Claritromicina Zdorovya

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CLARITROMICINA-ZDOROVYE (CLARITHROMYCIN-ZDOROVYE)

Composición:

Principio activo: claritromicina;

1 tableta contiene 250 mg o 500 mg de claritromicina;

Excipientes: almidón pregelatinizado, almidón de maíz, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, laurilsulfato de sodio, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171); colorante: amarillo FCF (E 110) (dosificación de 250 mg) o tartrazina (E 102) (dosificación de 500 mg).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas recubiertas con película: de 250 mg – forma redonda, de color de amarillento anaranjado a anaranjado, con superficie biconvexa; de 500 mg – forma ovalada, de color amarillo, con superficie biconvexa, con una línea de división. En la superficie de las tabletas puede observarse un aspecto marmóreo. En corte transversal se observan dos capas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antimicrobianos para uso sistémico. Macrólidos.

Código ATC J01F A09.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La claritromicina es un antibiótico semisintético del grupo de los macrólidos. La acción antibacteriana de la claritromicina se debe a su unión a la subunidad ribosómica 50S de las bacterias sensibles y a la inhibición de la biosíntesis de proteínas. El fármaco muestra alta eficacia in vitro frente a un amplio espectro de microorganismos aerobios y anaerobios, grampositivos y gramnegativos, incluyendo cepas hospitalarias. Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de la claritromicina suelen ser aproximadamente dos veces más bajas que las de la eritromicina.

La claritromicina es altamente eficaz in vitro frente a Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae. Actúa como bactericida frente a H. pylori, siendo su actividad mayor a pH neutro que a pH ácido. Los datos in vitro e in vivo indican una alta eficacia de la claritromicina frente a cepas clínicamente relevantes de micobacterias. Estudios in vitro han demostrado que las cepas de Enterobacteriaceae y Pseudomonas, así como las bacterias gramnegativas que no producen lactosa, no son sensibles a la claritromicina.

Microbiología.

La claritromicina es activa in vitro y en la práctica clínica frente a la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos:
Microorganismos grampositivos aerobios: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Microorganismos gramnegativos aerobios: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Otros microorganismos: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Micobacterias: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), que incluye Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Las β-lactamasas producidas por microorganismos no afectan la eficacia de la claritromicina.

La mayoría de las cepas de estafilococos resistentes a la meticilina y oxacilina no son sensibles a la claritromicina.

Helicobacter: H. pylori.

La claritromicina es activa in vitro frente a la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos, aunque no se ha establecido su eficacia clínica ni la seguridad de su uso.

Microorganismos grampositivos aerobios: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupos C, F, G), Viridans group streptococci.

Microorganismos gramnegativos aerobios: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Microorganismos grampositivos anaerobios: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Microorganismos gramnegativos anaerobios: Bacteroides melaninogenicus.

Espiroquetas: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Campilobacterias: Campylobacter jejuni.

La claritromicina ejerce acción bactericida frente a varias cepas bacterianas: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori y Campylobacter spp.

El metabolito principal de la claritromicina en el organismo humano es el 14-hidroxiclaritromicina (14-OH-clarithromicina), que es microbiológicamente activo. Para la mayoría de los microorganismos, la actividad microbiológica del metabolito es igual o hasta 1–2 veces menor que la del compuesto original, excepto frente a H. influenzae, frente al cual la actividad del metabolito es dos veces mayor. In vitro e in vivo, el compuesto original y su metabolito principal muestran un efecto aditivo o sinérgico frente a H. influenzae, dependiendo de la cepa del microorganismo.

Pruebas de sensibilidad. Los métodos cuantitativos que requieren la medición del diámetro de la zona de inhibición proporcionan las estimaciones más precisas de la sensibilidad bacteriana a los agentes antimicrobianos. En uno de los procedimientos recomendados para la prueba de sensibilidad se utilizan discos impregnados con 15 µg de claritromicina (prueba de difusión de Kirby-Bauer); en la interpretación, se correlaciona el diámetro de la zona de inhibición de este disco con los valores de CIM para la claritromicina. La CIM se determina mediante el método de dilución en caldo o en agar.

Al realizar estos procedimientos, el informe del laboratorio de «sensible» indica que es muy probable que el microorganismo infeccioso responda al tratamiento. El informe de «resistente» indica que es muy probable que el microorganismo infeccioso no responda al tratamiento. El informe de «sensibilidad intermedia» indica que el efecto terapéutico de este fármaco puede ser dudoso o que el microorganismo será sensible si se utilizan dosis más altas (la sensibilidad intermedia también se denomina sensibilidad moderada).

Debe tenerse en cuenta la información específica del país o región sobre los límites absolutos de los rangos de sensibilidad, resistencia y sensibilidad intermedia.

Farmacocinética.

La claritromicina se absorbe rápidamente y de forma eficaz desde el tracto gastrointestinal tras la administración oral del fármaco en forma de comprimidos. El metabolito microbiológicamente activo, la 14-hidroxiclaritromicina, se forma mediante el metabolismo de primer paso. La claritromicina puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos, ya que estos no afectan la biodisponibilidad de los comprimidos de claritromicina. Los alimentos retrasan ligeramente el inicio de la absorción de la claritromicina y la formación del metabolito 14-hidroxi. La farmacocinética de la claritromicina es no lineal, pero la concentración en estado de equilibrio se alcanza dentro de los 2 días de tratamiento. Tras la administración de 250 mg dos veces al día, aproximadamente el 15–20 % del fármaco inalterado se excreta por la orina. Con una dosis de 500 mg dos veces al día, la excreción del fármaco por la orina es más intensa (aproximadamente el 36 %).

La 14-hidroxiclaritromicina es el metabolito principal excretado en la orina, en una cantidad del 10–15 % de la dosis administrada. La mayor parte del resto de la dosis se excreta en las heces, principalmente a través de la bilis. El 5–10 % del compuesto original se encuentra en las heces.

Tras la administración de 500 mg de claritromicina tres veces al día, la concentración plasmática de claritromicina aumenta en comparación con la obtenida tras la administración de 500 mg dos veces al día.

La concentración de claritromicina en los tejidos es varias veces superior a la concentración en sangre. Se han detectado concentraciones elevadas tanto en el tejido amigdalar como en el pulmonar. La claritromicina se une en un 80 % a las proteínas plasmáticas a dosis terapéuticas.

La claritromicina penetra en la mucosa gástrica. La concentración de claritromicina en la mucosa y en el tejido gástrico es mayor cuando se administra junto con omeprazol que con monoterapia con claritromicina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones causadas por microorganismos sensibles a la claritromicina:

• Infecciones de las vías respiratorias superiores, es decir, faringe (amigdalitis, faringitis) y senos paranasales.
• Infecciones de las vías respiratorias inferiores (bronquitis, neumonía neumocócica aguda y neumonía atípica primaria).
• Infecciones de la piel y tejidos blandos (impétigo, foliculitis, erisipelóide, furunculosis, heridas infectadas).
• Infecciones odontogénicas agudas y crónicas.
• Infecciones micobacterianas diseminadas o localizadas causadas por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare. Infecciones localizadas causadas por Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum o Mycobacterium kansasii.
• Erradicación de H. pylori en pacientes con úlcera duodenal mediante la supresión de la secreción de ácido clorhídrico (la actividad de la claritromicina frente a H. pylori a pH neutro es mayor que a pH ácido).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a los antibióticos macrólidos o a cualquiera de los componentes del medicamento.

La administración concomitante de claritromicina con cualquiera de los siguientes medicamentos: astemizol, cisaprida, pimozida, terfenadina (ya que puede provocar alargamiento del intervalo QT y el desarrollo de arritmias cardíacas, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes), alcaloides del cornezuelo del centeno, como ergotamina y dihidroergotamina (ya que puede provocar toxicidad por ergotismo), inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) que se metabolizan principalmente por CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), debido al mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones y advertencias»).

La administración concomitante de claritromicina y lomitapida (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de claritromicina y midazolam oral (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alargamiento congénito o adquirido del intervalo QT o arritmias ventriculares en la historia clínica, incluyendo torsades de pointes (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones y advertencias»).

La claritromicina no debe administrarse a pacientes con desequilibrio electrolítico (hipokalemia o hipomagnesemia), debido al riesgo de alargamiento del intervalo QT.

Insuficiencia hepática grave combinada con insuficiencia renal.

La administración concomitante de claritromicina (y otros inhibidores potentes de CYP3A4) con colchicina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones y advertencias»).

La administración concomitante de claritromicina con ticagrelor, ivabradina o ranolazina.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La claritromicina no interacciona con anticonceptivos orales.

El uso de los siguientes medicamentos está contraindicado estrictamente debido al riesgo de consecuencias graves por interacción.

Cisaprida, pimozida, astemizol, terfenadina. Se ha informado de un aumento de los niveles séricos de cisaprida en pacientes que recibieron claritromicina y cisaprida simultáneamente. Esto puede provocar alargamiento del intervalo QT y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes. Se han observado efectos similares en pacientes que tomaron claritromicina y pimozida simultáneamente (ver sección «Contraindicaciones»).

Se ha informado de la capacidad de los macrólidos para alterar el metabolismo de la terfenadina, lo que conduce a un aumento de los niveles séricos de terfenadina. Esto se ha asociado en ocasiones con arritmias, como alargamiento del intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administraron conjuntamente claritromicina y terfenadina, se observó un aumento de 2 a 3 veces en los niveles del metabolito ácido de la terfenadina y alargamiento del intervalo QT, sin efecto clínicamente evidente. Se han observado efectos similares con la administración conjunta de astemizol y otros macrólidos.

Alcaloides del cornezuelo del centeno. La administración concomitante de claritromicina con ergotamina o dihidroergotamina se ha asociado con signos de ergotismo agudo, caracterizado por vasoespasmo e isquemia de extremidades y otros tejidos, incluyendo el sistema nervioso central (SNC). La administración concomitante de claritromicina y alcaloides del cornezuelo del centeno está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Midazolam oral. Cuando se administró midazolam con comprimidos de claritromicina (500 mg dos veces al día), el AUC del midazolam aumentó 7 veces tras la administración oral del midazolam. La administración concomitante de midazolam oral y claritromicina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

ivabradina. La administración de claritromicina con ivabradina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). La administración concomitante de claritromicina con lovastatina o simvastatina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), ya que estas estatinas se metabolizan principalmente por CYP3A4 y su administración concomitante con claritromicina aumenta su concentración en plasma, lo que a su vez incrementa el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Se han informado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron claritromicina y estas estatinas simultáneamente. Si el tratamiento con claritromicina no puede evitarse, debe suspenderse la terapia con lovastatina o simvastatina durante el curso del tratamiento.

Debe administrarse claritromicina con precaución cuando se utiliza concomitantemente con otras estatinas. En situaciones en las que no puede evitarse la administración concomitante de claritromicina con estatinas, se recomienda administrar la dosis mínima registrada de la estatina. Puede considerarse el uso de una estatina que no dependa del metabolismo por CYP3A (por ejemplo, fluvastatina). Es necesario monitorear al paciente para detectar signos y síntomas de miopatía.

Lomitapida. La administración concomitante de claritromicina con lomitapida está contraindicada debido al riesgo de aumento significativo de las transaminasas (ver sección «Contraindicaciones»).

Efecto de otros medicamentos sobre la claritromicina. Los medicamentos que son inductores de CYP3A (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, extracto de hipérico) pueden inducir el metabolismo de la claritromicina. Esto puede provocar niveles subterapéuticos de claritromicina y disminución de su eficacia. Además, puede ser necesario monitorear los niveles plasmáticos del inductor de CYP3A, que pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por la claritromicina (ver también las instrucciones para uso médico del inductor de CYP3A4 correspondiente). La administración concomitante de rifabutina y claritromicina provocó un aumento de los niveles de rifabutina y una disminución de los niveles de claritromicina en suero, con aumento del riesgo de uveítis.

A continuación se indican medicamentos cuyo efecto sobre la concentración de claritromicina en sangre es conocido o sospechado, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis de claritromicina o considerar un tratamiento alternativo.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina. Inductores potentes de las enzimas del citocromo P450, como efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina, pueden acelerar el metabolismo de la claritromicina, reduciendo su concentración en plasma, pero aumentando la concentración del metabolito microbiológicamente activo 14-OH-claritromicina. Dado que la actividad microbiológica de la claritromicina y la de su metabolito 14-OH-claritromicina varía frente a diferentes bacterias, el efecto terapéutico esperado puede no alcanzarse con la administración concomitante de claritromicina e inductores de enzimas del citocromo P450.

Etravirina. La acción de la claritromicina se vio reducida por etravirina, aunque las concentraciones del metabolito activo 14-OH-claritromicina aumentaron. Dado que el 14-OH-claritromicina tiene una actividad reducida frente a MAC, la actividad total frente a este patógeno puede verse alterada. Por tanto, para el tratamiento de MAC debe considerarse el uso de medicamentos alternativos a la claritromicina.

Fluconazol. La administración concomitante de fluconazol 200 mg/día y claritromicina 500 mg dos veces al día provocó un aumento del 33 % en la Cmin en estado de equilibrio de claritromicina y un aumento del 18 % en el AUC. Las concentraciones en equilibrio del metabolito activo 14-OH-claritromicina no se modificaron significativamente con la administración concomitante de fluconazol. No se requiere ajuste de la dosis de claritromicina.

Ritonavir. La administración concomitante de ritonavir 200 mg cada 8 horas y claritromicina 500 mg cada 12 horas provocó una inhibición significativa del metabolismo de la claritromicina. La Cmax de claritromicina aumentó un 31 %, la Cmin un 182 % y el AUC un 77 % con la administración concomitante de ritonavir. Se observó una inhibición completa de la formación de 14-OH-claritromicina. Debido al amplio margen terapéutico, no es necesario reducir la dosis de claritromicina en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal se requiere ajuste de dosis: en pacientes con CLCR de 30-60 ml/min, la dosis de claritromicina debe reducirse en un 50 %. En pacientes con CLCR < 30 ml/min, la dosis debe reducirse en un 75 %. Las dosis de claritromicina superiores a 1 g/día no deben administrarse concomitantemente con ritonavir.

El mismo ajuste de dosis debe aplicarse a pacientes con función renal deteriorada cuando se administra ritonavir como potenciador farmacocinético junto con otros inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo atazanavir y saquinavir (ver más adelante «Interacciones medicamentosas bidireccionales»).

Efecto de la claritromicina sobre otros medicamentos.

Antiarrítmicos. Existen informes de casos de torsades de pointes con la administración concomitante de claritromicina con quinidina o disopiramida. Se recomienda realizar monitorización electrocardiográfica para detectar oportunamente el alargamiento del intervalo QT durante la administración concomitante de claritromicina con estos medicamentos. Durante el tratamiento con claritromicina, debe vigilarse la concentración sérica de estos medicamentos.

Se han notificado casos de hipoglucemia con la administración concomitante de claritromicina y disopiramida, por lo que es necesario monitorear los niveles de glucosa en sangre cuando se administren conjuntamente estos medicamentos.

Hipoglucemiantes orales/insulina. Cuando se administran conjuntamente con ciertos hipoglucemiantes, como nateglinida y repaglinida, la claritromicina puede inhibir la enzima CYP3A, lo que puede provocar hipoglucemia. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles de glucosa.

Interacciones relacionadas con CYP3A. La administración concomitante de claritromicina, conocida como inhibidor de la enzima CYP3A, con un medicamento que se metaboliza principalmente por CYP3A, puede provocar un aumento de la concentración de este último en plasma, lo que a su vez puede intensificar o prolongar su efecto terapéutico y sus efectos adversos. Debe tenerse precaución al administrar claritromicina a pacientes que reciben medicamentos sustrato de CYP3A, especialmente si el sustrato de CYP3A tiene un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, carbamazepina) y/o se metaboliza extensivamente por esta enzima. Puede ser necesaria una modificación de la dosis y, si es posible, un monitoreo cuidadoso de las concentraciones séricas del medicamento que se metaboliza principalmente por CYP3A, en pacientes que reciben claritromicina simultáneamente.

Se sabe (o se sospecha) que los siguientes medicamentos o grupos de medicamentos se metabolizan por el mismo isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloides del cornezuelo del centeno, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, rivaroxabán, apixabán), antipsicóticos atípicos (por ejemplo, quetiapina), pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam y vinblastina, entre otros. Un mecanismo de interacción similar se ha observado con fenitoína, teofilina y valproato, que se metabolizan por otros isoenzimas del sistema del citocromo P450.

Anticoagulantes orales de acción directa. Los anticoagulantes orales de acción directa dabigatrán y edoxabán son sustratos del transportador de eflujo glucoproteína P (Pgp). Rivaroxabán y apixabán se metabolizan por CYP3A4 y también son sustratos de Pgp. El uso concomitante de anticoagulantes orales de acción directa, como dabigatrán, rivaroxabán y apixabán, con claritromicina requiere precaución, especialmente en pacientes con alto riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Omeprazol. La claritromicina (500 mg cada 8 horas) se administró en combinación con omeprazol (40 mg/día) a voluntarios adultos sanos. Las concentraciones en equilibrio de omeprazol en plasma aumentaron (Cmax, AUC0-24 y t1/2 aumentaron un 30 %, 89 % y 34 %, respectivamente). Cuando se administró solo omeprazol, el valor medio del pH del jugo gástrico medido durante 24 horas fue de 5,2; con la administración concomitante de omeprazol y claritromicina fue de 5,7.

Sildenafil, tadalafil y vardenafil. Cada uno de estos inhibidores de la fosfodiesterasa se metaboliza (al menos parcialmente) mediante CYP3A, y CYP3A puede inhibirse por la claritromicina administrada simultáneamente. La administración concomitante de claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil puede provocar un aumento en la exposición al inhibidor de la fosfodiesterasa, por lo que debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de sildenafil, tadalafil o vardenafil.

Teofilina, carbamazepina. Se sabe que existe un aumento leve pero estadísticamente significativo (p≤0,05) en la concentración de teofilina o carbamazepina en plasma cuando se administran conjuntamente con claritromicina.

Tolterodina. Tolterodina se metaboliza principalmente por la isoforma CYP2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Sin embargo, en la población de pacientes sin CYP2D6, el metabolismo ocurre a través de CYP3A. En esta población, la inhibición de CYP3A provoca un aumento significativo en las concentraciones plasmáticas de tolterodina. En estos pacientes, puede ser necesario reducir la dosis de tolterodina cuando se administre con inhibidores de CYP3A, como la claritromicina.

Triazolobenzodiazepinas (por ejemplo, alprazolam, midazolam, triazolam). Cuando se administró midazolam con comprimidos de claritromicina (500 mg dos veces al día), el AUC del midazolam aumentó 2,7 veces tras la administración intravenosa del midazolam. Con la administración intravenosa de midazolam junto con claritromicina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente para ajustar oportunamente la dosis. Con la vía de administración oromucosa del midazolam, en la que se puede evitar la eliminación presistémica del fármaco, es más probable que ocurra una interacción similar a la observada con la administración intravenosa, y no con la vía oral. Deben tomarse las mismas precauciones al administrar otras benzodiazepinas que se metabolizan por CYP3A, incluyendo triazolam y alprazolam. Para benzodiazepinas cuya eliminación no depende de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), es poco probable que se produzca una interacción clínicamente significativa con claritromicina.

Se han notificado casos de interacción medicamentosa y efectos adversos en el SNC (como somnolencia y confusión) con la administración concomitante de claritromicina y triazolam. Debe vigilarse al paciente, considerando el posible aumento de los efectos farmacológicos en el SNC.

Otras formas de interacción.

Colchicina. La colchicina es sustrato de CYP3A y del transportador de eflujo glucoproteína P (Pgp). Se sabe que la claritromicina y otros macrólidos pueden inhibir CYP3A y Pgp. Con la administración concomitante de claritromicina y colchicina, la inhibición de Pgp y/o CYP3A por claritromicina puede provocar un aumento en la exposición a colchicina. La administración concomitante de claritromicina y colchicina está contraindicada (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones y advertencias»).

Digoxina. Se considera que la digoxina es sustrato del transportador de eflujo Pgp. Se sabe que la claritromicina puede inhibir Pgp. Con la administración concomitante de claritromicina y digoxina, la inhibición de Pgp por claritromicina puede provocar un aumento en la exposición a digoxina. Se han notificado aumentos en la concentración sérica de digoxina en pacientes que tomaron claritromicina junto con digoxina. En algunos pacientes se desarrollaron signos de toxicidad digitálica, incluyendo arritmias potencialmente letales. Debe controlarse cuidadosamente la concentración sérica de digoxina en pacientes que reciben digoxina concomitantemente con claritromicina.

Zidovudina. La administración oral concomitante de comprimidos de claritromicina y zidovudina en adultos infectados por el VIH puede provocar una disminución de las concentraciones séricas en equilibrio de zidovudina. Dado que la claritromicina puede interferir con la absorción oral de zidovudina al administrarse simultáneamente, esto puede evitarse en gran medida manteniendo un intervalo de 4 horas entre las dosis de claritromicina y zidovudina. No se han notificado tales interacciones con la administración de suspensión de claritromicina con zidovudina o didanosina en niños infectados por el VIH. Esta interacción es poco probable con la administración intravenosa de claritromicina.

Fenitoína y valproato. Existen informes espontáneos o publicados sobre interacciones entre inhibidores de CYP3A, incluyendo claritromicina, y medicamentos que no se consideran metabolizados por CYP3A (por ejemplo, fenitoína y valproato). Se recomienda determinar los niveles séricos de estos medicamentos cuando se administren concomitantemente con claritromicina. Se han notificado aumentos en sus niveles séricos.

Hidroxicloroquina y cloroquina. La claritromicina debe administrarse con precaución en pacientes que reciben medicamentos que alargan el intervalo QT, debido al riesgo potencial de provocar arritmias cardíacas y reacciones adversas graves del sistema cardiovascular.

Corticosteroides. Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente claritromicina con corticosteroides para uso sistémico o inhalado que se metabolizan principalmente por CYP3A, debido al riesgo potencial de aumento del efecto sistémico de los corticosteroides. En caso de administración concomitante, los pacientes deben estar bajo vigilancia estrecha para detectar reacciones adversas de los corticosteroides sistémicos.

Interacciones medicamentosas bidireccionales.

Atazanavir. La administración concomitante de claritromicina (500 mg dos veces al día) con atazanavir (400 mg una vez al día), que son sustratos e inhibidores de CYP3A, provocó un aumento de la exposición a claritromicina en un 2 veces y una disminución de la exposición a 14-OH-claritromicina en un 70 %, con un aumento del AUC de atazanavir en un 28 %. Dado que la claritromicina tiene un margen terapéutico amplio, no es necesario reducir la dosis en pacientes con función renal normal. La dosis de claritromicina debe reducirse en un 50 % en pacientes con CLCR de 30-60 ml/min y en un 75 % en pacientes con CLCR < 30 ml/min, utilizando la forma farmacéutica adecuada de claritromicina. Las dosis de claritromicina superiores a 1000 mg/día no deben administrarse concomitantemente con inhibidores de proteasas.

Bloqueadores de canales de calcio. Debido al riesgo de hipotensión arterial, debe administrarse claritromicina con precaución concomitantemente con bloqueadores de canales de calcio que se metabolizan por CYP3A4 (como verapamilo, amlodipino, diltiazem). En la interacción pueden aumentar las concentraciones en plasma tanto de claritromicina como de los bloqueadores de canales de calcio. En pacientes que recibieron claritromicina y verapamilo simultáneamente, se observaron hipotensión arterial, bradiarritmias y acidosis láctica.

Itraconazol. La claritromicina y el itraconazol son sustratos e inhibidores de CYP3A, por lo que la claritromicina puede aumentar los niveles plasmáticos de itraconazol y viceversa. Cuando se administra itraconazol concomitantemente con claritromicina, los pacientes deben estar bajo vigilancia estrecha para detectar signos o síntomas de efecto farmacológico potenciado o prolongado.

Saquinavir. La administración concomitante de claritromicina (500 mg dos veces al día) y saquinavir (cápsulas blandas de gelatina, 1200 mg tres veces al día), que son sustratos e inhibidores de CYP3A, provocó un aumento del 177 % en el AUC en estado de equilibrio y del 187 % en la Cmax de saquinavir en comparación con la administración de saquinavir solo. A su vez, el AUC y la Cmax de claritromicina aumentaron aproximadamente un 40 % en comparación con la administración de claritromicina sola. No es necesario ajustar las dosis si ambos medicamentos se administran simultáneamente durante un período limitado en las dosis/formas farmacéuticas estudiadas. Los resultados del estudio de interacción con cápsulas blandas de gelatina pueden no corresponder a los efectos observados con cápsulas duras de gelatina de saquinavir. Los resultados del estudio de interacción con saquinavir solo pueden no corresponder a los efectos observados con la terapia de saquinavir/ritonavir. Cuando se administra saquinavir con ritonavir, deben considerarse los posibles efectos de ritonavir sobre la claritromicina (ver arriba).

Características de aplicación.

La utilización de cualquier terapia antimicrobiana, incluido el claritromicina, para el tratamiento de infecciones por H. pylori puede provocar el desarrollo de resistencia microbiana.

La claritromicina no debe administrarse durante el embarazo sin una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo, especialmente durante el primer trimestre.

La administración prolongada de claritromicina, al igual que otros antibióticos, puede favorecer el crecimiento excesivo de microorganismos resistentes, incluidas bacterias y hongos. Si se produce una superinfección, debe iniciarse un tratamiento adecuado.

Dado que la claritromicina se metaboliza en el hígado y se elimina principalmente por hígado y riñones, debe administrarse con especial precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática, con disfunción renal moderada o grave y en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección «Posología y forma de administración»).

Durante el tratamiento con claritromicina se han notificado alteraciones de la función hepática, incluido el aumento de enzimas hepáticas, así como hepatitis hepatocelular y/o colestásica, con o sin ictericia. Estas alteraciones pueden ser graves, aunque generalmente son reversibles. En algunos casos se han notificado casos de insuficiencia hepática con desenlace letal, principalmente asociados con enfermedades de base graves y/o tratamiento concomitante con otros medicamentos. Debe interrumpirse inmediatamente la administración de claritromicina ante la aparición de signos y síntomas de hepatitis, tales como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o dolor abdominal.

Se han notificado casos de colitis pseudomembranosa, desde moderada hasta de gravedad potencialmente mortal, tras la administración de casi todos los agentes antibacterianos, incluidos los macrólidos. También se han notificado casos de diarrea provocada por Clostridium difficile, desde leve hasta colitis con desenlace fatal, tras el uso de casi todos los antibacterianos, incluida la claritromicina. El tratamiento antibacteriano altera la microflora normal del intestino, lo que puede provocar un crecimiento excesivo de C. difficile. Siempre debe considerarse la posibilidad de diarrea asociada a C. difficile en cualquier paciente que presente diarrea tras recibir antibióticos. Es fundamental obtener un historial clínico detallado, ya que se han notificado casos de diarrea por C. difficile hasta dos meses después de la administración de antibacterianos. En caso de desarrollarse colitis pseudomembranosa, debe interrumpirse el tratamiento con claritromicina independientemente de la indicación original. Se debe realizar un estudio microbiológico y comenzar el tratamiento adecuado. Deben evitarse los medicamentos que inhiben la peristalsis.

Colquicina. Se han notificado casos de toxicidad por colquicina tras la administración concomitante de claritromicina y colquicina, especialmente en pacientes de edad avanzada y en aquellos con insuficiencia renal. Se han registrado casos fatales en algunos de estos pacientes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración concomitante de claritromicina con colquicina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente claritromicina y triazolobenzodiazepinas, como el triazolam, o midazolam por vía intravenosa u oromucosa (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Complicaciones cardiovasculares.

Alargamiento del intervalo QT. Se ha observado alargamiento de la repolarización cardíaca y del intervalo QT durante el tratamiento con macrólidos, incluida la claritromicina, lo que indica un riesgo de arritmias cardíacas y torsades de pointes (ver sección «Reacciones adversas»). Debido a que las situaciones descritas a continuación pueden aumentar el riesgo de arritmias ventriculares (incluyendo torsades de pointes), la claritromicina debe administrarse con precaución en los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes con cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca grave, trastornos de la conducción o bradicardia clínicamente significativa.
• Pacientes que reciben simultáneamente otros medicamentos asociados con alargamiento del intervalo QT (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de claritromicina con astemizol, cisaprida, pimozida y terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

La claritromicina no debe administrarse a pacientes con alargamiento congénito o adquirido del intervalo QT o con antecedentes de arritmia ventricular (ver sección «Contraindicaciones»).

Se sabe que los estudios epidemiológicos sobre el riesgo de eventos cardiovasculares adversos con el uso de macrólidos han mostrado resultados variables. Se ha identificado un riesgo raro y a corto plazo de arritmias, infarto de miocardio y muerte cardiovascular asociado con el uso de macrólidos, incluida la claritromicina. Esta información debe sopesarse frente a los beneficios del tratamiento al prescribir claritromicina.

Neumonía. Dado que Streptococcus pneumoniae puede desarrollar resistencia a los macrólidos, es importante realizar pruebas de sensibilidad cuando se prescriba claritromicina para el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad. En el caso de neumonía nosocomial, la claritromicina debe administrarse en combinación con otros antibióticos adecuados.

Infecciones de la piel y tejidos blandos, de leve a moderada. Estas infecciones suelen estar causadas por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, cada uno de los cuales puede ser resistente a los macrólidos. Por ello, es fundamental realizar pruebas de sensibilidad. Cuando no sea posible utilizar antibióticos β-lactámicos (por ejemplo, por alergia), otros antibióticos como la clindamicina pueden usarse como primera opción. Hasta la fecha, los macrólidos tienen un papel limitado en el tratamiento de ciertas infecciones de la piel y tejidos blandos (por ejemplo, infecciones causadas por Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, erisipela) y en situaciones donde no pueden usarse penicilinas.

Si se desarrollan reacciones de hipersensibilidad agudas graves, como anafilaxia, reacciones cutáneas graves (por ejemplo, pustulosis exantemática aguda generalizada, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, DRESS), enfermedad de Schönlein-Henoch, el tratamiento con claritromicina debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento adecuado.

La claritromicina debe administrarse con precaución cuando se utiliza simultáneamente con inductores de la enzima citocromo P450 CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe considerarse la posibilidad de resistencia cruzada entre la claritromicina y otros macrólidos, así como con la lincomicina y la clindamicina.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). La administración concomitante de claritromicina con lovastatina o simvastatina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Debe tenerse precaución al administrar claritromicina simultáneamente con otras estatinas. Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron claritromicina junto con estatinas. Es necesario monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de miopatía. Cuando no pueda evitarse la administración concomitante de claritromicina con estatinas, se recomienda utilizar la dosis mínima registrada de estatina. Puede considerarse el uso de una estatina que no dependa del metabolismo por CYP3A (por ejemplo, fluvastatina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Agentes hipoglucemiantes orales/insulina. La administración concomitante de claritromicina con agentes hipoglucemiantes orales (como derivados de sulfonilurea) y/o insulina puede provocar hipoglucemia marcada. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles de glucosa.

Anticoagulantes orales. La administración conjunta de anticoagulantes orales de acción directa, como dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán, con claritromicina requiere precaución, especialmente en pacientes con alto riesgo de hemorragia. Existe riesgo de hemorragia grave, aumento significativo del valor de INR (relación normalizada internacional) y del tiempo de protrombina cuando se administra claritromicina junto con warfarina. Durante el tratamiento concomitante con claritromicina y anticoagulantes orales, debe monitorearse frecuentemente el INR y el tiempo de protrombina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El amarillo de fósforo FCF (E 110) y el tartracino (E 102) pueden provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No se ha establecido la seguridad del uso de claritromicina durante el embarazo o la lactancia. Debido a los resultados de estudios en animales y la experiencia en humanos, no puede descartarse la posibilidad de efectos adversos sobre el desarrollo embrionario y fetal. Algunos estudios observacionales que evaluaron el uso de claritromicina durante el primer o segundo trimestre del embarazo han mostrado un mayor riesgo de aborto espontáneo en comparación con la ausencia de tratamiento antibacteriano o el uso de otros antibacterianos en ese mismo período. Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el riesgo de malformaciones congénitas tras el uso de macrólidos, incluida la claritromicina, durante el embarazo han mostrado resultados contradictorios. La claritromicina no debe usarse durante el embarazo sin una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo.

La claritromicina atraviesa la leche materna en pequeñas cantidades. Se ha estimado que la cantidad de claritromicina ingerida por un lactante alimentado exclusivamente con leche materna representa aproximadamente el 1,7 % de la dosis materna ajustada por peso corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No existen datos sobre el efecto de la claritromicina.

Sin embargo, al conducir vehículos o manejar maquinaria, debe considerarse la posibilidad de que ocurran reacciones adversas del sistema nervioso central, tales como convulsiones, mareo, vértigo, alucinaciones, confusión, desorientación, entre otras.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada de claritromicina para adultos y niños a partir de 12 años es de 250 mg cada 12 horas; en infecciones más graves, la dosis puede aumentarse hasta 500 mg cada 12 horas. La duración habitual del tratamiento depende de la gravedad de la infección y oscila entre 6 y 14 días.

El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos, ya que estos no afectan la biodisponibilidad de la claritromicina.

Tratamiento de infecciones odontogénicas. La dosis recomendada es de 250 mg cada 12 horas durante 5 días.

Uso en pacientes con infección micobacteriana. La dosis inicial para adultos es de 500 mg dos veces al día. Si tras 3-4 semanas de tratamiento no se observa mejoría clínica o bacteriológica, la dosis de claritromicina puede aumentarse hasta 1000 mg dos veces al día.

El tratamiento de infecciones diseminadas causadas por MAC en pacientes con SIDA debe continuar mientras se mantenga la eficacia clínica y microbiológica confirmada médicamente. La claritromicina puede utilizarse en combinación con otros agentes antimicobacterianos.

Eradicación de H. pylori en pacientes con úlcera duodenal (adultos).

Terapia triple (7–10 días). Claritromicina (500 mg) dos veces al día debe administrarse junto con amoxicilina 1000 mg dos veces al día y omeprazol 20 mg al día durante 7-10 días.

Terapia triple (10 días). Claritromicina (500 mg) dos veces al día, lansoprazol 30 mg dos veces al día y amoxicilina 1000 mg dos veces al día durante 10 días.

Terapia doble (14 días). Claritromicina (500 mg) tres veces al día junto con omeprazol 40 mg una vez al día por vía oral durante 14 días, seguido de omeprazol 20 mg o 40 mg una vez al día por vía oral durante los siguientes 14 días.

Terapia doble (14 días). Claritromicina (500 mg) tres veces al día junto con lansoprazol 60 mg una vez al día por vía oral durante 14 días. Puede ser necesario un tratamiento adicional para suprimir la secreción de ácido clorhídrico con el fin de reducir las manifestaciones de la úlcera.

También se han utilizado las siguientes combinaciones terapéuticas con claritromicina:

claritromicina + tinidazol y omeprazol o lansoprazol;

claritromicina + metronidazol y omeprazol o lansoprazol;

claritromicina + tetraciclina, subsalicilato de bismuto y ranitidina;

claritromicina + amoxicilina y lansoprazol;

claritromicina + ranitidina y citrato de bismuto.

Uso en pacientes de edad avanzada: como en adultos.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal grave (CLCR <30 ml/min), la dosis debe reducirse a la mitad, por ejemplo, 250 mg una vez al día o 250 mg dos veces al día en infecciones más graves. En estos pacientes, la duración del tratamiento no debe exceder los 14 días.

Niños. En niños menores de 12 años se debe utilizar claritromicina en forma de suspensión, ya que la administración de tabletas de claritromicina no ha sido estudiada en esta población.

Sobredosis.

Síntomas. Los datos disponibles indican que la sobredosis de claritromicina puede provocar síntomas gastrointestinales. En un paciente con antecedentes de psicosis bipolar que ingirió 8 gramos de claritromicina, se desarrollaron alteraciones del estado mental, comportamiento paranoide, hipokalemia e hipoxemia.

Tratamiento. Las reacciones adversas asociadas a la sobredosis deben tratarse mediante lavado gástrico y terapia sintomática. Como ocurre con otros macrólidos, es poco probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal reduzcan significativamente los niveles séricos de claritromicina.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes y comunes durante el tratamiento con claritromicina en adultos y niños son dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos y alteración del gusto. Estas reacciones adversas suelen ser leves y concuerdan con el perfil de seguridad conocido de los antibióticos macrólidos. No se observó diferencia significativa en la frecuencia de estas reacciones adversas gastrointestinales entre los grupos de pacientes con o sin infecciones micobacterianas.

Las reacciones adversas que al menos podrían estar relacionadas con la claritromicina se clasifican por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100) y frecuencia desconocida* (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad, cuando fue posible evaluarla.

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – celulitis¹, candidiasis, gastroenteritis², infección³, infección vaginal; frecuencia desconocida – colitis pseudomembranosa, infección por Clostridium difficile.

Sistema sanguíneo y linfático: poco frecuentes – leucopenia, neutropenia⁴, trombocitosis³, eosinofilia⁴; frecuencia desconocida – agranulocitosis, trombocitopenia.

Sistema inmunológico: poco frecuentes – reacciones anafilactoides¹, hipersensibilidad; frecuencia desconocida – reacciones anafilácticas, angioedema.

Metabolismo y nutrición: poco frecuentes – anorexia, disminución del apetito; frecuencia desconocida – hipoglucemia.

Psiquiatría: frecuentes – insomnio; poco frecuentes – ansiedad, nerviosismo³; frecuencia desconocida – psicosis, confusión mental, despersonalización, depresión, desorientación, alucinaciones, pesadillas, manía.

Sistema nervioso central (SNC): frecuentes – disgeusia (alteración de la percepción del gusto), cefalea; poco frecuentes – pérdida de conciencia¹, discinesia¹, vértigo, somnolencia, temblor; frecuencia desconocida – convulsiones, ageusia (pérdida de la percepción del gusto), parosmia, anosmia, parestesia.

Oído y laberinto: poco frecuentes – vértigo, disminución de la audición, acúfenos; frecuencia desconocida – pérdida de la audición.

Corazón: poco frecuentes – paro cardíaco¹, fibrilación auricular¹, prolongación del intervalo QT, extrasístoles¹, palpitaciones; frecuencia desconocida – torsades de pointes, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular.

Vasos sanguíneos: frecuentes – vasodilatación¹; frecuencia desconocida – hemorragia.

Aparato respiratorio, tórax y mediastino: poco frecuentes – asma¹, epistaxis², embolia pulmonar¹.

Aparato digestivo: frecuentes – diarrea, vómitos, dispepsia, náuseas, dolor abdominal; poco frecuentes – esofagitis¹, enfermedad por reflujo gastroesofágico², gastritis, proctalgia², estomatitis, glossitis, distensión abdominal⁴, estreñimiento, sequedad bucal, eructos, flatulencia; frecuencia desconocida – pancreatitis aguda, cambio en el color de la lengua, cambio en el color de los dientes.

Sistema hepatobiliar: frecuentes – alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas; poco frecuentes – colestasis⁴, hepatitis⁴, aumento de ALT, AST, GGT⁴; frecuencia desconocida – insuficiencia hepática, ictericia hepatocelular.

Piel y tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea, hiperhidrosis; poco frecuentes – dermatitis ampollosa¹, prurito, urticaria, erupciones máculo-papulares³; frecuencia desconocida – reacciones cutáneas graves (por ejemplo, pustulosis exantemática aguda generalizada, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción cutánea inducida por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)), acné, enfermedad de Schönlein-Henoch.

Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo: poco frecuentes – espasmos musculares³, rigidez musculoesquelética¹, mialgia²; frecuencia desconocida – rabdomiólisis²**, miopatía.

Riñón y vías urinarias: poco frecuentes – aumento de creatinina en sangre¹, aumento de urea en sangre¹; frecuencia desconocida – insuficiencia renal, nefritis intersticial.

Trastornos generales: poco frecuentes – malestar general⁴, fiebre³, astenia, dolor torácico⁴, escalofríos⁴, fatiga⁴.

Pruebas de laboratorio: poco frecuentes – cambio en la relación albúmina-globulina¹, aumento de fosfatasa alcalina en sangre⁴, aumento de lactato deshidrogenasa en sangre⁴; frecuencia desconocida – aumento de MCHC, prolongación del tiempo de protrombina, cambio en el color de la orina.

* Dado que estos eventos se notificaron de forma espontánea y el tamaño de la población de pacientes no está definido, no siempre es posible determinar con precisión su frecuencia ni el vínculo causal con el medicamento. La experiencia general con el uso de claritromicina supera los mil millones de días-paciente.

** En algunos informes de casos de rabdomiólisis, la claritromicina se administró simultáneamente con otros medicamentos conocidos por asociarse con rabdomiólisis (como estatinas, fibratos, colchicina o alopurinol).

1,2,3,4 Estas reacciones adversas se notificaron únicamente con las siguientes formas farmacéuticas: 1 – polvo liofilizado para preparar solución para perfusión, 2 – comprimidos de liberación prolongada, 3 – suspensión, 4 – comprimidos de liberación inmediata.

Se espera que la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños sean similares a las observadas en adultos.

Pacientes con alteraciones del sistema inmunológico. En pacientes con SIDA y otros pacientes con alteraciones del sistema inmunológico que recibieron dosis altas de claritromicina durante períodos prolongados para el tratamiento de infecciones micobacterianas, no siempre es posible distinguir entre las reacciones adversas relacionadas con el medicamento y los síntomas de la enfermedad de base o enfermedades concomitantes.

En adultos que recibieron claritromicina en dosis diarias de 1000 mg, los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, vómitos, alteración del gusto, dolor abdominal, diarrea, erupción cutánea, distensión abdominal, cefalea, estreñimiento, trastornos auditivos y aumento de ALT y AST en suero. Con menor frecuencia se observaron disnea, insomnio y sequedad bucal.

En estos pacientes con alteraciones del sistema inmunológico, se evaluaron parámetros de laboratorio, analizando aquellos que excedían niveles anormales significativos (es decir, extremos superiores o inferiores de los valores normales) para cada prueba. Según este criterio, entre el 2-3% de estos pacientes que recibieron 1000 mg diarios de claritromicina, se observó un aumento significativo y anormal de ALT y AST, así como una disminución anormal del recuento de leucocitos y plaquetas. En un número menor de pacientes se observó un aumento de la urea sanguínea.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. Comprimidos de 250 mg, número 7×2, número 10 en blíster en caja o de 500 mg, número 7, número 7×2, número 10 en blíster en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIYA».

Sociedad con responsabilidad limitada «FARMEKS GRUP».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad. Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, número 22.

(SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIYA»)

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, número 100.

*(Sociedad con responsabilidad limitada «FARMEKS GRUP»)