período posparto, lupus eritematoso sistémico y cáncer. No existe consenso sobre el posible papel de la varicosis venosa en el desarrollo del tromboembolismo venoso.

Como en todos los pacientes en el período posoperatorio, deben tomarse medidas profilácticas para prevenir el TEV tras una cirugía. Se recomienda la interrupción temporal de la THS 4-6 semanas antes de una intervención quirúrgica programada si posteriormente se requiere inmovilización prolongada. El tratamiento no debe reanudarse hasta que la mujer recupere completamente la movilidad.

A las mujeres sin antecedentes de TEV, pero con familiares cercanos que han sufrido trombosis a edad temprana, puede ofrecérseles un cribado. La paciente debe informarse de que solo una parte de los defectos trombofílicos se detectan mediante el cribado.

Si se detecta un defecto trombofílico asociado con trombosis en familiares, o si el defecto es grave (por ejemplo, deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C, o combinación de defectos), la THS está contraindicada.

En mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante continuo, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo de la THS.

Si se desarrolla TEV tras el inicio del tratamiento, debe interrumpirse el uso de Colpotrofina. Las pacientes deben informarse de que deben acudir inmediatamente al médico si presentan síntomas posibles de tromboembolismo (como hinchazón dolorosa en la pierna, dolor torácico repentino, dificultad respiratoria).

Enfermedad cardíaca isquémica (ECI)

Monoterapia con estrógenos

Estudios aleatorizados controlados no han mostrado un aumento del riesgo de ECI en mujeres que han sido sometidas a histerectomía y que usan monoterapia sistémica con estrógenos.

Accidente cerebrovascular isquémico

La monoterapia sistémica con estrógenos se asocia con un aumento de 1,5 veces del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad ni con el tiempo desde la menopausia. Sin embargo, dado que el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende en gran medida de la edad, el riesgo total de accidente cerebrovascular en mujeres que toman THS aumenta con la edad.

Otros estados

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo que debe observarse cuidadosamente a los pacientes con disfunción cardíaca o renal.

Las mujeres con hipertrigliceridemia deben estar bajo estricta vigilancia durante la terapia sustitutiva con estrógenos o la terapia hormonal sustitutiva, ya que se han registrado casos raros de aumento significativo de triglicéridos plasmáticos durante el tratamiento con estrógenos en estas pacientes, lo que puede provocar pancreatitis.

Los estrógenos aumentan el nivel de globulina fijadora de tiroxina (TBG), lo que conduce a un aumento en la circulación total de hormonas tiroideas. La concentración de T4 y T3 libre permanece inalterada. El nivel sérico de otras proteínas de unión, como la globulina fijadora de corticosteroides (CBG) y la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), puede aumentar, lo que provoca un incremento en la cantidad de corticosteroides y esteroides sexuales circulantes. La concentración del hormono activo libre o biológico permanece inalterada. También puede aumentar el nivel de otras proteínas plasmáticas (sustrato de renina/angiotensina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

La absorción sistémica de promestrieno durante la administración vaginal local es mínima (ver sección «Propiedades farmacológicas»), por lo tanto, no se espera un efecto sobre la unión a proteínas plasmáticas.

En caso de infección vaginal concomitante, se recomienda el uso de medicamentos específicos o antiinflamatorios.

El uso del medicamento, especialmente prolongado, puede provocar fenómenos de sensibilización. En tal caso, debe interrumpirse el tratamiento y comenzar una terapia adecuada.

Para evitar la estimulación prolongada de los órganos diana, es aconsejable administrar Colpotrofina en ciclos, alternados con un período adecuado de descanso. En caso de terapia prolongada, deben realizarse pruebas precisas cada 6 meses (incluyendo biopsia endometrial).

Los medicamentos locales que contienen estrógenos pueden provocar secreciones, candidiasis vulvovaginal, cambios en el cuello uterino; empeoramiento de la endometriosis, mastodinia, aumento del tamaño de la mama o secreción en los pechos, ictericia colestásica, empeoramiento de erupciones alérgicas previas o prurito.

El uso de THS no mejora la función cognitiva. Existen evidencias aisladas de un mayor riesgo de demencia si la THS combinada prolongada o la monoterapia con estrógenos se inicia en mujeres mayores de 65 años.

Este medicamento contiene parabeno de sodio metílico (E 219) y parabeno de sodio propílico (E 217) y puede provocar reacciones alérgicas (que a veces aparecen tiempo después del inicio del uso).

El inicio de metrorragia requiere un examen exhaustivo, incluyendo biopsia, para descartar la presencia de tumores malignos en el útero.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Colpotrofina está contraindicado durante el embarazo. Si durante el uso de promestrieno se produce un embarazo, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos recientes sobre el efecto de los estrógenos en el feto no muestran datos sobre su efecto teratogénico o fetotóxico.

Lactancia

Promestrieno está contraindicado durante la lactancia.

Las mujeres que amamantan deben decidir si interrumpir la lactancia o continuar amamantando, renunciando al uso del medicamento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir automóviles o manejar otras máquinas.

Colpotrofina no afecta la capacidad para conducir automóviles ni otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Aplicar la crema 1-2 veces al día cada 2-3 días.

Niños.

No utilizar.

Sobredosis.

Los productos que contienen estrógenos pueden tener un efecto anabólico, provocar retención de sal y agua e hiperglucemia.

Debido a la vía de administración y a la muy baja absorción sistémica de promestrieno (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), la sobredosis sistémica es poco probable. Sin embargo, el uso excesivo puede provocar una exacerbación de los efectos adversos locales, tales como irritación, picazón y quemazón en la vulva.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica del siguiente modo: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100), raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema inmunitario

Raros: hipersensibilidad (incluyendo erupción cutánea, eccema, reacciones anafilácticas).

De la piel y tejido celular subcutáneo

Frecuencia desconocida: ligera sensación de ardor vulvovaginal acompañada de enrojecimiento, especialmente tras el uso prolongado en las pacientes más sensibles.

Alteraciones del sistema reproductivo y glándulas mamarias

Raros: picor vulvovaginal; frecuencia desconocida: dolor vulvovaginal, molestias y sensación de ardor, secreción vaginal.

Alteraciones generales en el lugar de aplicación

Frecuencia desconocida: irritación en el lugar de aplicación.

Efectos asociados con la THS sistémica, específicos de esta clase de medicamentos

Los riesgos mencionados a continuación se han relacionado con la terapia hormonal sustitutiva (THS) sistémica y, en menor medida, afectan a los medicamentos con estrógenos para uso vaginal, en los que la exposición sistémica al estrógeno permanece dentro de los límites normales del período postmenopáusico.

Riesgo de desarrollo de cáncer de mama

El riesgo de aparición de cáncer de mama se duplicó casi en mujeres que tomaron terapia combinada de estrógenos y progestágenos durante más de 5 años.

El riesgo es considerablemente menor en pacientes que recibieron monoterapia con estrógenos, en comparación con las mujeres que toman combinaciones de estrógenos y progestágenos.

El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

A continuación se presentan los resultados del estudio aleatorizado controlado con placebo más grande (estudio WHI) y del estudio epidemiológico más grande (MWS).

Tabla 1

Estudio de un millón de mujeres (Million Women Study): riesgo de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

Edad (años)	Casos adicionales por cada 1000 mujeres que no utilizaron THS durante un período de 5 años*	Coeficiente de riesgo y intervalo de confianza del 95 % #	Casos adicionales por cada 1000 mujeres que utilizaron THS durante más de 5 años (intervalo de confianza del 95 %)
THS solo con estrogénos
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)

*Sobre la base de las tasas de enfermedad en países desarrollados.

#Coeficiente general de riesgo. El coeficiente de riesgo no es una constante; aumenta con la duración del uso.

Nota. Dado que las tasas básicas de incidencia de cáncer de mama varían en cada país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía en cada país de la UE en proporción directa.

Tabla 2

Estudio WHI en EE. UU.: riesgo adicional de desarrollar cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

Edad (años)	Número de casos por cada 1000 mujeres del grupo placebo durante un período de 5 años	Coeficiente de riesgo y intervalo de confianza del 95 %	Casos adicionales por cada 1000 personas que utilizaron THS durante más de 5 años (intervalo de confianza del 95 %)
Terapia de monoterapia con estrógenos
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	4 (–6 — 0)*

*Estudio WHI en mujeres con histerectomía, en el que no se observó un aumento del riesgo de cáncer de mama.

Cáncer de ovario

La administración de THS sistémica se ha asociado con un ligero aumento del riesgo de aparición de cáncer de ovario (ver sección «Precauciones de uso»).

Un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos mostró un mayor riesgo de cáncer de ovario en mujeres que en el momento del estudio estaban tomando THS sistémica, en comparación con mujeres que nunca habían tomado THS (riesgo relativo [RR] 1,43; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,31–1,56). En mujeres de 50 a 54 años que toman THS durante 5 años, el riesgo de cáncer de ovario aumenta aproximadamente en 1 caso por cada 2000 mujeres. En mujeres de 50 a 54 años que no toman THS, aproximadamente 2 de cada 2000 mujeres recibirán un diagnóstico de cáncer de ovario durante un período de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

El riesgo relativo de tromboembolismo venoso (TEV), por ejemplo trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, aumenta entre 1,3 y 3 veces con la administración de THS sistémica. La aparición de trombosis es más probable durante el primer año de terapia hormonal (ver sección «Precauciones de uso»). A continuación se presentan los datos del estudio WHI.

Tabla 3

Estudio WHI: riesgo adicional de TEV durante 5 años de tratamiento

Edad (años)	Número de casos por cada 1000 mujeres del grupo placebo durante un período de 5 años	Coeficiente de riesgo y 95 % intervalo de confianza	Casos adicionales por cada 1000 personas que usaron THS
Terapia estrogénica monoterápica oral*
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3 — 10)

*Estudio en mujeres con histerectomía.

Riesgo de ictus isquémico

El uso de THS sistémica se asocia con un aumento del riesgo relativo de 1,5 veces para el desarrollo de ictus isquémico. El riesgo de ictus hemorrágico no aumenta con el uso de THS. Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del tratamiento. Sin embargo, dado que el riesgo basal depende en gran medida de la edad, el riesgo global de ictus aumenta con la edad de las mujeres que utilizan THS (véase la sección «Precauciones de uso»).

Tabla 4

Estudios combinados del WHI: riesgo adicional de ictus isquémico* durante 5 años de tratamiento

Edad (años)	Número de casos por cada 1000 mujeres del grupo placebo durante un período de 5 años	Coeficiente de riesgo y intervalo de confianza del 95 %	Casos adicionales por cada 1000 personas que utilizaron THS durante más de 5 años
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

*No se realizó la diferenciación entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.

Se han notificado otras reacciones adversas durante el tratamiento con medicamentos a base de estrógenos (las evaluaciones de riesgo se realizaron sobre la base de la administración sistémica, y no se sabe cómo se podrían extrapolar a un tratamiento local):

• tumores benignos y malignos relacionados con estrógenos, por ejemplo, cáncer de endometrio y cáncer de mama (véanse también las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»);
• embolia venosa, es decir, trombosis venosa profunda en la pierna o en la pelvis, y embolia pulmonar; ocurre con mayor frecuencia en pacientes que reciben terapia de reemplazo hormonal. Véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»;
• infarto de miocardio y accidente cerebrovascular;
• enfermedad de la vesícula biliar;
• alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vasculítica;
• demencia en mujeres a partir de los 65 años de edad (véase la sección «Precauciones de uso»).

El tratamiento debe interrumpirse inmediatamente ante la aparición de los primeros signos de alteraciones trombóticas o embólicas, hipertensión, hipercalcemia en mujeres con cáncer de mama, ictericia colestásica en pacientes con antecedentes de ictericia gravídica.

Los medicamentos tópicos que contienen estrógenos pueden provocar secreción, candidiasis vulvovaginal, cambios en el cuello uterino; empeoramiento del endometriosis, mastodinia, aumento del tamaño de la mama o secreción de leche, ictericia colestásica, empeoramiento de erupciones alérgicas previas o prurito.

Duración de la validez. 5 años.

Condiciones de conservación. El medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

15 g de crema en un tubo, 1 tubo por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Laboratorio CHEMINO.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Rue de Moné 93, 37210 Vouvré, Francia.