Зилаксера

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Зилаксера® (Zylaxera®)

Состав:

действующее вещество: арипипразол;

1 таблетка содержит арипипразола 5 мг или 10 мг, или 15 мг, или 30 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, крахмал кукурузный, магния стеарат, оксид железа красный (Е 172) — для таблеток по 10 мг и 30 мг, оксид железа желтый (Е 172) — для таблеток по 15 мг, индигокармин (Е 132) — для таблеток по 5 мг.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки по 5 мг: круглые таблетки со скошенными краями, синего цвета с возможными светлыми или темными вкраплениями;
• таблетки по 10 мг: прямоугольные таблетки светло-розового цвета с возможными светлыми или темными вкраплениями, с гравировкой «А10» с одной стороны;
• таблетки по 15 мг: круглые слегка двояковыпуклые таблетки от светло-желтого до коричневато-желтого цвета с возможными светлыми или темными вкраплениями, со скошенными краями и гравировкой «А15» с одной стороны;
• таблетки по 30 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-розового цвета с возможными темными или светлыми вкраплениями, со скошенными краями и гравировкой «А30» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Другие нейролептики. Арипипразол.

Код АТХ N05A X12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Предполагается, что эффективность арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа опосредуется сочетанием его активности как частичного агониста дофаминовых рецепторов D2 и серотониновых рецепторов 5HT1 и антагониста серотониновых рецепторов 5HT2. Арипипразол проявляет свойства антагониста у животных с дофаминергической гиперактивностью и свойства агониста у животных с дофаминергической гипоактивностью. Арипипразол проявляет высокую связывающую аффинность in vitro к дофаминовым D2 и D3 рецепторам, серотониновым 5HT1a и 5HT2 рецепторам и умеренную аффинность к дофаминовым D4, серотониновым 5HT2c и 5HT7, адренергическим альфа-1 и гистаминовым H1 рецепторам. Также арипипразол проявляет умеренную связывающую аффинность к обратному захвату серотонина и не имеет заметной аффинности к мускариновым рецепторам. Взаимодействие с другими рецепторами, кроме дофаминовых и серотониновых подтипов, может объяснить некоторые другие клинические эффекты арипипразола.

Арипипразол, применявшийся здоровым лицам в дозе от 0,5 до 30 мг один раз в день в течение 2 недель, дозозависимо снижал связывание 11C-раклоприда, лиганда рецептора D2/D3, в хвостатом ядре и скорлупе, определяемое с помощью позитронно-эмиссионной томографии.

Клиническая эффективность и безопасность

Шизофрения

Арипипразол эффективен в поддержании клинического улучшения при продолжении терапии у взрослых пациентов, у которых наблюдался начальный ответ на лечение.

Увеличение массы тела

Установлено, что арипипразол не вызывает клинически значимого увеличения массы тела.

Показатели липидов

Арипипразол не вызывает клинически значимых изменений в общем уровне холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Пролактин

Уровни пролактина оценивались во всех исследованиях всех доз арипипразола (n = 28242). Частота гиперпролактинемии или повышения уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, получавших арипипразол (0,3 %), была сопоставима с частотой в группе плацебо (0,2 %). У пациентов, получавших арипипразол, среднее время до начала заболевания составляло 42 дня, а средняя продолжительность — 34 дня.

Частота гипопролактинемии или снижения уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, получавших арипипразол, составляла 0,4 % по сравнению с 0,02 % у пациентов, получавших плацебо. У пациентов, получавших арипипразол, среднее время до начала составляло 30 дней, а средняя продолжительность — 194 дня.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

Арипипразол продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в снижении маниакальных симптомов в течение более чем 3 недель.

Пациенты детского возраста

Шизофрения у подростков

У подростков в возрасте 13–17 лет, страдающих шизофренией с положительными или отрицательными симптомами, применение арипипразола ассоциировалось со статистически более выраженными улучшениями психотических симптомов по сравнению с плацебо.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве у детей и подростков

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами, возникавшими во время лечения, среди пациентов, получавших таблетки по 30 мг, были: экстрапирамидные расстройства (28,3 %), сонливость (27,3 %), головная боль (23,2 %) и тошнота (14,1 %). Среднее увеличение массы тела за 30 недель лечения составило 2,9 кг по сравнению с 0,98 кг у пациентов, получавших плацебо.

Раздражительность, вызванная аутистическим расстройством, у пациентов детского возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»)

По результатам исследований установлено, что арипипразол проявил статистически большую эффективность по сравнению с плацебо.

Тики, вызванные синдромом Туретта, у пациентов детского возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Клиническая значимость результатов эффективности лечения арипипразолом у детей с синдромом Туретта не была установлена в связи с небольшой величиной эффекта лечения по сравнению со значительным эффектом плацебо и неясными эффектами в отношении психосоциального функционирования. Отсутствуют долгосрочные данные об эффективности и безопасности арипипразола при этом расстройстве, течение которого варьирует.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Арипипразол хорошо всасывается, и пиковая концентрация в плазме достигается через 3–5 часов после приёма дозы. Арипипразол подвергается минимальному пресистемному метаболизму. Абсолютная биодоступность таблетированной формы препарата составляет 87 %. Пища с высоким содержанием жира не влияет на фармакокинетические свойства арипипразола.

Распределение

Арипипразол широко распределяется по тканям организма. Объём распределения составляет 4,9 л/кг, что указывает на обширное экстраваскулярное распределение. При терапевтических концентрациях более 99 % арипипразола и дегидроариpипразола связываются с белками сыворотки, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация

Арипипразол активно метаболизируется в печени, главным образом тремя путями биотрансформации: дегидрогенизацией, гидроксилированием и N-деалкилированием. По данным исследований in vitro, ферменты CYP3A4 и CYP2D6 ответственны за дегидрогенизацию и гидроксилирование арипипразола, а N-деалкилирование катализируется ферментом CYP3A4. Арипипразол является доминирующим соединением препарата в системном кровотоке. В состоянии равновеса дегидроариpипразол, активный метаболит, составляет около 40 % от AUC арипипразола в плазме.

Выведение

Средний период полувыведения арипипразола составляет приблизительно 75 часов у лиц с высокой активностью метаболизма CYP2D6 и около 146 часов у лиц с низкой активностью метаболизма CYP2D6.

Общий клиренс арипипразола составляет 0,7 мл/мин/кг. Основная часть арипипразола выводится через печень.

После однократной пероральной дозы арипипразола примерно 27 % выводится с мочой и около 60 % — с калом. Менее 1 % арипипразола выводится с мочой в неизменённом виде, около 18 % принятой дозы выводится с калом в неизменённом виде.

Дети

Фармакокинетические свойства арипипразола и гидроариpипразола у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет были схожи с таковыми у взрослых с учётом массы тела.

Пациенты пожилого возраста

Не выявлено различий в фармакокинетических свойствах арипипразола между здоровыми пациентами пожилого возраста и детьми, нет значимого влияния возраста на фармакокинетику у пациентов с шизофренией.

Пол

Не выявлено различий в фармакокинетических свойствах арипипразола между здоровыми мужчинами и женщинами, нет значимого влияния пола на фармакокинетику у пациентов с шизофренией.

Курение

Оценка групп пациентов не выявила доказательств клинически значимого влияния курения на фармакокинетические свойства арипипразола.

Раса

Оценка групп пациентов не выявила доказательств клинически значимого влияния расы на фармакокинетические свойства арипипразола.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические характеристики арипипразола и гидроариpипразола оказались схожими у пациентов с острым заболеванием почек по сравнению с молодыми здоровыми лицами.

Печеночная недостаточность

Клиническое исследование у пациентов с различными степенями цирроза печени (классы A, B и C по классификации Child–Pugh) не выявило значительного влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику арипипразола и гидроариpипразола, однако исследование проводилось только у 3 пациентов с циррозом печени класса С, что недостаточно для окончательных выводов.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Зилаксера® предназначено для лечения шизофрении у взрослых.

Лекарственное средство Зилаксера® предназначено для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве I типа, а также для предотвращения новых маниакальных эпизодов у взрослых, ранее перенесших маниакальные эпизоды и отвечавших на лечение арипипразолом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к арипипразолу или любому другому компоненту, входящему в состав лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вследствие антагонизма к α1-адренергическим рецепторам арипипразол может усиливать эффект некоторых антигипертензивных препаратов.

В связи с основным влиянием арипипразола на центральную нервную систему следует соблюдать осторожность при назначении арипипразола вместе с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, из-за возможных перекрестных нежелательных реакций, таких как седативное действие.

Также необходимо отказаться от употребления алкоголя во время терапии арипипразолом. Следует с осторожностью применять арипипразол в сочетании с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT или нарушающими электролитный баланс.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на действие арипипразола.

Ингибитор секреции соляной кислоты, антагонист H2-гистаминовых рецепторов фамотидин снижает скорость всасывания арипипразола, однако этот эффект не считается клинически значимым.

Арипипразол метаболизируется несколькими путями с участием ферментов CYP2D6 и CYP3A4, но не ферментов CYP1A. Таким образом, курильщикам корректировать дозу не нужно.

Хинидин и другие ингибиторы CYP2D6.

Дозу арипипразола необходимо снизить примерно наполовину при его одновременном приеме с хинидином. Другие мощные ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин и пароксетин, вероятно, оказывают аналогичное влияние, поэтому снижение дозы при их применении должно быть таким же.

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4.

У лиц со сниженным метаболизмом CYP2D6 одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 может привести к появлению более высоких концентраций арипипразола в плазме по сравнению с таковыми у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6. В случае необходимости одновременного применения кетоконазола или других мощных ингибиторов CYP3A4 с арипипразолом потенциальные преимущества должны превышать возможные риски для пациента. При одновременном использовании арипипразола и кетоконазола дозу арипипразола необходимо снизить примерно наполовину. Другие мощные ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, теоретически могут иметь такие же эффекты, поэтому необходимо аналогично снижать дозы.

После прекращения приема ингибитора CYP2D6 или CYP3A4 дозу арипипразола необходимо повысить до уровня, применяемого до начала сопутствующей терапии.

Возможно незначительное повышение концентраций арипипразола при одновременном использовании слабых ингибиторов CYP3A4 (например, дилтиазема или эсциталопрама) или CYP2D6.

Карбамазепин и другие индукторы CYP3A4.

При комбинированном применении карбамазепина, мощного индуктора CYP3A4, и перорального арипипразола у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством геометрические Cmax и AUC арипипразола были на 68 % и 73 % ниже по сравнению с соответствующими показателями при монотерапии арипипразолом в дозе 30 мг. Средние геометрические Cmax и AUC дегидроариpипразола при комбинированном применении с карбамазепином снижались на 69 % и 71 % по сравнению с соответствующими показателями монотерапии арипипразолом.

Дозу арипипразола необходимо удвоить при его одновременном приеме с карбамазепином. Другие мощные индукторы CYP3A4 (такие как рифампицин, рифабутин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, эфавиренз, невирапин и зверобой обыкновенный) теоретически имеют аналогичное влияние, поэтому необходимо соответствующее повышение дозы арипипразола. После прекращения приема мощных индукторов CYP3A4 дозу арипипразола следует снизить до рекомендованной.

Вальпроат и литий.

При одновременном приеме вальпроата или лития с арипипразолом не было отмечено клинически значимых изменений концентрации арипипразола, поэтому коррекция дозы не требуется.

Серотониновый синдром.

У пациентов, принимавших арипипразол, наблюдались случаи серотонинового синдрома; особенно при одновременном применении с другими серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина / селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина, или с препаратами, которые повышают концентрацию арипипразола.

Потенциальное влияние арипипразола на действие других лекарственных средств.

Маловероятно, что арипипразол способен вызывать клинически значимые лекарственные взаимодействия, опосредованные ферментами CYP2D6 (соотношение декстрометорфан/3-метоксиморфин), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (декстрометорфан).

При одновременном приеме арипипразола с вальпроатами, литием или ламотриджином не было отмечено клинически значимых изменений концентраций вальпроата, лития или ламотриджина.

Особенности применения.

При лечении нейролептиками улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В этот период необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов.

Склонность к суициду: суицидальное поведение характерно для пациентов с психотическими заболеваниями и аффективными расстройствами и в некоторых случаях наблюдалось вскоре после начала применения нейролептиков или перехода с одного нейролептика на другой, включая лечение арипипразолом. Лечение нейролептиками должно сопровождаться тщательным наблюдением за пациентами, относящимися к группе повышенного риска.

Сердечно-сосудистые расстройства: арипипразол следует с осторожностью применять у пациентов, в анамнезе которых имеются сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность или нарушения проводимости), цереброваскулярные нарушения, состояния, обусловливающие склонность пациентов к гипотензии (обезвоживание, гиповолемия, применение антигипертензивных лекарственных средств) или гипертензии, включая прогрессирующую и злокачественную гипертензию.

При лечении нейролептиками наблюдались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЕ).

Поскольку у пациентов, принимающих нейролептики, часто наблюдаются приобретённые факторы риска ВТЕ, до и во время лечения арипипразолом необходимо выявить все возможные факторы риска ВТЕ и принять все профилактические меры.

Удлинение интервала QT: арипипразол следует с осторожностью применять у пациентов, в семейном анамнезе которых имеются случаи удлинения интервала QT.

Поздняя дискинезия: при появлении симптомов поздней дискинезии у пациента, принимающего арипипразол, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы препарата или прекращения лечения. Указанные симптомы могут временно усилиться или даже возникнуть после прекращения лечения.

Другие экстрапирамидные симптомы: при применении арипипразола у детей наблюдались акатизия и паркинсонизм. При появлении признаков других экстрапирамидных симптомов следует рассмотреть возможность снижения дозы и проводить тщательный клинический мониторинг состояния пациента.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): ЗНС представляет собой комплекс симптомов, связанный с применением лекарственных средств — нейролептиков, который может иметь летальный исход.

Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия (крайне высокая температура тела), мышечная ригидность, изменённый психический статус и признаки нарушения вегетативной нервной системы (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, усиленное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Однако наблюдались и отдельные случаи повышения уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолиза, не связанные с ЗНС. При появлении у пациента симптомов ЗНС или очень высокой температуры тела неясной этиологии без дополнительных клинических проявлений ЗНС приём всех нейролептических лекарственных средств, включая арипипразол, необходимо прекратить.

Эпилептические припадки: при лечении арипипразолом наблюдались редкие случаи эпилептических припадков. Поэтому арипипразол следует с осторожностью применять у пациентов с эпилепсией в анамнезе или наличием состояний, связанных с эпилептическими припадками.

Пациенты пожилого возраста с психозом на фоне деменции.

Повышенная смертность: при применении арипипразола у пациентов пожилого возраста с психозом на фоне болезни Альцгеймера риск летального исхода повышен. Хотя причины летальных исходов были разными, большинство из них имели сердечно-сосудистую (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционную (например, пневмония) природу.

Нежелательные реакции цереброваскулярного характера: у пациентов пожилого возраста с психозом на фоне болезни Альцгеймера наблюдались нежелательные реакции цереброваскулярного типа (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), в том числе с летальным исходом.

Была отмечена выраженная связь между дозами препарата и появлением нежелательных реакций цереброваскулярного типа у пациентов, принимавших арипипразол.

Арипипразол не показан для лечения психоза на фоне деменции.

Гипергликемия и сахарный диабет: гипергликемия, в некоторых случаях чрезвычайно тяжёлая и связанная с кетоацидозом или гиперосмолярной комой, в том числе с летальным исходом, отмечалась у пациентов, принимавших атипичные нейролептики, включая арипипразол. Факторы риска тяжёлых осложнений включают ожирение и наличие диабета в семейном анамнезе. Отсутствует точная сравнительная оценка рисков нежелательных реакций, связанных с гипергликемией, у пациентов, использовавших арипипразол и другие атипичные нейролептики. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих любые нейролептики, включая арипипразол, отмечая симптомы гипергликемии (такие как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а состояние пациентов с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета необходимо регулярно контролировать на предмет повышения уровня глюкозы.

Гиперчувствительность: при использовании арипипразола могут развиваться реакции гиперчувствительности.

Увеличение массы тела: у пациентов со шизофренией и биполярной манией часто наблюдается увеличение массы тела вследствие сопутствующих заболеваний, применения нейролептиков, которые, как известно, вызывают увеличение массы тела, а также нездорового образа жизни — это явление может привести к серьёзным осложнениям. При лечении арипипразолом случаи увеличения массы тела, как правило, наблюдались у пациентов со значительными факторами риска, такими как диабет, нарушения со стороны щитовидной железы или аденома гипофиза в анамнезе.

Арипипразол не вызывает клинически значимого увеличения массы тела у взрослых.

Дисфагия: нейролептики, включая арипипразол, могут вызывать нарушение моторики пищевода и аспирацию содержимого желудка. Арипипразол и другие нейролептики следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском аспирационной пневмонии.

Патологическая склонность к азартным играм и другие нарушения контроля импульсивного поведения: пациенты могут испытывать повышенное влечение к азартным играм и невозможность контролировать это влечение во время приёма арипипразола. Также известно о повышении сексуального влечения, компульсивных покупках, запоях или переедании и других импульсивных и компульсивных формах поведения. Врачам важно выяснять у пациентов или их опекунов развитие новых или усиление уже существующих влечений: к азартным играм, сексуального влечения, компульсивных покупок, запоев или переедания и т.д. во время лечения арипипразолом. Симптомы расстройства контроля импульсов могут быть связаны с основным заболеванием; однако в некоторых случаях указанные нарушения исчезали при снижении дозы или прекращении приёма препарата. Нарушения контроля импульсов могут нанести вред пациенту и другим лицам, если их не распознать. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении приёма препарата, если у пациента возникают такие расстройства во время приёма арипипразола (см. «Побочные реакции»).

Падения: арипипразол может вызывать сонливость, постуральную гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, что может привести к падениям. Следует быть осторожными при лечении пациентов с повышенным риском (например, пожилых или ослабленных пациентов), назначая меньшую начальную дозу (см. «Способ применения и дозы»).

Лактоза: Зилаксера® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать этот лекарственный препарат.

Пациенты с сопутствующим заболеванием СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности): несмотря на высокую частоту сопутствующих заболеваний биполярного расстройства типа I и СДВГ, данные о безопасности одновременного применения арипипразола и стимуляторов очень ограничены, поэтому при одновременном назначении этих средств необходима особая осторожность.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования применения арипипразола у беременных женщин. Сообщалось о врождённых аномалиях, однако причинной связи с арипипразолом установлено не было. Исследования на животных не исключили потенциального неблагоприятного влияния на внутриутробное развитие. Пациентам следует рекомендовать предупреждать своего врача, если они забеременели или планируют забеременеть во время лечения арипипразолом. В связи с недостаточностью данных о безопасности для людей и проблемами, выявленными в репродуктивных исследованиях на животных, этот препарат не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза явно превышает потенциальный риск для плода.

У новорождённых, матери которых принимали антипсихотические средства (включая арипипразол) в течение третьего триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или синдром отмены, которые после родов могут варьироваться по тяжести и продолжительности. Сообщалось о беспокойстве, гипертензии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном дистрессе или нарушениях питания. Следовательно, новорождённые должны находиться под тщательным наблюдением.

Арипипразол и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии арипипразолом должно быть принято с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

По данным исследований репродуктивной токсичности, арипипразол не ухудшал фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Арипипразол оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами, поскольку может вызывать побочные эффекты со стороны нервной системы и зрительные эффекты, такие как седация, сонливость, синкопе, ухудшение зрения, диплопия (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Взрослые

Шизофрения: рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Зилаксера® составляет 10 или 15 мг/сут независимо от приема пищи, поддерживающая доза — 15 мг/сут однократно в сутки.

Лекарственное средство Зилаксера® эффективно в диапазоне дозировок от 10 до 30 мг/сут. Превосходство доз, превышающих суточную дозу 15 мг, не было продемонстрировано, хотя для отдельных пациентов более высокие дозы могут оказаться полезными. Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа: рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Зилаксера® составляет 15 мг однократно в сутки независимо от приема пищи при монотерапии или комбинированной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»). Для отдельных пациентов могут оказаться полезными более высокие дозы. Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг.

Профилактика новых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве I типа: для профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, получающих арипиразол в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии, лечение продолжают в той же дозе. Коррекцию суточной дозы, включая её снижение, следует рассматривать на основании клинического состояния.

Печеночная недостаточность

Пациентам с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозировки не требуется. Что касается пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью, данных недостаточно для выработки рекомендаций. У таких пациентов дозировку следует проводить с осторожностью, особенно при применении максимальной суточной дозы 30 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозировки не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность лекарственного средства Зилаксера® при лечении шизофрении и биполярного расстройства I типа у пациентов в возрасте от 65 лет не установлена. В связи с повышенной чувствительностью данной группы пациентов при наличии клинических факторов следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Пол

Пациенты мужского и женского пола не нуждаются в коррекции дозировки в зависимости от пола (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Курение

С учётом метаболического пути арипиразола коррекция дозы для курильщиков не требуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Коррекция дозы в связи с взаимодействием

При одновременном назначении с арипиразолом сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 или CYP2D6 дозу арипиразола необходимо снизить. После отмены в составе комбинированной терапии ингибитора CYP3A4 или CYP2D6 дозу арипиразола необходимо увеличить (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении с арипиразолом сильнодействующих индукторов CYP3A4 дозу арипиразола необходимо увеличить. После отмены в составе комбинированной терапии индуктора CYP3A4 дозу арипиразола необходимо снизить до рекомендованной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения арипиразола у детей не изучались.

Передозировка.

У взрослых пациентов описаны случаи преднамеренной или случайной острой передозировки арипиразола в дозах до 1260 мг без летального исхода. Потенциально клинически значимыми наблюдавшимися симптомами были летаргия, повышение артериального давления, сонливость, тахикардия, тошнота, рвота и диарея.

Кроме того, имеются данные о случаях случайной передозировки арипиразола (в дозе до 195 мг) у детей, не приведших к летальному исходу. Потенциально клинически значимыми наблюдавшимися симптомами были сонливость, кратковременная потеря сознания и экстрапирамидные симптомы.

Лечение передозировки должно включать поддерживающую терапию, обеспечение проходимости дыхательных путей, оксигенотерапию, искусственную вентиляцию лёгких, а также контроль симптомов. Следует учитывать возможность передозировки несколькими лекарственными средствами. Поэтому необходимо немедленно начать контроль состояния сердечно-сосудистой системы, включающий мониторинг ЭКГ для выявления возможных аритмий.

После подтверждённой или предполагаемой передозировки арипиразолом необходим тщательный медицинский наблюдение и контроль состояния пациента до его восстановления.

Активированный уголь (50 г), применённый через 1 час после приёма арипиразола, снижал показатель Cmax арипиразола примерно на 41 %, а показатель AUC — примерно на 51 %, что указывает на возможную эффективность активированного угля при лечении передозировки.

Хотя информация о влиянии гемодиализа на лечение передозировки арипиразолом отсутствует, маловероятно, что гемодиализ может быть полезен при лечении передозировки, поскольку арипиразол в значительной степени связывается с белками плазмы.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями были акатизия и тошнота, которые проявлялись более чем у 3 % пациентов, получавших арипипразол перорально.

В таблице ниже приведены побочные явления, наблюдавшиеся во время клинических испытаний и в период после регистрации применения арипипразола. Оценить частоту побочных реакций, о которых сообщалось в после регистрации период, по имеющимся данным невозможно.

Системы органов	Часто (≥ 1/100 — < 1/10)	Нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100)	Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы			лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы			аллергические реакции (например, анафилактические реакции, ангионевротический отек, включая отек языка, отек лица, зуд или крапивницу)
Со стороны эндокринной системы		гиперпролактинемия, снижение уровня пролактина в крови	диабетический кетоацидоз, диабетическая гиперосмолярная кома
Нарушения обмена веществ и питания	сахарный диабет	гипергликемия	увеличение массы тела, уменьшение массы тела, анорексия, гипонатриемия
Со стороны психики	возбуждение, нервозность, бессонница	депрессия, гиперсексуальность	патологическое пристрастие к азартным играм, агрессия, попытка суицида, суицидальные мысли, самоубийство (см. раздел «Особенности применения»), нарушения импульсивного контроля, переедание, ониомания, пориомания, ажитация, беспокойство
Со стороны нервной системы	акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, головная боль, седативный эффект, сонливость, головокружение	поздняя дискинезия, дистония, синдром беспокойных ног	нарушения речи, злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), генерализованные судорожные припадки, серотониновый синдром
Со стороны органов зрения	расплывчатость зрения	диплопия, светобоязнь	окулогирный криз
Со стороны сердца		тахикардия	удлинение интервала QT, желудочковые аритмии, внезапная смерть, остановка сердца, желудочковая тахикардия типа «пируэт», брадикардия
Со стороны сосудов		ортостатическая гипотензия	синкопе, артериальная гипертензия, венозная тромбоэмболия (включая эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен)
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		икота	спазм ротоглотки, ларингоспазм, аспирационная пневмония
Со стороны пищеварительной системы	запор, диспепсия, тошнота, гиперсаливация, рвота		панкреатит, дисфагия, абдоминальный дискомфорт, дискомфорт в желудке, диарея
Печеночные и желчевыводящие нарушения			печеночная недостаточность, желтуха, гепатит, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение уровня щелочной фосфатазы
Со стороны кожи и подкожной клетчатки			сыпь, реакции фоточувствительности, алопеция, гипергидроз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани			рабдомиолиз, миалгия, скованность
Со стороны мочевыделительной системы			недержание мочи, задержка мочи
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния			абстинентный синдром у новорождённых (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»)
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез			приапизм
Общие расстройства			нарушения терморегуляции (например, гипотермия, гипертермия), боль в груди, периферические отеки
Результаты лабораторных исследований			повышенный уровень креатинфосфокиназы, повышенный уровень глюкозы в крови, колебания уровня глюкозы в крови, повышение уровня гликированного гемоглобина

Описание отдельных побочных реакций

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Шизофрения. В 52-недельном контролируемом исследовании у пациентов, получавших арипипразол, частота развития ЭПС, включая паркинсонизм, акатизию, дистонию и дискинезию, была ниже (25,7 %) по сравнению с пациентами, получавшими галоперидол (57,3 %). В длительном 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании частота ЭПС составила 19 % среди пациентов, получавших арипипразол, и 13,1 % среди пациентов, получавших плацебо. В другом 26-недельном контролируемом исследовании частота ЭПС была 14,8 % у пациентов, получавших арипипразол, и 15,1 % у пациентов, получавших оланзапин.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа. В контролируемом 12-недельном исследовании частота ЭПС составляла 23,5 % у пациентов, получавших арипипразол, и 53,3 % у пациентов, получавших галоперидол. В другом 12-недельном исследовании частота возникновения ЭПС составляла 26,6 % у пациентов, получавших арипипразол, и 17,6 % у пациентов, получавших литий. В длительной 26-недельной фазе испытания плацебо-контролируемого исследования частота ЭПС составляла 18,2 % у пациентов, получавших арипипразол, и 15,7 % у пациентов, получавших плацебо.

Акатизия

В плацебо-контролируемых исследованиях частота акатизии у пациентов с биполярным расстройством составляла 12,1 % при лечении арипипразолом и 3,2 % в группе плацебо. У пациентов с шизофренией частота акатизии составляла 6,2 % при применении арипипразола и 3,0 % в группе плацебо.

Дистония

Эффект класса лекарственных средств: у чувствительных пациентов в течение первых нескольких дней лечения могут возникать симптомы дистонии — длительные аномальные сокращения групп мышц. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, который иногда прогрессирует до напряжения горла, затруднённое глотание, затруднённое дыхание и/или высовывание языка. Хотя эти симптомы могут проявляться при низких дозах, они возникают чаще и выраженнее при более высоких дозах антипсихотических препаратов первого поколения. Повышенный риск развития острой дистонии наблюдается у мужчин и пациентов младших возрастных групп.

Пролактин

В клинических испытаниях по утверждённым показаниям и в пострегистрационный период наблюдались как повышение, так и снижение уровня пролактина в сыворотке крови по сравнению с его исходным уровнем.

Лабораторные параметры

Сравнение лабораторных параметров (включая липидный спектр) у пациентов, получавших арипипразол и плацебо, не выявило потенциально клинически значимых различий. Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), в большинстве случаев преходящее и бессимптомное, наблюдалось у 3,5 % пациентов, принимавших арипипразол, в группе плацебо этот показатель составил 2,0 %.

Пациенты детского возраста

Шизофрения у подростков в возрасте от 15 лет

В краткосрочном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, в котором участвовали 302 подростка (в возрасте от 13 до 17 лет) с шизофренией, частота и характер побочных реакций были схожи с таковыми у взрослых, за исключением нижеперечисленных реакций, которые чаще наблюдались у подростков, чем у взрослых, получавших арипипразол (чаще, чем плацебо). К таким реакциям относятся сонливость/седативное действие и экстрапирамидные расстройства (очень часто), а также сухость во рту, повышенный аппетит, ортостатическая гипотензия (часто).

Профиль безопасности препарата, установленный в 26-недельном открытом исследовании, был схож с профилем безопасности, установленным в краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании.

Профиль безопасности, установленный в длительном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, также был аналогичным, за исключением таких побочных реакций, которые встречались часто и чаще наблюдались у детей и подростков по сравнению с группой, получавшей плацебо: снижение массы тела, повышение уровня инсулина в крови, аритмия и лейкопения.

В объединённой группе подростков с шизофренией в возрасте 13–17 лет при экспозиции препарата до 2 лет частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составляла 29,5 % и 48,3 % соответственно.

У подростков с шизофренией в возрасте 13–17 лет, получавших от 5 до 30 мг арипипразола в течение периода до 72 месяцев, частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составляла 25,6 % и 45,0 % соответственно.

В двух клинических исследованиях с участием подростков (в возрасте 13–17 лет) с шизофренией и биполярным расстройством, получавших арипипразол, частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составляла 37,0 % и 59,4 % соответственно.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа у подростков в возрасте от 13 лет

Частота и характер побочных реакций у подростков с биполярным расстройством I типа были схожи с таковыми у взрослых, за исключением следующих побочных реакций: очень часто (≥ 1/10) — сонливость (23,0 %), экстрапирамидные расстройства (18,4 %), акатизия (16,0 %) и утомляемость (11,8 %); часто (≥ 1/100, <1/10) — боль в верхней части живота, учащённое сердцебиение, увеличение массы тела, повышение аппетита, подёргивания мышц и дискинезия.

Побочные реакции, которые, возможно, являются дозозависимыми: экстрапирамидные расстройства (частота развития при применении арипипразола в дозе 10 мг — 9,1 %, 30 мг — 28,8 %, при применении плацебо — 1,7 %); акатизия (частота развития при применении арипипразола 10 мг — 12,1 %, 30 мг — 20,3 %, плацебо — 1,7 %).

Среднее значение изменения массы тела у подростков с биполярным расстройством I типа на 12-й и 30-й неделях лечения арипипразолом составило 2,4 кг и 5,8 кг, а в группе плацебо — 0,2 кг и 2,3 кг соответственно.

В педиатрической популяции чаще наблюдались сонливость и утомляемость у пациентов с биполярным расстройством по сравнению с шизофренией.

У педиатрических пациентов в возрасте 10–17 лет при экспозиции препарата до 30 недель частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составляла 28,0 % и 53,3 % соответственно.

Патологическая склонность к азартным играм и другие нарушения контроля импульсивного поведения

Пациенты, принимающие арипипразол, могут испытывать патологическую склонность к азартным играм, повышенное сексуальное влечение (гиперсексуальность), склонность к компульсивным покупкам и компульсивному перееданию.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

*Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.