Prospecto: Información para el paciente

¡Atención! ¡Guarde este prospecto! Información en el envase primario en idioma extranjero.
Ladybon ( Tibolona Zentiva 2,5 mg)
2,5 mg, comprimidos
Tibolonum
Ladybon y Tibolona Zentiva 2,5 mg son diferentes nombres comerciales del mismo medicamento.
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

Conserve este prospecto, ya que puede volver a consultarlo.
Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Este medicamento se ha recetado exclusivamente para usted. No debe dárselo a otras personas. Puede perjudicar a otras personas, aunque sus síntomas sean iguales.
Si experimenta cualquier efecto adverso, incluidos aquellos no mencionados en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. Véase el apartado 4.

Índice del prospecto

Qué es Ladybon y para qué se utiliza
Qué debe saber antes de empezar a tomar Ladybon
Cómo tomar Ladybon
Posibles efectos adversos
Cómo conservar Ladybon
Contenido del envase y otra información

1. Qué es Ladybon y para qué se utiliza

Ladybon es un medicamento utilizado en la Terapia Hormonal Sustitutiva (THS). Contiene tibolona,
una sustancia que ejerce efectos beneficiosos sobre diversos tejidos y órganos del organismo, como el cerebro, la vagina y
los huesos. Ladybon está indicado en mujeres en período posmenopáusico, en las que ha transcurrido al menos 12 meses (1 año) desde la última menstruación natural.
Ladybon se utiliza para:
Aliviar los síntomas posteriores a la menopausia
Durante la menopausia (natural o tras la extirpación quirúrgica de los ovarios), disminuye la producción de estrógenos en el organismo femenino. Esto puede provocar síntomas como sensación de calor en la cara, cuello y tórax («sofocos»). Ladybon reduce estos síntomas posteriores a la menopausia. Ladybon solo se receta cuando estos síntomas interfieren significativamente en la vida diaria.
Prevención de la osteoporosis
Tras la menopausia, algunas mujeres pueden desarrollar debilitamiento óseo (osteoporosis). Debe discutir con su médico todas las opciones de tratamiento disponibles.
Si existe un riesgo elevado de fracturas debido a la osteoporosis y no pueden utilizarse otros medicamentos, Ladybon puede emplearse para prevenir la aparición de osteoporosis tras la menopausia.
Más información sobre Ladybon y su utilización se encuentra en el apartado 6.

2. Información importante antes de utilizar el medicamento Ladybon

Entrevista médica y revisiones periódicas
El uso de la terapia hormonal sustitutiva (THS) conlleva riesgos que deben tenerse en cuenta al tomar la decisión de iniciar o continuar el tratamiento.
La experiencia en el tratamiento de mujeres con menopausia precoz (como consecuencia de insuficiencia ovárica o intervención quirúrgica) es limitada. Si la paciente ha tenido una menopausia precoz, los riesgos asociados al uso de THS o tibolona podrían ser diferentes.
Debe discutirse esto con el médico.
Antes de comenzar (o reiniciar) la THS, el médico realizará una historia clínica sobre el estado de salud de la paciente, así como sobre enfermedades familiares. El médico puede decidir realizar un examen físico que podría incluir un examen de mamas y/o un examen ginecológico, si fuese necesario.
Una vez iniciado el tratamiento con Ladybon, la paciente debe acudir a revisiones médicas periódicas (al menos una vez al año). Durante estas visitas, la paciente debe discutir con el médico los beneficios y riesgos de continuar el tratamiento con Ladybon.
La paciente debe asegurarse de:

Realizarse periódicamente exámenes de detección del cáncer de mama y citologías cervicovaginales (Papanicolaou) según las indicaciones del médico.
Examinarse las mamas regularmente para detectar cualquier cambio, como hundimientos de la piel, alteraciones en el pezón o cualquier bulto que pueda verse o palparse.

Cuándo no debe utilizarse Ladybon
Si cualquiera de las siguientes situaciones afecta a la paciente o si tiene dudas, debe consultar al médico antes de comenzar a tomar Ladybon.

Si la paciente es alérgica a la tibolona o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (indicados en el apartado 6).
Si la paciente está embarazada o sospecha estarlo.
Si la paciente está lactando.
Si la paciente tiene o ha tenido cáncer de mama, o si existe sospecha de cáncer de mama.
Si la paciente padece un tumor sensible a los estrógenos, como el cáncer de endometrio, o si existe sospecha de este tumor.
Si la paciente presenta sangrado vaginal de causa desconocida.
Si la paciente tiene hiperplasia endometrial no tratada, es decir, un crecimiento excesivo del revestimiento del útero.
Si la paciente tiene o ha tenido trombosis venosa, por ejemplo, en las piernas (trombosis venosa profunda) o en los pulmones (embolia pulmonar).
Si la paciente tiene o ha tenido trastornos de la coagulación sanguínea (por ejemplo, deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina).
Si la paciente tiene o ha tenido enfermedades arteriales causadas por coágulos, como infarto de miocardio, ictus o angina de pecho.
Si la paciente tiene o ha tenido enfermedad hepática y los resultados de las pruebas de función hepática no han regresado a la normalidad.
Si la paciente padece una enfermedad rara de la sangre llamada "porfiria", que se transmite en la familia (enfermedad hereditaria).

Si cualquiera de estas enfermedades aparece por primera vez durante el tratamiento con Ladybon, debe interrumpirse inmediatamente el medicamento y debe consultarse al médico sin demora.
Si la paciente ha entrado en menopausia, no debe tomar Ladybon hasta 12 meses después de la última menstruación natural. Si se toma antes, podrían presentarse sangrados irregulares.
Advertencias y precauciones
Debe informarse al médico si la paciente ha tenido previamente cualquiera de los siguientes trastornos, ya que podrían reaparecer o empeorar durante el tratamiento con Ladybon. Si aparece alguno de estos trastornos, debe acudirse al médico independientemente de la visita de control programada:

Miomas uterinos.
Endometriosis o antecedentes de hiperplasia endometrial (crecimiento excesivo del revestimiento del útero).
Aumento del riesgo de trombosis (ver "Trombosis venosa").
Aumento del riesgo de cáncer sensible a estrógenos (como antecedentes de cáncer de mama en madre, hermana o abuela).
Hipertensión arterial.
Enfermedad hepática, como un tumor hepático benigno.
Diabetes.
Cálculos biliares.
Migraña o fuertes dolores de cabeza.
Enfermedad autoinmune que afecta a múltiples órganos (lupus eritematoso sistémico - LES).
Epilepsia.
Asma bronquial.
Otosclerosis (enfermedad que afecta a la membrana timpánica y la audición).
Niveles muy elevados de lípidos en sangre (triglicéridos).
Retención de líquidos como consecuencia de enfermedades cardíacas o renales.

Debe interrumpirse el tratamiento con Ladybon y ponerse en contacto inmediatamente con el médico
si durante el tratamiento con THS o tibolona aparece cualquiera de los siguientes síntomas:

Cualquiera de las condiciones descritas en el apartado "Cuándo no debe utilizarse Ladybon".
Ictericia (piel o ojos amarillentos). Podrían ser signos de enfermedad hepática.
Aumento significativo de la presión arterial (síntomas como dolor de cabeza, fatiga, mareos).
Dolor de cabeza tipo migraña por primera vez.
Si se produce un embarazo.
Si aparecen síntomas de trombosis sanguínea, tales como:
- Hinchazón dolorosa y enrojecimiento en las piernas,
- Dolor repentino en el pecho,
- Dificultad para respirar.

Más información en "Trombosis venosa (trombosis)".
Advertencia: Ladybon no es un método anticonceptivo. Si han pasado menos de 12 meses desde la última menstruación o si la paciente tiene menos de 50 años, podría ser necesario seguir utilizando un método anticonceptivo adicional para prevenir el embarazo. Consulte al médico.
THS y tumores

Engrosamiento excesivo del endometrio (hiperplasia endometrial) y cáncer de endometrio
Se han notificado casos de hiperplasia celular o cáncer del revestimiento del útero (endometrio) en mujeres que toman tibolona (principio activo de Ladybon). Cuanto más tiempo se tome el medicamento, mayor es el riesgo de desarrollar cáncer del revestimiento uterino.
Sangrados irregulares
Durante los primeros 3-6 meses de tratamiento con Ladybon, pueden presentarse sangrados irregulares o manchado.
Sin embargo, si el sangrado irregular:
persiste más allá de los primeros 6 meses de tratamiento,
comienza después de más de 6 meses de tratamiento con Ladybon,
continúa incluso tras interrumpir el tratamiento con Ladybon,
debe consultarse inmediatamente al médico.
Cáncer de mama
Los datos confirman que el uso de tibolona aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de mama. El riesgo adicional depende del tiempo que la paciente tome tibolona. En estudios sobre THS, se observó que tras finalizar el tratamiento, el riesgo adicional disminuye con el tiempo, pero puede persistir durante 10 años o más si la mujer ha tomado THS durante más de 5 años.
No hay datos sobre la persistencia del riesgo tras dejar de tomar tibolona, pero no puede descartarse un efecto similar.
Comparación
En mujeres que toman Ladybon, el riesgo de cáncer de mama es menor que en mujeres que toman THS combinada y comparable al riesgo en mujeres que toman solo estrógenos.

Debe examinarse las mamas regularmente y consultar al médico si se observa alguno de los siguientes cambios:
- Hundimientos en la piel.
- Cambios en los pezones.
- Cualquier bulto visible o palpable.

Cáncer de ovario
El cáncer de ovario es raro —mucho menos frecuente que el cáncer de mama. El uso exclusivo de THS con estrógenos o combinada con progestágenos se asocia con un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario.
El riesgo de desarrollar cáncer de ovario varía con la edad. Por ejemplo, en mujeres de 50 a 54 años que no toman THS, se diagnosticará cáncer de ovario en aproximadamente 2 de cada 2000 mujeres en un período de 5 años. En mujeres que toman THS durante 5 años, se presentarán aproximadamente 3 casos por cada 2000 (es decir, aproximadamente 1 caso adicional).
El aumento del riesgo de cáncer de ovario durante el tratamiento con Ladybon es similar al de otros tipos de THS.
Efecto de la THS sobre el corazón y el sistema circulatorio

Trombosis venosa (trombosis)
El riesgo de trombosis venosa es de 1,3 a 3 veces mayor en mujeres que toman THS que en mujeres que no la toman, especialmente durante el primer año de tratamiento.
Los coágulos sanguíneos pueden ser graves; si uno viaja a los pulmones, puede causar dolor en el pecho, sensación de falta de aire, desmayo o incluso muerte.
La probabilidad de formación de coágulos aumenta con la edad y si se presenta cualquiera de las siguientes situaciones. Debe informarse al médico si alguna de estas condiciones afecta a la paciente:

Si la paciente está embarazada o ha dado a luz recientemente.
Si la paciente toma estrógenos.
Si la paciente no puede caminar durante un período prolongado debido a una cirugía mayor, lesión o enfermedad (ver también punto 3 "Si es necesaria una intervención quirúrgica").
Si la paciente tiene obesidad significativa (IMC >30 kg/m²).
Si la paciente tiene un trastorno de coagulación que requiere tratamiento prolongado con medicamentos anticoagulantes.
Si algún familiar cercano ha tenido trombosis en piernas, pulmón u otro órgano.
Si la paciente tiene lupus eritematoso sistémico.
Si la paciente tiene cáncer.

Síntomas de trombosis sanguínea, ver "Debe interrumpirse el tratamiento con Ladybon y ponerse en contacto inmediatamente con el médico".
Comparación
En mujeres de 50 a 59 años que no toman THS, se espera que entre 4 y 7 de cada 1000 presenten trombosis venosa durante un período de observación de 5 años.
En mujeres de 50 a 59 años que toman THS combinada (estrógeno-progestágeno) durante más de 5 años, se espera que entre 9 y 12 de cada 1000 presenten trombosis venosa (es decir, 5 casos adicionales).
Durante el tratamiento con Ladybon, el aumento del riesgo de trombosis venosa es menor que con otros tipos de THS.
Enfermedad cardíaca (infarto de miocardio)
No hay evidencia de que la THS prevenga el infarto de miocardio.
En mujeres mayores de 60 años que toman THS combinada, existe un ligero aumento del riesgo de enfermedad cardíaca en comparación con mujeres que no toman THS. Dado que el riesgo de enfermedad cardíaca depende en gran medida de la edad, el número de casos adicionales causados por el uso de THS combinada es muy bajo en mujeres sanas que se acercan a la menopausia, pero aumenta con la edad.
Ictus
Estudios recientes indican que la terapia hormonal sustitutiva y la tibolona aumentan el riesgo de ictus. Este aumento del riesgo se observa principalmente en mujeres mayores de 60 años.
Otros factores que pueden aumentar el riesgo de ictus incluyen:

Envejecimiento
Hipertensión arterial
Fumar
Consumo excesivo de alcohol
Ritmo cardíaco irregular

Comparación
Considerando mujeres de 50 a 59 años que no toman tibolona, se esperan aproximadamente 3 casos de ictus por cada 1000 mujeres en un período de 5 años. Entre mujeres de 50 a 59 años que toman tibolona, la cifra sería de 7 por cada 1000 (es decir, 4 casos adicionales).
Considerando mujeres de 60 a 69 años que no toman tibolona, se esperan aproximadamente 11 casos de ictus por cada 1000 mujeres en 5 años. Entre mujeres de 60 a 69 años que toman tibolona, la cifra sería de 24 por cada 1000 (es decir, 13 casos adicionales).
Otros estados

La THS no previene la pérdida de memoria. Existen ciertas pruebas de un aumento del riesgo de pérdida de memoria en mujeres que inician la THS después de los 65 años. Consulte al médico.

Ladybon y otros medicamentos
Debe informarse al médico o farmacéutico sobre todos los medicamentos que la paciente esté tomando actualmente, haya tomado recientemente o planee tomar.
Algunos medicamentos pueden afectar la acción de Ladybon, lo que podría provocar sangrados irregulares. Esto incluye los siguientes medicamentos:

Anticoagulantes (como warfarina).
Medicamentos para la epilepsia (como fenobarbital, fenitoína y carbamazepina).
Medicamentos para la tuberculosis (como rifampicina).
Productos herbales que contengan hierba de San Juan ( Hypericum perforatum ).

Ladybon y alimentos y bebidas
Durante el tratamiento con Ladybon, se puede comer y beber con normalidad.
Embarazo y lactancia
Ladybon está indicado únicamente para mujeres posmenopáusicas. Si se produce un embarazo, debe interrumpirse el tratamiento con Ladybon y consultarse al médico.
No debe utilizarse Ladybon durante el embarazo, la lactancia o si se sospecha un embarazo.
Conducción y uso de máquinas
Según los datos disponibles, Ladybon no afecta la capacidad para conducir ni para manejar máquinas.
Ladybon contiene lactosa monohidrato
Si previamente se ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, la paciente debe consultar al médico antes de tomar este medicamento.

3. Cómo utilizar el medicamento Ladybon

Este medicamento debe tomarse siempre según las indicaciones del médico o del farmacéutico. En caso de dudas,
debe consultarse con el médico o el farmacéutico.
El medicamento Ladybon está indicado para administración por vía oral. Debe tomarse una tableta una vez al
día. Las tabletas deben tomarse con un poco de agua u otro líquido, preferiblemente a la misma hora todos los días.
No debe comenzarse el tratamiento con Ladybon antes de que hayan transcurrido 12 meses desde la última menstruación natural.
Iniciar el tratamiento con Ladybon antes de este momento podría aumentar el riesgo de sangrados irregulares por vía genital.
Para el tratamiento de los síntomas, el médico recetará la dosis más baja posible durante el tiempo más corto posible.
Si considera que la dosis del medicamento es demasiado alta o insuficiente, debe consultarlo con su médico.

Si es necesaria una intervención quirúrgica
Si debe realizarse una intervención quirúrgica, debe informar al cirujano de que está tomando Ladybon.
Puede ser necesario suspender el tratamiento con Ladybon aproximadamente entre 4 y 6 semanas antes de la operación programada, con el fin de reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos (véase el apartado 2, "Trombosis venosa"). Debe consultarse con el médico para determinar cuándo puede reanudarse el tratamiento con Ladybon.

Si toma más Ladybon del que debe
Si toma más comprimidos de Ladybon de los indicados, debe consultar inmediatamente con su médico o farmacéutico.
Aunque no hay motivo para preocuparse si se ha tomado un número excesivo de tabletas, debe consultarse inmediatamente con el médico.
Los síntomas de sobredosis incluyen náuseas, vómitos o sangrado genital.

Si olvida tomar una dosis de Ladybon
Si olvida tomar una tableta, debe tomarla tan pronto como se acuerde, salvo que hayan pasado más de 12 horas desde la hora prevista.
Si han pasado más de 12 horas, simplemente omita esa dosis.
No debe tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Interrumpir el tratamiento con Ladybon
No debe interrumpir el tratamiento con Ladybon sin consultar previamente con su médico durante el período en el que se le ha indicado que lo tome.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, consulte con su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los padecerán.
La mayoría de los síntomas son de intensidad leve.
Las siguientes enfermedades se han observado con mayor frecuencia en mujeres que utilizan terapia hormonal sustitutiva (THS) en comparación con mujeres que no la utilizan:

Cáncer de mama.
Hiperplasia anormal o cáncer del revestimiento del útero (hiperplasia endometrial o cáncer).
Cáncer de ovario.
Trombosis venosa en las piernas o en los pulmones (enfermedad tromboembólica venosa).
Enfermedad cardíaca.
Ictus.
Posible pérdida de memoria si la THS se inicia después de los 65 años.
Más información sobre los efectos adversos mencionados anteriormente se encuentra en el apartado 2.

Otros efectos adversos
A continuación se indican los efectos adversos descritos en estudios clínicos en mujeres que utilizan tibolona (la sustancia activa contenida en el medicamento Ladybon):
Frecuentes (pueden presentarse en menos de 1 de cada 10 personas):

Manchas o sangrado vaginal.
Dolor abdominal.
Aumento de peso.
Sensibilidad en los senos.
Crecimiento anormal del vello.
Síntomas vaginales como picor, flujo o candidiasis.
Engrosamiento del revestimiento del útero o del cuello uterino.

Poco frecuentes (pueden presentarse en menos de 1 de cada 100 personas):

Hinchazón en manos, tobillos o pies – signo de retención de líquidos.
Trastornos digestivos.
Acné.
Pezones dolorosos o sensación de molestia en los senos.
Infecciones vaginales.

Raros (pueden presentarse en menos de 1 de cada 1.000 personas):

Picor en la piel.

Otros efectos adversos notificados tras la comercialización de tibolona son los siguientes:

Mareo, dolor de cabeza, migraña, depresión.
Erupción cutánea.
Trastornos visuales, pérdida de visión o visión borrosa.
Dolor articular o muscular.
Alteraciones en la función hepática.

Se han notificado casos de cáncer de mama y crecimiento excesivo de células o cáncer del revestimiento del útero en mujeres que utilizan tibolona.
Debe informarse al médico si aparece sangrado o manchas vaginales, o si cualquiera de los síntomas mencionados anteriormente se vuelve molesto o empeora.
Los siguientes efectos adversos se han observado con el uso de otros tipos de THS:

Enfermedades de la vesícula biliar.
Diversas enfermedades de la piel:
- - Manchas en la piel, especialmente en la cara o cuello, conocidas como "cloasma" (melasma).
- - Nódulos cutáneos rojos y dolorosos (eritema nudoso).
- - Cambios en forma de anillos con bordes elevados (eritema multiforme).

Notificación de efectos adversos
Si se presentan efectos adversos, incluyendo aquellos no mencionados en este prospecto, debe informarse al médico o farmacéutico. Los efectos adversos pueden notificarse directamente al Departamento de Vigilancia de Reacciones Adversas a Productos Sanitarios del Instituto Regulador de Productos Sanitarios, Equipos Médicos y Productos Biotecnológicos, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Varsovia, tel.: + 48 22 49 21 301,
fax: + 48 22 49 21 309, página web: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Gracias a la notificación de efectos adversos, es posible recopilar más información sobre la seguridad del uso de este medicamento.

5. Cómo conservar Ladybon

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilizar este medicamento si se observan signos visibles de deterioro.
No utilizar este medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.
La fecha de caducidad es el último día del mes indicado.
Conservar por debajo de 25 ºC, en el envase original, para protegerlo de la luz y la humedad.
No tire los medicamentos por el inodoro ni en la basura doméstica. Consulte a su farmacéutico sobre cómo eliminar los medicamentos que ya no utiliza. Este procedimiento ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase y otra información

Qué contiene Ladybon
El principio activo de este medicamento es tibolona. Cada comprimido contiene 2,5 mg de tibolona.
Otros componentes son: lactosa monohidrato, almidón de patata, palmitato de ascorbilo (E 304),
estearato de magnesio.
Aspecto del medicamento Ladybon y contenido del envase
Comprimidos blancos o casi blancos, planos y redondos, con la marca “e” grabada en una cara.
Tamaños de envase: 1×28 o 3×28 comprimidos.
Para obtener información más detallada, debe consultarse al titular del medicamento o al
importador paralelo.
Titular en Portugal, país de exportación:
Zentiva Portugal, Lda
Miraflores Premium I
Alameda Fernão Lopes, 16 A - 8º piso A
1495-190 Algés, Portugal
Fabricante:
ZENTIVA k.s.
U kabelovny 130
Dolní Měcholupy
Praga 10, 102 37
República Checa
Importador paralelo:
InPharm Sp. z o.o.
ul. Strumykowa 28/11
03-138 Varsovia
Reenvasado en:
InPharm Sp. z o.o. Services sp. k.
ul. Chełmżyńska 249
04-458 Varsovia
Número de autorización en Portugal, país de exportación: 5394531
Número de autorización para la importación paralela: 393/22
Más información sobre el medicamento Ladybon
Las hormonas sexuales naturales más importantes en la mujer son los estrógenos y la progesterona. Son necesarias para el desarrollo sexual normal y para controlar el ciclo menstrual.
Los estrógenos también son importantes en el proceso de formación ósea. El hueso se forma durante la juventud y la masa ósea máxima se alcanza entre los 20 y los 30 años de edad. A partir de entonces, la masa ósea comienza a disminuir, primero lentamente, pero más rápidamente en etapas posteriores de la vida, especialmente después de la menopausia. La menopausia es el momento (generalmente alrededor de los 50 años) en que los ovarios dejan progresivamente de producir estrógenos. Si los ovarios se extirpan quirúrgicamente antes de la menopausia, la disminución de la producción hormonal es muy rápida.
La reducción en la producción hormonal suele provocar síntomas como sofocos y sudores nocturnos. La carencia de hormonas sexuales también puede hacer que la mucosa vaginal sea más delgada y seca. Por ello, las relaciones sexuales pueden ser dolorosas y las infecciones vaginales más frecuentes. Algunas mujeres también experimentan cambios de humor, nerviosismo, depresión, irritabilidad y pérdida del deseo sexual.
Un problema a menudo subestimado es la pérdida acelerada de masa ósea durante la menopausia y después de ella. Los huesos se vuelven progresivamente frágiles y pueden ser propensos a fracturarse (osteoporosis), especialmente en la columna vertebral, la cadera y la muñeca. La osteoporosis también puede causar dolor de espalda, pérdida de estatura y la llamada "joroba senil".
Ladybon contiene tibolona, una sustancia que ejerce un efecto beneficioso sobre los tejidos de distintas partes del cuerpo, como el cerebro, la vagina y los huesos, lo que alivia síntomas como los sofocos y sudores nocturnos, y mejora el estado de la mucosa vaginal, el estado de ánimo y el deseo sexual.
Ladybon también puede inhibir la pérdida de masa ósea tras la menopausia en la columna vertebral, la cadera y la muñeca. A diferencia de algunas terapias hormonales sustitutivas, Ladybon no afecta al endometrio. Por ello, el tratamiento con Ladybon no provoca sangrado vaginal mensual.