Cepim

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento C E P I M (CEPIM)

Composición:

Principio activo: cefepima;

1 frasco contiene cefepima hidrocloruro en cantidad equivalente a 1 g de cefepima;

Sustancia auxiliar: L-arginina.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: polvo de color blanco a amarillo pálido, sin impurezas visibles, fácilmente soluble en agua; la solución es transparente, de color incoloro a amarillo pálido, con pH entre 4 y 6.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antibacterianos para uso sistémico. Cefalosporinas.

Código ATC J01D E01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La cefepima es un antibiótico cefalosporínico β-lactámico de cuarta generación de amplio espectro para administración parenteral. Ejerce acción bactericida. Es activa frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo la mayoría de cepas resistentes a aminoglucósidos o a antibióticos cefalosporínicos de tercera generación. La cefepima inhibe la síntesis de los enzimas de la pared celular bacteriana. El fármaco es altamente resistente a la hidrólisis por β-lactamasas, tiene baja afinidad por las β-lactamasas codificadas por genes cromosómicos y penetra rápidamente en las células bacterianas gramnegativas.

La cefepima es activa frente a:

bacterias aerobias grampositivas: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes (grupo A), Streptococcus agalactiae (grupo B), Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas con resistencia moderada a la penicilina – CMI de 0,1 a 0,3 μg/ml), otros estreptococos β-hemolíticos (grupos C, G, F), Streptococcus bovis (grupo D), Streptococcus viridans;

bacterias aerobias gramnegativas: Pseudomonas spp., incluyendo P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., incluyendo K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., incluyendo E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans, E. sakazakii; Proteus spp., incluyendo
P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (incluyendo las subespecies Anitratus, Iwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., incluyendo C. diversus,
C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella (Branhamella) catarrhalis (incluyendo cepas productoras de
β-lactamasa); Neisseria gonorrhoeae (incluyendo cepas productoras de β-lactamasa); N. meningitidis; Providencia spp. (incluyendo P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (incluyendo S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica;

anaerobios: Bacteroides spp., incluyendo B. melaninogenicus y otros microorganismos orales pertenecientes al género Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

La mayoría de las cepas de enterococos y los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a la mayoría de los antibióticos cefalosporínicos, incluyendo la cefepima.

La cefepima es inactiva frente a ciertas cepas de Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia, Bacteroides fragilis y Clostridium difficile.

Farmacocinética.

La concentración máxima del fármaco en plasma sanguíneo se alcanza a los 0,5 horas tras la administración intravenosa y a las 2 horas tras la administración intramuscular (dosis de 1 g).

Las concentraciones plasmáticas terapéuticas medias de cefepima en hombres adultos sanos en distintos momentos tras una dosis única administrada por vía intravenosa (i.v.) o intramuscular (i.m.) se indican en la tabla.

Concentraciones plasmáticas medias de cefepima (μg/ml)

La unión del cefepime con las proteínas del plasma sanguíneo es inferior al 19 % y no depende de la concentración del fármaco en el suero sanguíneo. Penetra mal a través de la barrera hematoencefálica intacta. Sin embargo, durante la inflamación de las meninges, alcanza concentraciones terapéuticas en el líquido cefalorraquídeo. Se alcanzan concentraciones significativas en la orina, bilis, líquido peritoneal, secreción bronquial, tejidos de la vesícula biliar, apéndice y próstata. El volumen de distribución es de 0,25 l/kg, en niños de 2 meses a 16 años de edad es de 0,33 l/kg. El cefepime se metaboliza en N-metilpirrolidina, que se convierte rápidamente en el óxido de N-metilpirrolidina. El cefepime se elimina principalmente por filtración glomerular (el aclaramiento total del cefepime es aproximadamente 120 ml/min, el aclaramiento renal medio es de 110 ml/min). En la orina se detecta aproximadamente el 85 % de la dosis administrada sin cambios, el 1 % de N-metilpirrolidina, aproximadamente el 6,8 % del óxido de N-metilpirrolidina y aproximadamente el 2,5 % del epímero del cefepime. El período de semivida es en promedio de aproximadamente 2 horas. En voluntarios que recibieron dosis de hasta 2 g por vía intravenosa cada 8 horas durante 9 días, no se observó acumulación del fármaco en el organismo.

No es necesario ajustar la dosis de cefepime en pacientes de 65 años o más con función renal normal, a pesar de que su aclaramiento renal sea menor en comparación con pacientes más jóvenes.

En pacientes con alteraciones de la función renal, el período de semivida aumenta. El período de semivida medio del cefepime durante la hemodiálisis es de 13 horas y durante la diálisis peritoneal es de 19 horas.

La farmacocinética del cefepime no se modifica en pacientes con disfunción hepática. No se requiere ajuste de la dosis en estos pacientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos.

Infecciones causadas por microorganismos sensibles a Cefepima, a saber:

• infecciones de las vías respiratorias (incluyendo neumonía hospitalaria y no hospitalaria, bronquitis aguda y exacerbaciones de bronquitis crónica);
• infecciones de la piel y tejidos blandos;
• infecciones intraabdominales (incluyendo peritonitis e infecciones de las vías biliares);
• infecciones ginecológicas;
• septicemia.

Tratamiento empírico en pacientes con fiebre en contexto de neutropenia.

Prevención de complicaciones postquirúrgicas en cirugía intraabdominal.

Niños.

• Neumonía;
• infecciones del tracto urinario (tanto complicadas, por ejemplo, pielonefritis, como no complicadas);
• infecciones de la piel y tejidos blandos;
• septicemia;
• tratamiento empírico en pacientes con fiebre en contexto de neutropenia;
• meningitis bacteriana.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al cefepime o al L-arginina, así como a antibióticos del grupo de las cefalosporinas, penicilinas y otros antibióticos betalactámicos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El cefepime en concentraciones de 1 a 40 mg/ml es compatible con las siguientes soluciones parenterales: solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %; soluciones inyectables de glucosa al 5 % y al 10 %; solución inyectable de lactato sódico 6M; solución inyectable de glucosa al 5 % y cloruro sódico al 0,9 %; solución de Ringer con lactato y glucosa al 5 % para inyección.

Para evitar posibles interacciones medicamentosas, no se debe administrar simultáneamente el medicamento con soluciones de metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina y sulfato de netilmicina. En caso de uso combinado con estos medicamentos, cada antibiótico debe administrarse por separado.

Los diuréticos (como el furosemido) y los aminoglucósidos reducen la secreción tubular del cefepime, aumentan su concentración en suero, prolongan el período de semivida, intensifican la nefrotóxicidad y aumentan el riesgo de desarrollar necrosis tubular. La administración concomitante de cefepime y aminoglucósidos incrementa el riesgo de efectos ototóxicos de estos últimos.

Efecto sobre los resultados de las pruebas de laboratorio.

La administración de cefepime puede provocar una reacción falsamente positiva para glucosa en orina cuando se utiliza el reactivo de Benedict. Se recomienda utilizar pruebas para glucosa basadas en reacciones enzimáticas de oxidación de la glucosa.

Características de aplicación.

Debe determinarse cuidadosamente si previamente el paciente ha presentado reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato a cefepime, cefalosporinas, penicilinas u otros antibióticos β-lactámicos. Los antibióticos deben administrarse con precaución a todos los pacientes con cualquier tipo de alergia, especialmente a medicamentos. Si aparece una reacción alérgica, debe suspenderse inmediatamente la administración del fármaco. Las reacciones graves de hipersensibilidad pueden requerir el uso de adrenalina, hidrocortisona, antihistamínicos y otras medidas de emergencia.

Durante un tratamiento prolongado, deben controlarse regularmente los parámetros funcionales del hígado, los riñones y los órganos hematopoyéticos.

En pacientes con alto riesgo de infecciones graves (por ejemplo, pacientes con antecedentes de trasplante de médula ósea con disminución de su actividad, en el contexto de una patología hemolítica maligna con neutropenia grave y progresiva), la monoterapia puede ser insuficiente, por lo que está indicada una terapia antimicrobiana combinada.

En pacientes de 65 años o más con función renal normal, no es necesario ajustar la dosis de cefepime, a pesar de que su aclaramiento renal sea menor en comparación con pacientes jóvenes. Los pacientes de edad avanzada pueden presentar una función renal reducida, por lo que debe tenerse precaución al seleccionar la dosis y debe controlarse obligatoriamente la función renal.

Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades del tracto gastrointestinal, especialmente colitis.

Debe realizarse control del tiempo de protrombina.

En pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min), la dosis del fármaco debe ajustarse para compensar la disminución en la velocidad de excreción renal. Dado que pueden alcanzarse concentraciones séricas prolongadas del antibiótico con dosis habituales en pacientes con insuficiencia renal u otras condiciones que puedan deteriorar la función renal, la dosis de mantenimiento debe reducirse al administrar cefepime a estos pacientes. El grado de alteración de la función renal, la gravedad de la infección y la sensibilidad de los microorganismos causantes deben considerarse al determinar la dosis subsiguiente.

Al igual que con otros fármacos de este grupo, durante la administración de cefepime se han observado reacciones adversas graves, como encefalopatías reversibles (confusión mental, incluso alteración del estado de conciencia), mioclonías, convulsiones y/o insuficiencia renal, principalmente en pacientes con insuficiencia renal que recibieron dosis superiores al régimen recomendado, así como en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal que recibieron las dosis recomendadas de cefepime. Algunos casos se han presentado incluso en pacientes que recibieron dosis ajustadas según su función renal. En la mayoría de los casos, los síntomas de nefrotoxicidad fueron reversibles y desaparecieron tras la suspensión de cefepime y/o tras hemodiálisis.

La farmacocinética de cefepime no se modifica en pacientes con alteración de la función hepática. No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Los antibióticos de amplio espectro, especialmente con uso prolongado, pueden provocar colitis pseudomembranosa, cuya gravedad varía desde diarrea leve hasta colitis con desenlace fatal. Por ello, debe prestarse atención a la aparición de diarrea durante el tratamiento con cefepime. Las formas leves de colitis pueden remitir espontáneamente tras finalizar la terapia, mientras que las formas moderadas o graves pueden requerir tratamiento específico.

La administración de agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y puede provocar el crecimiento excesivo de Clostridium. Estudios indican que la toxina producida por Clostridium difficile es la causa principal de la colitis asociada a antibióticos. Tras confirmar el diagnóstico de colitis pseudomembranosa, deben adoptarse medidas terapéuticas. Casos de colitis pseudomembranosa de grado moderado pueden remitir tras suspender el fármaco. En casos de grado moderado o grave, debe considerarse la necesidad de administrar líquidos y electrolitos, reponer proteínas y utilizar un antibacteriano eficaz frente a Clostridium difficile.

Es poco probable que la administración de cefepime en ausencia de una infección bacteriana demostrada o sospechada, o su uso profiláctico, sea beneficiosa; sin embargo, esto puede aumentar el riesgo de aparición de bacterias resistentes al fármaco. El uso prolongado de cefepime (como con otros antibióticos) puede provocar el desarrollo de superinfecciones. Es necesario realizar un seguimiento periódico del estado del paciente. En caso de desarrollarse una superinfección, deben iniciarse medidas terapéuticas adecuadas.

Muchas cefalosporinas, incluyendo cefepime, se asocian con una disminución de la actividad de protrombina. Los pacientes en riesgo incluyen aquellos con alteración de la función hepática o renal, pacientes desnutridos y aquellos que reciben terapia antimicrobiana prolongada. Debe controlarse la protrombina en pacientes de riesgo y, si es necesario, administrarse vitamina K.

Durante el tratamiento con cefepime, pueden obtenerse resultados positivos en la prueba directa de Coombs. Al realizar procedimientos hematológicos o transfusionales, al determinar el grupo sanguíneo mediante prueba cruzada, cuando se realiza la prueba antiglobulina o durante la prueba de Coombs en recién nacidos cuyas madres han recibido antibióticos del grupo de las cefalosporinas antes del parto, debe tenerse en cuenta que un resultado positivo en la prueba de Coombs puede deberse al uso del fármaco.

Al utilizar lidocaína como disolvente en niños, debe tenerse en cuenta la información sobre la seguridad de la lidocaína.

Se ha demostrado que la L-arginina altera el metabolismo de la glucosa y simultáneamente aumenta los niveles séricos de calcio al administrar dosis 33 veces superiores a la dosis máxima recomendada de cefepime. Los efectos a dosis más bajas actualmente son desconocidos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre el uso del fármaco en mujeres embarazadas. Por lo tanto, cefepime solo debe administrarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Cefepime atraviesa la leche materna en pequeñas cantidades; por lo tanto, durante el tratamiento con este fármaco debe suspenderse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se ha estudiado. Si aparece mareo u otras reacciones adversas que puedan afectar la capacidad de reacción, debe evitarse la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración parenteral. La dosis debe ser establecida individualmente por el médico según la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente, la localización de la infección y la función renal.

La dosis habitual para adultos y niños con peso corporal superior a 40 kg es de 1 g administrado por vía intravenosa o intramuscular cada 12 horas. La duración habitual del tratamiento es de 7 a 10 días. Las infecciones graves pueden requerir un tratamiento más prolongado. Las recomendaciones sobre la dosificación de cefepima en adultos se indican en la tabla.

Para la profilaxis del desarrollo de infecciones durante intervenciones quirúrgicas.
Se debe administrar 2 g del fármaco por vía intravenosa durante 30 minutos, 60 minutos antes del inicio de la intervención quirúrgica en adultos. Tras finalizar esta administración, se debe inyectar adicionalmente 500 mg de metronidazol por vía intravenosa. No se deben administrar simultáneamente soluciones de metronidazol y cefepime. El sistema de perfusión debe lavarse antes de la administración de metronidazol.

Durante intervenciones quirúrgicas prolongadas (más de 12 horas), se recomienda repetir la dosis completa de cefepime 12 horas después de la primera dosis, seguida de la administración subsiguiente de metronidazol.

Alteración de la función renal.
En pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) es necesario ajustar la dosis del fármaco.

Dosis recomendadas de cefepime para adultos

Si solo se conoce la concentración de creatinina en suero, entonces el aclaramiento de creatinina puede calcularse mediante la fórmula siguiente:

Hombres:

masa corporal (kg) × (140 - edad)

aclaramiento de creatinina (ml/min) = ---------------------------------------------------;

72 × creatinina en suero (mg/dl)

Mujeres:

aclaramiento de creatinina (ml/min) = valor anterior × 0,85.

Durante la hemodiálisis, aproximadamente el 68 % de la dosis del medicamento se elimina del organismo en 3 horas. Tras finalizar cada sesión de diálisis, debe administrarse una dosis de recarga igual a la dosis inicial. En caso de diálisis peritoneal ambulatoria continua, el medicamento puede administrarse en las dosis iniciales recomendadas normales de 500 mg, 1 g o 2 g, según la gravedad de la infección, con un intervalo entre dosis de 48 horas.

En niños de 1 a 2 meses de edad, el medicamento debe administrarse únicamente por indicaciones vitales. El estado de los niños con un peso corporal inferior a 40 kg que reciben tratamiento con cefepima debe vigilarse constantemente.

En niños con función renal alterada, se recomienda reducir la dosis o aumentar el intervalo entre administraciones.

Cálculo del aclaramiento de creatinina en niños:

0,55 × talla (cm)

aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------

creatinina sérica (mg/dl)

o bien

0,52 × talla (cm)

aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ – 3,6

creatinina sérica (mg/dl)

Niños de 1 a 2 meses de edad. La cefepima debe administrarse únicamente por indicaciones vitales a una dosis de 30 mg/kg de peso corporal cada 12 u 8 horas, según la gravedad de la infección.

Niños a partir de 2 meses de edad. La dosis máxima en niños no debe exceder la dosis recomendada para adultos. La dosis recomendada habitual en niños con peso corporal inferior a 40 kg, en caso de infecciones urinarias complicadas o no complicadas (incluyendo pielonefritis), infecciones cutáneas no complicadas, neumonía, así como tratamiento empírico de la neutropenia febril, es de 50 mg/kg cada 12 horas (cada 8 horas en pacientes con neutropenia febril y meningitis bacteriana). La duración habitual del tratamiento es de 7 a 10 días; las infecciones graves pueden requerir un tratamiento más prolongado.

En niños con un peso corporal de 40 kg o más, la cefepima debe administrarse como en adultos.

Administración del medicamento. La cefepima puede administrarse por vía intravenosa o mediante inyección intramuscular profunda en un gran grupo muscular (por ejemplo, en el cuadrante superior externo del músculo glúteo – gluteus maximus).

Administración intravenosa. La vía intravenosa es preferible en pacientes con infecciones graves o potencialmente mortales.

Para la administración intravenosa, la cefepima debe disolverse en agua estéril para inyecciones, solución glucosada al 5 % para inyecciones o solución de cloruro sódico al 0,9 %, según se indica en la tabla siguiente. Debe administrarse lentamente por vía intravenosa durante 3-5 minutos o mediante un sistema de perfusión intravenosa.

Administración intramuscular. La cefepima puede disolverse en agua estéril para inyecciones, solución de cloruro sódico al 0,9 % para inyecciones, solución glucosada al 5 % para inyecciones, agua bacteriostática para inyecciones con parabeno o alcohol bencílico, o solución de clorhidrato de lidocaína al 0,5 % o 1 %, en las concentraciones indicadas en la tabla siguiente.

La solución preparada de cefepima debe inspeccionarse visualmente antes de la administración para comprobar la ausencia de inclusiones mecánicas.

Las soluciones preparadas del medicamento para administración intramuscular e intravenosa pueden conservarse durante 24 horas a temperatura ambiente o durante 7 días en nevera (2-8 °C).

Niños.

Se puede administrar a niños a partir de 1 mes de edad.

Sobredosis.

Síntomas: en casos de superación significativa de las dosis recomendadas, especialmente en pacientes con función renal alterada, se intensifican las manifestaciones de los efectos adversos. Los síntomas de sobredosis incluyen encefalopatía acompañada de alucinaciones, alteración de la conciencia, estupor, coma, mioclonías, crisis epiléptiformes y excitabilidad neuromuscular.

Tratamiento. Debe suspenderse la administración del medicamento y aplicarse terapia sintomática. La hemodiálisis acelera la eliminación de cefepima del organismo; el diálisis peritoneal es poco eficaz. Las reacciones alérgicas graves de tipo inmediato requieren la administración de adrenalina y otras formas de terapia intensiva.

Reacciones adversas.

Del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, shock anafiláctico, edema angioneurótico.

De la piel: erupciones cutáneas, eritema, prurito, urticaria.

Del tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, candidiasis oral, diarrea, colitis (incluyendo colitis pseudomembranosa), estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, alteración del gusto.

Del sistema hepatobiliar: hepatitis, ictericia colestásica.

Del sistema nervioso: mareo, cefalea, inquietud, insomnio, parestesias, confusión/pérdida de conciencia, convulsiones/crisis epilépticas, mioclonías, encefalopatía, alucinaciones, estupor, coma.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: aumento de la temperatura corporal, sudoración, dolor en el pecho/espalda, astenia, alteraciones en el lugar de administración, incluyendo inflamación, flebitis, dolor.

Infecciones: candidiasis, vaginitis, prurito genital, colitis pseudomembranosa, otras sobreinfecciones.

Del sistema respiratorio: trastornos respiratorios, tos, dolor de garganta, disnea.

Del sistema cardiovascular: taquicardia, vasodilatación, dolor en la región cardiaca, edemas periféricos.

Del sistema urinario: insuficiencia renal.

De la sangre y sistema linfático: anemia, eosinofilia, leucopenia transitoria, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia.

Pruebas de laboratorio: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, prolongación del tiempo de protrombina o del tiempo parcial de tromboplastina (TTP), resultado positivo en la prueba de Coombs sin hemólisis, aumento transitorio de la urea sanguínea y/o creatinina sérica, reacción falsamente positiva para glucosa en orina.

Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente, pueden presentarse reacciones adversas típicas de los antibióticos del grupo de las cefalosporinas: síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, nefropatía tóxica, anemia aplásica, anemia hemolítica, hemorragias, alteraciones de la función hepática, colestasis, pancitopenia.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar inaccesible para los niños y a una temperatura no superior a 25 °C. Las soluciones preparadas del medicamento para administración intramuscular e intravenosa pueden conservarse durante 24 horas a temperatura ambiente o durante 7 días en nevera (2-8 °C).

Incompatibilidad.

No mezclar en un mismo recipiente con otros medicamentos. Utilizar los disolventes indicados en las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Envase.

Frasco que contiene 1 g de polvo para solución inyectable, en envase de cartón nº 1; 5 envases de este tipo en caja de cartón nº 5.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. SENS LABORATORIES PVT. LTD.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad.

VI/51B, P.O. Box nº 2, Kozhuvanal, Pala, Kottayam – 686 573, Kerala, India.

Titular del registro. Alembic Pharmaceuticals Limited, India.