Зоресан

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЗОРЕСАН® (ZORESAN®)

Состав:

действующее вещество: зонисамид;

1 капсула твердая содержит зонисамида 25 мг или 50 мг, или 100 мг;

вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, масло рицинолевое гидрогенизированное;

оболочка капсулы:

для твердой капсулы по 25 мг или 50 мг: желатин, вода очищенная, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа черный (Е 172), диоксид титана (Е 171), натрия лаурилсульфат;

для твердой капсулы по 100 мг: желатин, вода очищенная, оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171), натрия лаурилсульфат.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые по 25 мг: твердая желатиновая капсула размером № 4 с непрозрачной крышечкой серого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, содержащая порошок от белого до почти белого цвета;

капсулы твердые по 50 мг: твердая желатиновая капсула размером № 3 с непрозрачной крышечкой серого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, содержащая порошок от белого до почти белого цвета;

капсулы твердые по 100 мг: твердая желатиновая капсула размером № 1 с непрозрачной крышечкой красного цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, содержащая порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Другие противоэпилептические средства. Зонисамид. Код АТХ N03AX15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Зонисамид — противосудорожное средство, производное бензизоксазола. In vitro слабо угнетает карбоангидразу и химически не связан с другими противосудорожными лекарственными средствами.

Механизм действия.

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, предположительно он блокирует потенциал-зависимые натриевые и кальциевые каналы, тем самым нарушает синхронизированное нейронное возбуждение, препятствует развитию приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также обладает модулирующим эффектом на ГАМК-опосредованное торможение нейронов.

Фармакодинамические эффекты.

Противосудорожная активность зонисамида была оценена на различных моделях эпилепсии, в основном у групп с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противосудорожное средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию судорог, вызванных максимальным электрошоком, ограничивает распространение судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга к подкорковым структурам, а также угнетает активность эпилептогенного очага. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательным действием в отношении приступов, очаги которых возникают в коре головного мозга.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, Cmax в сыворотке или плазме крови достигается в течение 2–5 часов после приема. Пресистемный метаболизм считается незначительным. Абсолютная биодоступность оценивается приблизительно в 100 %. Биодоступность зонисамида при пероральном приеме не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться время достижения Cmax в плазме или сыворотке крови.

Величины AUC и Cmax зонисамида возрастали почти линейно после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100–800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100–400 мг 1 раз в сутки). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышает предсказуемое исходя из принятой дозы, возможно, вследствие насыщаемого связывания зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигалось в течение 13 дней. Наблюдается несколько большая кумуляция, чем ожидалось, по сравнению с однократным приемом препарата.

Распределение.

Зонисамид связывается с белками плазмы крови на 40–50 %. Результаты исследований in vitro показали, что присутствие различных противосудорожных лекарственных средств (например, фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина и натрия вальпроата) не оказывает влияния на степень связывания зонисамида с белками плазмы крови. Объем распределения у взрослых составляет около 1,1–1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение эритроциты/плазма составляет около 15 при низких концентрациях и около 3 при более высоких концентрациях.

Биотрансформация.

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, основной путь метаболизма — расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоил ацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование. Зонисамид и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, не определяемые в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о способности зонисамида индуцировать собственный метаболизм отсутствуют.

Выведение.

Клиренс зонисамида, наблюдаемый в равновесном состоянии после перорального приема, составляет около 0,7 л/ч, конечный период полувыведения — около 60 часов (при условии отсутствия одновременного приема индукторов активности изофермента CYP3A4). Период полувыведения не зависит от дозы и повторного введения. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в течение интервала дозирования низкие (<30 %). Основным путем выведения метаболитов и неизмененного зонисамида является моча. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низкий (около 3,5 мл/мин); около 15–30 % принятой дозы выводится в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность.

Экспозиция зонисамида возрастает со временем до достижения равновесного состояния, которое наступает примерно через 8 недель. У пациентов с большей массой тела равновесные концентрации зонисамида в сыворотке крови ниже, однако эти различия незначительны. Возраст (≥12 лет) и пол не оказывают явного влияния на концентрацию зонисамида у пациентов с эпилепсией в период равновесного состояния. Необходимость коррекции дозы зонисамида при применении с другими противосудорожными средствами, в т.ч. индукторами изофермента CYP3A4, отсутствует.

Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики.

Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период, и это снижение пропорционально (лог-линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида положительно коррелировал с клиренсом креатинина. AUC зонисамида в плазме крови была увеличена на 35 % у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Фармакокинетика зонисамида у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно изучена.

Пациенты пожилого возраста.

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21–40 лет) и пожилых (65–75 лет) пациентов.

Дети (5–18 лет).

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика зонисамида у детей подобна той, что наблюдается у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Зоресан® показан как:

• монотерапия у взрослых пациентов с частичными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без неё при впервые диагностированной эпилепсии;
• добавочная терапия у взрослых и детей в возрасте от 6 лет с частичными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без неё.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, к любой из вспомогательных веществ или сульфонамидам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние зонисамида на ферменты системы цитохрома Р450

Исследования влияния зонисамида in vitro на микросомальное окисление в гепатоцитах человека показали отсутствие значимого влияния (<25 %) препарата на активность изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при его концентрациях в плазме крови, превышающих терапевтические уровни в 2 раза и более. Поэтому влияние зонисамида на фармакокинетику других лекарственных средств по механизму, связанному с цитохромом P450, не ожидается, что было продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.

Потенциальное влияние зонисамида на другие лекарственные средства.

Противоэпилептические препараты.

У пациентов с эпилепсией длительный приём зонисамида в терапевтических дозировках не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и натрия вальпроата.

Пероральные контрацептивы.

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев приём зонисамида в терапевтических дозировках не влиял на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона, входящих в состав комбинированных пероральных контрацептивов.

Ингибиторы карбоангидразы.

Зонисамид у взрослых пациентов следует применять с осторожностью совместно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения фармакодинамической взаимодействия между ними (см. раздел «Особенности применения»). Зонисамид не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения возможной фармакодинамической взаимодействия между ними (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты P-gp.

Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором белка P-gp (MDR1) с IC50, составляющим 267 мкмоль/л, вследствие чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами P-gp. Рекомендуется с осторожностью начинать или прекращать лечение зонисамидом или изменять его дозу у пациентов, которые также принимают лекарственные средства, являющиеся субстратами P-gp (например, дигоксин, хинидин).

Потенциально возможное влияние других лекарственных средств на действие зонисамида.

В клинических исследованиях было установлено, что одновременное применение ламотриджина с зонисамидом не оказывает значимого влияния на фармакокинетику последнего. Совместное применение зонисамида с лекарственными средствами, которые могут вызвать мочекаменную болезнь, способствует увеличению риска образования камней в почках, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.

Зонисамид метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4 (восстановительное расщепление) и N-ацетил-трансфераз, а также через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут влиять на фармакокинетику зонисамида.

• Индукторы ферментов. Эффект зонисамида снижается при его одновременном приёме с лекарственными средствами, повышающими активность цитохрома CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, у пациентов, получающих противоэпилептическую терапию. Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда зонисамид добавляется к уже начатой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации препарата возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении других препаратов, индуцирующих CYP3A4. В таких ситуациях может потребоваться коррекция дозы зонисамида. Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4. Если требуется его совместное назначение с зонисамидом, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу зонисамида и других препаратов, являющихся субстратами CYP3A4.
• Ингибиторы ферментов CYP3A4. Данные клинических исследований не показали значимого влияния специфических и неспецифических ингибиторов CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Применение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику зонисамида, принятого однократно здоровыми добровольцами. Таким образом, коррекция дозировки зонисамида при его одновременном приёме с ингибиторами CYP3A4 не требуется.

Дети.

Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.

Особенности применения.

Высыпания неустановленного происхождения.

При применении зонисамида наблюдались серьезные высыпания, включая случаи синдрома Стивенса–Джонсона.

Рекомендуется отмена зонисамида в случае появления у пациентов высыпаний, которые невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты, у которых возникают высыпания во время приема зонисамида, должны находиться под тщательным наблюдением, особенно при одновременном применении других противосудорожных средств, способных вызывать высыпания.

Судороги вследствие прекращения терапии.

В соответствии с существующей клинической практикой, отмена зонисамида у пациентов с эпилепсией должна проводиться постепенным снижением дозы с целью уменьшения вероятности возникновения судорог. Недостаточно данных в пользу отмены сопутствующих противосудорожных препаратов при достижении контроля над приступами при применении зонисамида в качестве вспомогательной терапии с целью перехода к монотерапии зонисамидом. Поэтому отмену сопутствующих противосудорожных препаратов следует проводить с осторожностью.

Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы.

Зонисамид является производным бензизоксазола, содержащим сульфонамидную группу. Серьезные побочные реакции со стороны иммунной системы, связанные с приемом лекарственных средств, содержащих сульфонамидную группу, включают кожные высыпания, аллергические реакции и выраженные гематологические нарушения, в т.ч. апластическую анемию, которая в очень редких случаях приводит к летальному исходу.

Сообщалось о случаях агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Недостаточно информации для оценки возможной связи этих явлений с величиной дозы и продолжительностью лечения зонисамидом.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

Сообщалось о синдроме, состоящем из острой миопии, связанной со вторичной закрытоугольной глаукомой, у взрослых пациентов и детей, получавших зонисамид. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения и/или боль в глазах. При офтальмологическом обследовании могут быть выявлены миопия, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глаза и повышение внутриглазного давления. Этот синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, приводящим к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки, и вторичной закрытоугольной глаукоме. Симптомы могут возникать в течение нескольких часов или недель после начала терапии. Лечение включает как можно более быстрое прекращение приема зонисамида в соответствии с рекомендациями врача и соответствующие меры для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии, если его не лечить, может привести к серьезным последствиям, включая постоянную потерю зрения. Следует соблюдать осторожность при лечении зонисамидом пациентов с заболеваниями глаз в анамнезе.

Суицидальные мысли и поведение.

Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, принимавших противосудорожные лекарственные средства по различным показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска при приеме зонисамида. Поэтому необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления у них суицидальных мыслей и поведения, а также следует рассмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые за ними ухаживают) рекомендуется обратиться к врачу при появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз.

У некоторых пациентов, особенно склонных к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения связанных с ними признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Нефролитиаз может привести к хроническому поражению почек. К факторам риска нефролитиаза относятся предыдущее образование камней в почках, отягощенная наследственность по нефролитиазу и гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим прогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом. Кроме того, пациенты, принимающие другие лекарства, связанные с нефролитиазом, также могут иметь повышенный риск.

Увеличение потребления жидкости и усиление диуреза могут помочь уменьшить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска.

Метаболический ацидоз.

Гиперхлоремический метаболический ацидоз без анионного разрыва (т.е. снижение уровня бикарбонатов ниже уровня референтного диапазона при отсутствии хронического газового алкалоза) связан с терапией зонисамидом. Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикарбонатов в почках в результате ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу. Такой электролитный дисбаланс наблюдался при применении зонисамида в плацебо-контролируемых клинических исследованиях и в постмаркетинговый период. Как правило, метаболический ацидоз, вызванный зонисамидом, возникает на ранних этапах лечения, но возможен на любой стадии лечения. Снижение уровня бикарбонатов обычно выражено незначительно (среднее значение составляет около 3,5 мэкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); у редких пациентов может наблюдаться более значительное снижение. Состояния или методы лечения, приводящие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кето-диета или лекарственные средства), могут привести к усилению подавляющего влияния зонисамида на уровень бикарбонатов.

У молодых пациентов риск метаболического ацидоза, индуцированного зонисамидом, выше, и такое состояние имеет более тяжелое течение. Необходимо проводить соответствующую оценку и мониторинг уровня бикарбонатов в сыворотке крови пациентов, получающих зонисамид и имеющих заболевания, которые могут повысить риск ацидоза; у пациентов с повышенным риском возникновения побочных эффектов метаболического ацидоза и у пациентов с симптомами, указывающими на метаболический ацидоз. Если развившийся метаболический ацидоз не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема зонисамида (с постепенной отменой или уменьшением терапевтической дозы), поскольку возможен риск развития остеопении.

Если принято решение продолжить терапию зонисамидом при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность коррекции кислотно-щелочного баланса.

Метаболический ацидоз во время лечения зонисамидом может привести к гипераммониемии (с энцефалопатией или без нее). Риск гипераммониемии может быть повышен у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные средства, способные вызывать гипераммониемию (например, вальпроат), или у лиц с нарушениями метаболизма мочевины или снижением активности митохондрий гепатоцитов. Пациентам, у которых во время лечения зонисамидом развивается необъяснимая вялость или изменения психического состояния, рекомендуется учитывать риск гипераммониемической энцефалопатии и оценивать уровень аммиака в крови.

Зонисамид следует применять с осторожностью взрослым пациентам, которые одновременно получают лечение ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения фармакодинамического взаимодействия.

Тепловой удар.

Случаи снижения потоотделения и повышения температуры тела были зарегистрированы преимущественно у детей. Следует соблюдать осторожность при назначении зонисамида взрослым одновременно с препаратами, способствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоангидразы и лекарственные средства с антихолинергической активностью.

Панкреатит.

Пациентам, у которых развиваются клинические признаки панкреатита на фоне приема зонисамида, рекомендуется мониторинг уровней панкреатической липазы и амилазы. При подтвержденном панкреатите, при отсутствии других очевидных причин, рекомендуется отменить зонисамид и назначить соответствующее лечение.

Рабдомиолиз.

Пациентам, которые применяют зонисамид и у которых развивается сильная мышечная боль и/или слабость, при наличии или отсутствии лихорадки, рекомендуется оценить содержание маркеров повреждения мышц, включая уровни креатинфосфокиназы и альдолазы. При их повышении, при отсутствии других очевидных причин, таких как травма или большой эпилептический приступ, рекомендуется отмена зонисамида и назначение соответствующего лечения.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время терапии зонисамидом и в течение 1 месяца после ее прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). Зонисамид нельзя применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные средства контрацепции, за исключением случаев крайней необходимости и только, если потенциальная польза считается оправданной с учетом рисков для плода. Женщинам репродуктивного возраста, получающим терапию зонисамидом, следует проконсультироваться у специалиста. Они должны быть полностью информированы о рисках и пользе применения зонисамида и понимать возможное влияние терапии на плод до ее начала. Также перед началом терапии зонисамидом женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность. В случае планирования беременности, до зачатия и прекращения контрацепции, женщине необходимо проконсультироваться с врачом по поводу пересмотра терапии зонисамидом, включая возможность применения других схем лечения. В случае, если женщина, получающая терапию зонисамидом, забеременела или считает, что может быть беременной, ей следует немедленно обратиться за консультацией к врачу.

Врачи, назначающие терапию зонисамидом, должны убедиться, что пациентки полностью информированы о необходимости использования соответствующих эффективных средств контрацепции. Также они должны убедиться, что оральные контрацептивы или дозы их компонентов являются адекватными на основании индивидуальной оценки клинической ситуации пациентки.

Масса тела.

Терапия зонисамидом может привести к снижению массы тела. Во время лечения пациентов со сниженной массой тела или при снижении массы тела вследствие лечения зонисамидом необходимо применение пищевых добавок и усиленное питание. При выраженном снижении массы тела следует рассмотреть возможность отмены зонисамида. Снижение массы тела у детей может быть более выраженным.

Дети.

Вышеуказанные меры безопасности также относятся к детям.

Нижеуказанные меры предосторожности у пациентов детского возраста, на которые следует обратить особое внимание.

Тепловой удар и дегидратация.

Профилактика перегревания и дегидратации у детей.

У детей зонисамид может вызвать снижение потоотделения и перегревание, что при отсутствии соответствующей помощи может привести к поражению головного мозга и летальному исходу. Дети относятся к пациентам высокого риска, особенно в условиях жаркой погоды.

Если ребенок принимает зонисамид, необходимо соблюдать следующие правила:

• следует избегать перегревания, особенно в жаркую погоду;
• следует избегать значительной физической нагрузки, особенно в жаркую погоду;
• следует потреблять большое количество холодной воды;
• не следует применять такие препараты: ингибиторы карбоангидразы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические препараты (такие как кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галоперидол, имипрамин и оксибутинин).

При возникновении любого из перечисленных ниже симптомов у ребенка следует немедленно обратиться за неотложной медицинской помощью и принять неотложные меры первой помощи.

Симптомы:

• кожа на ощупь горячая,
• потоотделение незначительное или отсутствует,
• спутанность сознания,
• судороги мышц,
• учащенное сердцебиение и/или дыхание.

Неотложные меры первой помощи:

• поместить ребенка в прохладное затененное место;
• смочить кожу ребенка водой, чтобы охладить ее;
• напоить ребенка прохладной водой.

О случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела сообщалось преимущественно у детей. В некоторых случаях диагностировали тепловой удар, требовавший стационарного лечения. В ряде случаев сообщалось о тепловом ударе, требовавшем госпитализации и приводившем к летальному исходу. Большинство случаев наблюдались при теплой погоде. Пациентов и лиц, которые за ними ухаживают, следует предупредить о возможной серьезности теплового удара, ситуациях, когда он может возникнуть, а также мерах, которые необходимо принять в случае появления любых признаков или симптомов. Пациентов или лиц, которые за ними ухаживают, необходимо предупредить о необходимости употребления достаточного объема жидкости, избегания чрезмерно высокой температуры и напряженных физических нагрузок. Врачи должны обращать внимание детей и их родителей/опекунов на рекомендации по профилактике теплового удара и перегревания у детей, указанные в инструкции по применению. В случае появления признаков и симптомов дегидратации, олигогидроза или повышения температуры тела следует рассмотреть вопрос об отмене зонисамида.

Зонисамид не следует применять детям, которые одновременно получают другие препараты, провоцирующие появление нарушений терморегуляции, такие как ингибиторы карбоангидразы и антихолинергические лекарственные средства.

Масса тела.

Ухудшение общего состояния и прекращение применения противосудорожных препаратов было связано со снижением массы тела и приводило к летальному исходу. Применение зонисамида не рекомендуется для детей со сниженной массой тела или для детей с плохим аппетитом. Снижение массы тела наблюдается с одинаковой частотой у детей разных возрастных групп. В связи с потенциальной серьезностью последствий снижения массы тела у детей необходимо контроль их массы тела в течение терапии.

При задержке прироста массы тела у ребенка, в соответствии с картой физического развития, рекомендуется применение пищевых добавок или увеличение объема пищи в ее рационе. В противном случае следует прекратить применение зонисамида.

Данные о применении зонисамида у пациентов с массой тела менее 20 кг ограничены. В связи с этим при лечении детей в возрасте от 6 лет с массой тела менее 20 кг следует соблюдать осторожность. Влияние длительного наличия низкой массы тела на рост и развитие ребенка неизвестно.

Метаболический ацидоз.

Риск возникновения метаболического ацидоза вследствие терапии зонисамидом выше у детей. Также клинически метаболический ацидоз у этой возрастной группы носит более тяжелый характер. У этой группы пациентов необходимо осуществлять соответствующий надзор и контроль уровней бикарбонатов в сыворотке крови. Длительное влияние низкого уровня бикарбонатов на рост и развитие неизвестно.

Зонисамид не следует применять детям одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид.

Нефролитиаз.

Образование камней в почках (нефролитиаз) отмечалось у пациентов детского возраста. У некоторых пациентов, особенно тех, которые склонны к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения связанных с ними признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Нефролитиаз может привести к хроническому поражению почек. К факторам риска нефролитиаза относятся предыдущее образование камней в почках, отягощенная наследственность по нефролитиазу и гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим прогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом.

Увеличение потребления жидкости и выведение мочи могут помочь уменьшить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. По усмотрению врача можно проводить УЗИ почек. В случае выявления камней в почках зонисамид следует отменить.

Нарушения функции печени.

На фоне терапии зонисамидом у пациентов детского возраста наблюдалось повышение некоторых показателей функции печени, таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) и билирубин. При подозрении на возникновение нежелательных явлений со стороны печени следует оценить ее функцию и принять решение об отмене зонисамида.

Когнитивные функции.

Нарушения когнитивных функций у пациентов с эпилепсией связывают с основным заболеванием и/или с применением противосудорожных препаратов. В плацебо-контролируемом исследовании с применением зонисамида у детей и подростков доля пациентов с нарушением когнитивных функций была количественно выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо.

Вспомогательные вещества.

Препарат Зоресан**®** содержит гидрогенизированное рицинолевое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время терапии зонисамидом и в течение 1 месяца после ее прекращения (см. раздел «Особенности применения»).

Зонисамид нельзя применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные средства контрацепции, за исключением случаев крайней необходимости и только, если потенциальная польза считается оправданной с учетом рисков для плода. Женщинам репродуктивного возраста, получающим терапию зонисамидом, следует проконсультироваться у специалиста. Они должны быть полностью информированы о рисках и пользе применения зонисамида и понимать возможное влияние терапии на плод до ее начала. Также перед началом терапии зонисамидом женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность. В случае планирования беременности, до зачатия и прекращения контрацепции, женщине необходимо проконсультироваться с врачом по поводу пересмотра терапии зонисамидом, включая возможность применения других схем лечения.

Как и в случае терапии другими противосудорожными препаратами, следует избегать резкой отмены зонисамида у беременных женщин из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьезным последствиям как для матери, так и для плода. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают противосудорожные препараты, возрастает в 2–3 раза. Наиболее часто выявляются такие пороки развития, как расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией.

Беременность.

Имеются ограниченные данные о применении зонисамида у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Сообщалось об увеличении доли новорожденных с низкой массой тела при рождении, преждевременно родившихся или новорожденных с недостаточной массой тела для их гестационного возраста. Данные из регистров беременных свидетельствовали о том, что применение зонисамида приводило к росту примерно на 5%–8% доли детей с низкой массой тела, на 8%–10% — доли преждевременно родившихся и на 7%–12% — доли новорожденных с недостаточной массой тела по сравнению с их гестационным возрастом (по сравнению с данными у женщин, получавших монотерапию ламотриджином).

Зонисамид не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза, по мнению врача, превышает возможный риск для плода. В случае назначения зонисамида беременным женщинам они должны быть полностью информированы о потенциальном вреде такого лечения для плода и получать минимальную эффективную дозу препарата на фоне тщательного клинического мониторинга.

Период лактации.

Зонисамид проникает в грудное молоко в концентрациях, подобных его содержанию в плазме крови. В период лактации препарат можно применять только в случаях, когда, по мнению врача, польза от приема зонисамида для матери превышает потенциальный риск прекращения грудного вскармливания для ребенка. Во время приема препарата грудное вскармливание следует прекратить. Вследствие длительного периода полувыведения зонисамида грудное вскармливание может быть восстановлено не ранее чем через 1 месяц после его отмены.

Фертильность.

Нет доступных клинических данных о влиянии зонисамида на фертильность человека. Исследования на животных продемонстрировали изменения в показателях фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния зонисамида на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводили. Однако, учитывая, что некоторые пациенты могут испытывать сонливость или трудности с концентрацией внимания, особенно в начале терапии или после увеличения дозы, необходимо воздерживаться от деятельности, требующей повышенной концентрации внимания, например, управления автотранспортом или работа с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Зоресан® применять перорально независимо от приема пищи.

Взрослым.

Повышение дозы и величина поддерживающей дозы.

Зонисамид можно применять в виде монотерапии или в качестве дополнительной терапии. Дозу препарата следует титровать с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим титрования дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 1. У некоторых пациентов, в частности у тех, кто не принимает препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, возможно достижение клинического эффекта при применении более низких доз.

Таблица 1.

Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у взрослых

Режим лечения	Фаза титрования дозы			Поддерживающая доза
	1–2 недели	3–4 недели	5–6 недель
Монотерапия Взрослые с впервые диагностированной эпилепсией	100 мг/сут (1 раз в сутки)	200 мг/сут (1 раз в сутки)	300 мг/сут (1 раз в сутки)	300 мг/сут (1 раз в сутки) При необходимости более высоких доз: увеличивать на 100 мг с двухнедельными интервалами до максимальной рекомендованной дозы 500 мг/сут
Дополнительная терапия с лекарственными средствами, индуцирующими изофермент CYP3A4	1-я неделя	2-я неделя	3–5-я недели
	50 мг/сут (в 2 приёма)	100 мг/сут (в 2 приёма)	Увеличение на 100 мг с недельными интервалами	300–500 мг/сут (в 1 или 2 приёма).
Дополнительная терапия без лекарственных средств, индуцирующих изофермент CYP3A4, или у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью	1–2-я недели	3–4-я недели	5–10-я недели
	50 мг/сут (в 2 приёма)	100 мг/сут (в 2 приёма)	Увеличение на 100 мг с двухнедельными интервалами	300–500 мг/сут (в 1 или 2 приёма). Некоторые пациенты могут реагировать на более низкие дозы.

Отмена препарата.

В случае необходимости прекращения терапии зонисамидом препарат следует отменять постепенно. Снижение дозы на 100 мг еженедельно необходимо проводить с одновременной коррекцией доз других противосудорожных препаратов (при необходимости).

Дети (в возрасте от 6 лет).

Повышение дозы и величина поддерживающих доз.

Детям в возрасте от 6 лет зонисамид следует добавлять к ранее назначенному лечению. Доза препарата должна титроваться с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим титрования дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 2. У некоторых пациентов, в частности у тех, кто не принимает препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, возможно достижение клинического эффекта при применении более низких доз.

Следует обращать внимание детей, их родителей или лиц, осуществляющих за ними уход, на особые указания для пациента относительно мер профилактики теплового удара (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2.

Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у детей в возрасте от
6 лет.

Режим лечения	Фаза титрования дозы		Поддерживающая доза
Дополнительная терапия с лекарственными средствами, индуцирующими изофермент CYP3A4	1-я неделя	2–8-я недели	Пациенты с массой тела от 20 до 55 кг*	Пациенты с массой тела > 55 кг
	1 мг/кг/сут (1 раз в сутки)	Увеличение на 1 мг/кг с недельными интервалами	6–8 мг/кг/сут (1 раз в сутки)	300–500 мг/сут (1 раз в сутки)
Дополнительная терапия без лекарственных средств, индуцирующих изофермент CYP3A4	1–2-я недели	≥ 3 неделя	Пациенты с массой тела от 20 до 55 кг*	Пациенты с массой тела > 55 кг
	1 мг/кг/сут (1 раз в сутки)	Увеличение на 1 мг/кг с двухнедельными интервалами	6–8 мг/кг/сут (1 раз в сутки)	300–500 мг/сут (1 раз в сутки)

*Для обеспечения поддержания терапевтической дозы следует контролировать массу тела ребенка и при ее изменении пересматривать дозу (до достижения массы тела 55 кг). Дозовый режим составляет 6–8 мг/кг/сут до максимальной дозы 500 мг/сут.

Безопасность и эффективность зонисамида у детей в возрасте до 6 лет или у детей с массой тела менее 20 кг не установлены. Существуют ограниченные данные по применению зонисамида у пациентов с массой тела менее 20 кг. Поэтому детей в возрасте от 6 лет и с массой тела менее 20 кг следует лечить с осторожностью.

Не всегда возможно точно достичь рассчитанной дозы с помощью дозирования препарата Зоресан**®. В таких случаях рекомендуется округлять рассчитанную дозу вверх или вниз до ближайшей доступной дозы препарата Зоресан®** (25, 50 и 100 мг).

Отмена препарата.

В случае необходимости прекращения терапии зонисамидом препарат следует отменять постепенно путем снижения дозы на 2 мг/кг один раз в неделю (таблица 3).

Таблица 3.

Рекомендуемая схема снижения дозы зонисамида у детей в возрасте от 6 лет.

Масса тела	Снижение дозы с недельными интервалами:
20–28 кг	От 25 до 50 мг/сутки*
29–41 кг	От 50 до 75 мг/сутки*
42–55 кг	100 мг/сутки*
> 55 кг	100 мг/сутки*

*Все дозы дня одноразового приема.

Пациенты пожилого возраста.

Следует проявлять осторожность при назначении зонисамида пациентам пожилого возраста из-за недостаточности данных о его применении в этой группе пациентов. Также необходимо учитывать профиль безопасности зонисамида (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, поскольку данные об использовании зонисамида у этой категории пациентов ограничены. Может потребоваться более медленное подбор дозы зонисамида. Поскольку зонисамид и его метаболиты выводятся почками, препарат следует отменить у пациентов, у которых развивается острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимое стойкое повышение креатинина сыворотки крови.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида положительно коррелирует с клиренсом креатинина. Плазменная AUC зонисамида повышалась на 35 % у лиц с клиренсом креатинина < 20 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Применение зонисамида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Поэтому применение препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью; может потребоваться более медленное титрование дозы.

Дети.

Препарат следует применять детям в возрасте от 6 лет и с массой тела более 20 кг.

Передозировка .

Симптомы.

Сообщалось о случаях случайной и преднамеренной передозировки у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка и искусственно вызванной рвоте.

В других случаях передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость, тошнота, гастрит, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания.

Очень высокая концентрация зонисамида в плазме (100,1 мкг/мл) отмечалась примерно через 31 час после передозировки зонисамидом и клоназепамом. У пациента с передозировкой этими препаратами развилась кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не было осложнений.

Лечение.

Специфического антидота для лечения передозировки зонисамидом не существует. При подтвержденной передозировке или подозрении на нее следует применять промывание желудка или искусственно вызывать рвоту на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Также следует проводить поддерживающую терапию, включая регулярный мониторинг показателей жизненно важных функций организма и тщательное наблюдение за состоянием пациента. Поскольку зонисамид имеет длительный период полувыведения, симптомы его передозировки могут быть стойкими. Поскольку гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью, его можно рассматривать как средство лечения передозировки препаратом.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

В ходе клинических исследований зонисамид применяли более чем у 1200 пациентов, более 400 из которых получали препарат не менее 1 года. Кроме того, в Японии с 1989 года и в США с 2000 года накоплен значительный послепродающий опыт применения зонисамида.

Следует отметить, что зонисамид является производным бензизоксазола, содержащим сульфонамидную группу. Серьезные побочные реакции со стороны иммунной системы, связанные с приемом лекарственных средств, содержащих сульфонамидную группу, включают кожные высыпания, аллергические реакции и выраженные гематологические нарушения, в т.ч. апластическую анемию, которая в крайне редких случаях приводит к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комбинированной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом по сравнению с пролонгированным карбамазепином в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мэкв/л и более чем на 5 мэкв/л) составляла 3,8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7%.

Побочные реакции, связанные с применением зонисамида, полученные в результате клинических исследований и послепродающего наблюдения, приведены ниже. Частота классифицирована по следующей схеме:

Очень часто ≥1/10

Часто от ≥1/100 до <1/10

Нечасто от ≥1/1000 до <1/100

Редко от ≥1/10000 до <1/1000

Очень редко <1/10000

Неизвестно — невозможно оценить по имеющимся данным

Таблица 4.

Побочные реакции, связанные с зонисамидом, полученные в ходе клинических исследований комбинированной терапии и послепродающего наблюдения.

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Не часто	Очень редко
Инфекции и инвазии			Пневмония, инфекции мочевыводящих путей
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Экхимоз		Агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы		Повышенная чувствительность		Лекарственно-индуцированный синдром повышенной чувствительности, синдром DRESS (высыпания с эозинофилией и системными симптомами)
Нарушения со стороны обмена веществ	Анорексия		Гипокалиемия	Метаболический ацидоз, почечный тубулярный ацидоз
Нарушения со стороны психики	Возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия	Эмоциональная лабильность, тревожность, бессонница, психотические расстройства	Гнев, агрессивность, суицидальные мысли и попытки самоубийства	Галлюцинации
Нарушения со стороны нервной системы	Атаксия, головокружение, нарушение памяти, сонливость	Брадифрения, нарушение внимания, нистагм, парестезия, нарушение речи, тремор	Судороги	Амнезия, кома, большие эпилептические припадки, миастенический синдром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус
Нарушения со стороны органов зрения	Диплопия			Закрытоугольная глаукома, боль в глазах, миопия, нечеткость зрения, снижение остроты зрения
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения				Одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания, пневмонит, связанный с повышенной чувствительностью
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота	Рвота	Панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Холецистит, холелитиаз	Гепатоцеллюлярное повреждение
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки		Высыпания, зуд, алопеция		Ангидроз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани				Рабдомиолиз
Нарушения со стороны мочевыделительной системы		Нефролитиаз	Уролитиаз	Гидронефроз, почечная недостаточность, нарушение состава мочи
Общие нарушения и реакции в месте введения:		Повышенная утомляемость, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела, периферические отеки
Лабораторные показатели	Снижение уровня бикарбонатов	Снижение массы тела		Повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины, нарушения биохимических показателей функции печени
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур				Тепловой удар

Кроме того, имелись отдельные случаи внезапной неожиданной смерти у пациентов с эпилепсией, получавших зонисамид.

Таблица 5.

Побочные реакции в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии, в котором сравнивали зонисамид с карбамазепином пролонгированного действия.

Класс систем органов	Очень часто	Часто	Не часто
Инфекции и инвазии			Инфекции мочевыводящих путей, пневмония
Со стороны крови и лимфатической системы			Лейкопения, тромбоцитопения
Нарушения обмена веществ и питания		Снижение аппетита	Гипокалиемия
Нарушения психики		Возбуждение, депрессия, бессонница, перепады настроения, тревожность	Спутанность сознания, острый психоз, агрессия, суицидальные мысли, галлюцинации
Нарушения со стороны нервной системы		Атаксия, головокружение, нарушение памяти, сонливость, брадифрения, нарушение внимания, парестезия	Нистагм, нарушение речи, тремор, судороги
Нарушения со стороны органа зрения		Диплопия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Нарушение дыхания
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота	Боль в животе
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Острый холецистит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Высыпания	Зуд, экхимоз
Общие нарушения и нарушения в месте введения		Утомляемость, лихорадка, раздражительность
Лабораторные и инструментальные данные	Снижение уровня бикарбонатов	Снижение массы тела, повышение уровня креатининфосфокиназы в крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы	Нарушение состава мочи

Дополнительная информация о специальных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Сводный анализ данных о безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферических отеков и зуда по сравнению с более молодыми пациентами.

Обзор пострегистрационных данных у пациентов старше 65 лет свидетельствует о более высокой частоте, чем в общей популяции, следующих явлений: синдром Стивенса-Джонсона и синдром гиперчувствительности, вызванный лекарственными средствами, внезапная неожиданная смерть у пациентов с эпилепсией.

Пациенты детского возраста

Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (в возрасте от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности препарата у взрослых. Среди 465 пациентов, включенных в базу данных о безопасности у детей (включая 67 пациентов, продолжавших участие в открытой фазе продолженного контролируемого клинического исследования), смерть наступила у 7 детей (1,5%; 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях — вследствие эпилептического статуса, один из которых был связан со значительным снижением массы тела (на 10% в течение 3 месяцев) у пациента с низкой массой тела с последующим отказом от приема препарата; в 1 случае — вследствие черепно-мозговой травмы/гематомы; и в 4 случаях — смерть наступила у пациентов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса, связанного с пневмонией / полиорганной недостаточностью, 1 случай внезапной неожиданной смерти у пациентов с эпилепсией и 1 случай черепно-мозговой травмы). В целом, у 70,4% пациентов, получавших зонисамид в контролируемом исследовании или в открытой фазе продолжения этого исследования, во время терапии хотя бы однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного времени (медиана — 188 дней).

В сводном анализе данных о безопасности, полученных у 420 детей (183 — в возрасте от 6 до 11 лет и 237 — в возрасте от 12 до 16 лет, у которых средняя продолжительность приема препарата составляла около 12 месяцев), было установлено относительно более частое поступление сообщений о развитии пневмонии, дегидратации, снижении потоотделения, нарушениях биохимических показателей функции печени, среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носового кровотечения и ринита, боли в животе, рвоты, сыпи и экземы, а также лихорадки (особенно у лиц младше 12 лет) по сравнению с данными у взрослых пациентов. С более низкой частотой поступали сообщения о развитии амнезии, повышении уровней креатинина, лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составила 10,7% (см. раздел «Особенности применения»). В некоторых случаях при снижении массы тела наблюдалась задержка перехода к следующей стадии Таннера и созревания костной ткани.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давыдова Григория, 54.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЗОРЕСАН®

(ZORESAN®)

Состав:

действующее вещество: зонисамид;

1 капсула твёрдая содержит зонисамида 25 мг или 50 мг, или 100 мг;

вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, диоксид кремния коллоидный безводный, масло рицинолевое гидрогенизированное;

оболочка капсулы:

для твёрдой капсулы по 25 мг или 50 мг: желатин, вода очищенная, оксид железа жёлтый (Е 172), оксид железа чёрный (Е 172), диоксид титана (Е 171), натрия лаурилсульфат;

для твёрдой капсулы по 100 мг: желатин, вода очищенная, оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171), натрия лаурилсульфат.

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твёрдые по 25 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 4 с непрозрачной крышечкой серого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, содержащая порошок от белого до почти белого цвета;

капсулы твёрдые по 50 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 3 с непрозрачной крышечкой серого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, содержащая порошок от белого до почти белого цвета;

капсулы твёрдые по 100 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 1 с непрозрачной крышечкой красного цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, содержащая порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Другие противоэпилептические средства. Зонисамид. Код АТХ N03AX15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Зонисамид является противосудорожным средством, производным бензизоксазола. In vitro слабо угнетает карбоангидразу и химически не связан с другими противосудорожными лекарственными средствами.

Механизм действия.

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, предположительно он блокирует потенциал-зависимые натриевые и кальциевые каналы, тем самым нарушает синхронизированное нейронное возбуждение, подавляет развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также обладает модулирующим эффектом на ГАМК-опосредованное торможение нейронов.

Фармакодинамические эффекты.

Противосудорожная активность зонисамида была оценена на различных моделях эпилепсии, в основном у групп с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противосудорожное средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию судорог, вызванных максимальным электрошоком, ограничивает распространение судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга к подкорковым структурам, а также угнетает активность эпилептогенного очага. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид имеет избирательное действие в отношении приступов, очаги которых возникают в коре головного мозга.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Зонисамид почти полностью абсорбируется после приема внутрь, Cmax в сыворотке или плазме крови достигается в течение 2–5 часов после приема. Пресистемный метаболизм считается незначительным. Абсолютная биодоступность оценивается приблизительно в 100 %. Биодоступность зонисамида при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться время достижения Cmax в плазме или сыворотке крови.

Величины AUC и Cmax зонисамида возрастали почти линейно после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100–800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100–400 мг 1 раз в сутки). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышает предсказуемое исходя из принятой дозы, возможно, в связи с насыщаемым связыванием зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигалось в течение 13 дней. Наблюдается несколько большая кумуляция, чем ожидалось, по сравнению с однократным приемом препарата.

Распределение.

Зонисамид связывается с белками плазмы крови на 40–50 %. Результаты исследований in vitro показали, что присутствие различных противосудорожных лекарственных средств (например, фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина и вальпроата натрия) не оказывает влияния на степень связывания зонисамида с белками плазмы крови. Объем распределения у взрослых составляет около 1,1–1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение эритроциты/плазма составляет около 15 при низких концентрациях и около 3 при более высоких концентрациях.

Биотрансформация.

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, основной путь метаболизма — расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоил ацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование. Зонисамид и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, не определяемые в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о способности зонисамида индуцировать собственный метаболизм отсутствуют.

Выведение.

Клиренс зонисамида, наблюдаемый в равновесном состоянии после приема внутрь, составляет около 0,7 л/ч, конечный период полувыведения — около 60 часов (при условии отсутствия одновременного приема индукторов активности изофермента CYP3A4). Период полувыведения не зависит от дозы и повторного введения. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в течение интервала дозирования низкие (<30 %). Основным путем выведения метаболитов и неизмененного зонисамида является моча. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низкий (около 3,5 мл/мин); около 15–30 % принятой дозы выводится в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность.

Экспозиция зонисамида возрастает со временем вплоть до достижения равновесного состояния, которое наступает примерно через 8 недель. У пациентов с большей массой тела равновесные концентрации зонисамида в сыворотке крови ниже, но эти различия незначительны. Возраст (≥ 12 лет) и пол не оказывают явного влияния на концентрацию зонисамида у пациентов с эпилепсией в период равновесного состояния. Необходимость коррекции дозы зонисамида при применении с другими противосудорожными средствами, в т.ч. индукторами изофермента CYP3A4, отсутствует.

Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики.

Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период, и это снижение пропорционально (лог-линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида положительно коррелировал с клиренсом креатинина. AUC зонисамида в плазме крови была увеличена на 35 % у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Фармакокинетика зонисамида у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно изучена.

Пациенты пожилого возраста.

Клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21–40 лет) и пожилых (65–75 лет) пациентов выявлено не было.

Дети (5–18 лет).

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика зонисамида у детей подобна той, что наблюдается у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Зоресан® показан как:

• монотерапия у взрослых пациентов с частичными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без неё при впервые диагностированной эпилепсии;
• добавочная терапия у взрослых и детей в возрасте от 6 лет с частичными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без неё.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, к любой из вспомогательных веществ или сульфонамидам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние зонисамида на ферменты системы цитохрома Р450

Исследования влияния зонисамида in vitro на микросомальное окисление в гепатоцитах человека показали отсутствие значимого влияния (<25 %) препарата на активность изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при его концентрациях в плазме крови, превышающих терапевтические уровни в 2 раза и более. Поэтому влияние зонисамида на фармакокинетику других лекарственных средств, связанное с цитохромом P450, не ожидается, что было продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.

Потенциальное влияние зонисамида на другие лекарственные средства.

Противоэпилептические препараты.

У пациентов с эпилепсией длительный приём зонисамида в терапевтических дозировках не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и натрия вальпроата.

Пероральные контрацептивы.

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев приём зонисамида в терапевтических дозировках не влиял на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона, входящих в состав комбинированных пероральных контрацептивов.

Ингибиторы карбоангидразы.

Зонисамид у взрослых пациентов следует применять с осторожностью совместно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения фармакодинамического взаимодействия между ними (см. раздел «Особенности применения»). Зонисамид не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия между ними (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты P-gp.

Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором белка P-gp (MDR1) с IC50, составляющим 267 мкмоль/л, вследствие чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами P-gp. Рекомендуется с осторожностью начинать или прекращать лечение зонисамидом или изменять его дозу у пациентов, которые также принимают лекарственные средства, являющиеся субстратами P-gp (например, дигоксин, хинидин).

Потенциально возможное влияние других лекарственных средств на действие зонисамида.

В клинических исследованиях было установлено, что одновременное применение ламотриджина с зонисамидом не оказывает значимого влияния на фармакокинетику последнего. Совместное применение зонисамида с лекарственными средствами, которые могут вызвать уролитиаз, способствует увеличению риска образования камней в почках, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.

Зонисамид метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4 (восстановительное расщепление) и N-ацетилтрансфераз, а также путём конъюгации с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут влиять на фармакокинетику зонисамида.

• Индукторы ферментов. Действие зонисамида ослабляется при его одновременном приёме с лекарственными средствами, повышающими активность цитохрома CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, у пациентов, получающих противоэпилептическую терапию. Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда зонисамид добавляется к уже начатой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации препарата возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении других препаратов, индуцирующих CYP3A4. В таких ситуациях может потребоваться коррекция дозы зонисамида. Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4. Если требуется его совместное назначение с зонисамидом, необходимо тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу зонисамида и других препаратов, являющихся субстратами CYP3A4.
• Ингибиторы ферментов CYP3A4. Данные клинических исследований не показали значимого влияния специфических и неспецифических ингибиторов CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Применение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику зонисамида, принятого однократно здоровыми добровольцами. Таким образом, коррекция дозировки зонисамида при его одновременном приёме с ингибиторами CYP3A4 не требуется.

Дети.

Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.

Особенности применения.

Высыпания неясного происхождения.

При применении зонисамида наблюдались серьезные высыпания, включая случаи синдрома Стивенса–Джонсона.

Рекомендуется отмена зонисамида в случае появления у пациентов высыпаний, которые невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты, у которых возникают высыпания во время приема зонисамида, должны находиться под тщательным наблюдением, особенно при одновременном применении других противосудорожных средств, способных вызывать высыпания.

Судороги вследствие прекращения терапии.

В соответствии с существующей клинической практикой, отмена зонисамида у пациентов с эпилепсией должна проводиться постепенным снижением дозы с целью уменьшения вероятности возникновения судорог. Недостаточно данных в пользу отмены сопутствующих противосудорожных препаратов при достижении контроля над приступами при применении зонисамида в качестве вспомогательной терапии с целью перехода на монотерапию зонисамидом. Поэтому отмену сопутствующих противосудорожных препаратов следует проводить с осторожностью.

Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы.

Зонисамид является производным бензизоксазола, содержащим сульфонамидную группу. Серьезные побочные реакции со стороны иммунной системы, связанные с приемом лекарственных средств, содержащих сульфонамидную группу, включают кожные высыпания, аллергические реакции и выраженные гематологические нарушения, в т.ч. апластическую анемию, которая в очень редких случаях приводит к летальному исходу.

Сообщали о случаях агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Недостаточно информации для оценки возможной связи этих явлений с величиной дозы и продолжительностью лечения зонисамидом.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

Сообщали о синдроме, включающем острый миопию, связанную со вторичной закрытоугольной глаукомой, у взрослых пациентов и детей, получавших зонисамид. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения и/или боль в глазах. При офтальмологическом обследовании могут быть выявлены миопия, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глаза и повышение внутриглазного давления. Этот синдром может быть связан с парацитарным выпотом, приводящим к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки, и вторичной закрытоугольной глаукоме. Симптомы могут возникать в течение нескольких часов или недель после начала терапии. Лечение включает как можно более быстрое прекращение приема зонисамида в соответствии с рекомендациями врача и соответствующие меры для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии, если его не лечить, может привести к серьезным последствиям, включая постоянную потерю зрения. Следует соблюдать осторожность при лечении зонисамидом пациентов с заболеваниями глаз в анамнезе.

Суицидальные мысли и поведение.

Сообщали о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, принимавших противосудорожные лекарственные средства по различным показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска на фоне приема зонисамида. Поэтому необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления у них суицидальных мыслей и поведения, а также следует рассмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) рекомендуется обратиться к врачу при появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз.

У некоторых пациентов, особенно склонных к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения связанных с ними признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Нефролитиаз может привести к хроническому поражению почек. К факторам риска нефролитиаза относятся предыдущее образование камней в почках, отягощенная наследственность по нефролитиазу и гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим прогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом. Кроме того, пациенты, принимающие другие лекарства, связанные с нефролитиазом, также могут иметь повышенный риск.

Увеличение потребления жидкости и усиление диуреза могут помочь уменьшить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска.

Метаболический ацидоз.

Гиперхлоремический метаболический ацидоз без анионного разрыва (т.е. снижение уровня бикарбонатов ниже уровня референтного диапазона при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с терапией зонисамидом. Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу. Такой электролитный дисбаланс наблюдался при применении зонисамида в плацебо-контролируемых клинических исследованиях и в постмаркетинговый период. Как правило, метаболический ацидоз, вызванный зонисамидом, возникает на ранних этапах лечения, но возможен на любой стадии лечения. Снижение уровня бикарбонатов обычно выражено незначительно (среднее значение составляет около 3,5 мэкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может наблюдаться более значительное снижение. Состояния или методы лечения, приводящие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кето-диета или лекарственные средства), могут привести к усилению подавляющего влияния зонисамида на уровень бикарбонатов.

У молодых пациентов риск метаболического ацидоза, индуцированного зонисамидом, выше, и такое состояние имеет более тяжелое течение. Необходимо проводить соответствующую оценку и мониторинг уровня бикарбонатов в сыворотке крови пациентов, получающих зонисамид и имеющих заболевания, которые могут повысить риск ацидоза; у пациентов с повышенным риском возникновения побочных эффектов метаболического ацидоза и у пациентов с симптомами, указывающими на метаболический ацидоз. Если метаболический ацидоз, развившийся, не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема зонисамида (с постепенной отменой или уменьшением терапевтической дозы), поскольку возможен риск развития остеопении.

Если принято решение продолжить терапию зонисамидом при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность коррекции кислотно-щелочного баланса.

Метаболический ацидоз во время лечения зонисамидом может привести к гипераммониемии (с энцефалопатией или без нее). Риск гипераммониемии может быть повышен у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные средства, способные вызывать гипераммониемию (например, вальпроат), или у лиц с нарушениями метаболизма мочевины или сниженной активностью митохондрий гепатоцитов. Пациентам, у которых во время лечения зонисамидом развивается необъяснимая вялость или изменения психического состояния, рекомендуется учитывать риск гипераммониемической энцефалопатии и оценивать уровень аммиака в крови.

Зонисамид следует применять с осторожностью взрослым пациентам, одновременно получающим лечение ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения фармакодинамического взаимодействия.

Тепловой удар.

Случаи снижения потоотделения и повышения температуры тела были зарегистрированы преимущественно у детей. Следует соблюдать осторожность при назначении зонисамида взрослым одновременно с препаратами, способствующими перегреву организма, включая ингибиторы карбоангидразы и лекарственные средства с антихолинергической активностью.

Панкреатит.

Пациентам, у которых развиваются клинические признаки панкреатита на фоне приема зонисамида, рекомендуется мониторинг уровней панкреатической липазы и амилазы. При подтвержденном панкреатите, при отсутствии других очевидных причин, рекомендуется отменить зонисамид и назначить соответствующее лечение.

Рабдомиолиз.

Пациентам, которые принимают зонисамид и у которых развивается сильная мышечная боль и/или слабость, при наличии или отсутствии лихорадки, рекомендуется оценить содержание маркеров повреждения мышц, включая уровни креатинфосфокиназы и альдолазы. При их повышении, при отсутствии других очевидных причин, таких как травма или большой эпилептический приступ, рекомендуется отмена зонисамида и назначение соответствующего лечения.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время терапии зонисамидом и в течение 1 месяца после ее прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). Зонисамид нельзя применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные средства контрацепции, кроме случаев крайней необходимости и только, если потенциальная польза считается оправданной, учитывая риски для плода. Женщинам репродуктивного возраста, получающим терапию зонисамидом, следует проконсультироваться у специалиста. Они должны быть полностью информированы о рисках и пользе применения зонисамида и понимать возможное влияние терапии на плод до ее начала. Также перед началом терапии зонисамидом женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность. В случае планирования беременности, до зачатия и прекращения контрацепции, женщине необходимо проконсультироваться с врачом по поводу пересмотра терапии зонисамидом, включая возможность применения других схем лечения. В случае, если женщина, получающая терапию зонисамидом, забеременела или думает, что может быть беременной, ей следует немедленно обратиться за консультацией к врачу.

Врачи, назначающие терапию зонисамидом, должны убедиться, что пациентки полностью информированы о необходимости использования соответствующих эффективных средств контрацепции. Также они должны убедиться, что оральные контрацептивы или дозы их компонентов являются адекватными на основании индивидуальной оценки клинической ситуации пациентки.

Масса тела.

Терапия зонисамидом может привести к снижению массы тела. Во время лечения пациентов со сниженной массой тела или при снижении массы тела вследствие лечения зонисамидом необходимо применение пищевых добавок и усиленное питание. При выраженном снижении массы тела следует рассмотреть возможность отмены зонисамида. Снижение массы тела у детей может быть более выраженным.

Дети.

Вышеуказанные меры безопасности также относятся к детям.

Нижеуказанные меры предосторожности у пациентов детского возраста, на которые следует обратить особое внимание.

Тепловой удар и дегидратация.

Профилактика перегрева и дегидратации у детей.

У детей зонисамид может вызвать снижение потоотделения и перегрев, что при отсутствии соответствующей помощи может привести к поражению головного мозга и летальному исходу. Дети относятся к пациентам высокого риска, особенно в условиях жаркой погоды.

Если ребенок принимает зонисамид, необходимо соблюдать следующие правила:

• следует избегать перегрева, особенно в жаркую погоду;
• следует избегать значительной физической нагрузки, особенно в жаркую погоду;
• следует потреблять большое количество холодной воды;
• не следует применять такие препараты: ингибиторы карбоангидразы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические препараты (такие как кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галоперидол, имипрамин и оксибутинин).

При возникновении любого из перечисленных ниже симптомов у ребенка следует немедленно обратиться за неотложной медицинской помощью и принять неотложные меры первой помощи.

Симптомы:

• кожа на ощупь горячая,
• потоотделение незначительное или отсутствует,
• спутанность сознания,
• спазмы мышц,
• учащенное сердцебиение и/или дыхание.

Неотложные меры первой помощи:

• поместить ребенка в прохладное затененное место;
• смочить кожу ребенка водой, чтобы охладить ее;
• напоить ребенка прохладной водой.

О случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела сообщали преимущественно у детей. В некоторых случаях диагностировали тепловой удар, требовавший стационарного лечения. В ряде случаев сообщали о тепловом ударе, требовавшем госпитализации и приводившем к летальному исходу. Большинство случаев наблюдались при теплой погоде. Пациентов и лиц, ухаживающих за ними, следует предупредить о возможной серьезности теплового удара, ситуациях, когда он может возникнуть, а также мерах, которые необходимо принять при появлении любых признаков или симптомов. Пациентов или лиц, ухаживающих за ними, необходимо предупредить о необходимости употребления достаточного объема жидкости, избегания чрезмерно высокой температуры и напряженных физических нагрузок. Врачи должны обращать внимание детей и их родителей/опекунов на рекомендации по профилактике теплового удара и перегрева у детей, указанные в инструкции по применению. При появлении признаков и симптомов дегидратации, олигогидроза или повышения температуры тела следует рассмотреть вопрос об отмене зонисамида.

Зонисамид не следует применять детям, которые одновременно получают другие препараты, провоцирующие появление нарушений терморегуляции, такие как ингибиторы карбоангидразы и антихолинергические лекарственные средства.

Масса тела.

Ухудшение общего состояния и прекращение применения противосудорожных препаратов было связано со снижением массы тела и приводило к летальному исходу. Применение зонисамида не рекомендуется для детей со сниженной массой тела или для детей с плохим аппетитом. Снижение массы тела наблюдается с одинаковой частотой у детей разных возрастных групп. В связи с потенциальной серьезностью последствий снижения массы тела у детей необходимо контроль их массы тела в течение терапии.

При задержке прироста массы тела у ребенка, согласно карте физического развития, рекомендуется применение пищевых добавок или увеличение объема пищи в ее рационе. В противном случае следует прекратить применение зонисамида.

Данные о применении зонисамида у пациентов с массой тела менее 20 кг ограничены. В связи с этим при лечении детей в возрасте от 6 лет с массой тела менее 20 кг следует соблюдать осторожность. Влияние длительного наличия низкой массы тела на рост и развитие ребенка неизвестно.

Метаболический ацидоз.

Риск возникновения метаболического ацидоза вследствие терапии зонисамидом выше у детей. Также клинически метаболический ацидоз у этой возрастной группы носит более тяжелый характер. У этой группы пациентов необходимо осуществлять соответствующий надзор и контроль уровней бикарбонатов в сыворотке крови. Длительное влияние низкого уровня бикарбонатов на рост и развитие неизвестно.

Зонисамид не следует применять детям одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид.

Нефролитиаз.

Образование камней в почках (нефролитиаз) отмечалось у пациентов детского возраста. У некоторых пациентов, особенно тех, которые склонны к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения связанных с ними признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Нефролитиаз может привести к хроническому поражению почек. К факторам риска нефролитиаза относятся предыдущее образование камней в почках, отягощенная наследственность к нефролитиазу и гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим прогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом.

Увеличение потребления жидкости и выведение мочи могут помочь уменьшить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. По усмотрению врача можно проводить УЗИ почек. В случае выявления камней в почках зонисамид следует отменить.

Нарушение функции печени.

На фоне терапии зонисамидом у пациентов детского возраста наблюдалось повышение некоторых показателей функции печени, таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) и билирубин. При подозрении на возникновение нежелательных явлений со стороны печени следует оценить ее функцию и принять решение об отмене зонисамида.

Когнитивные функции.

Нарушения когнитивных функций у пациентов с эпилепсией связывают с основным заболеванием и/или с применением противосудорожных препаратов. В плацебо-контролируемом исследовании с применением зонисамида у детей и подростков доля пациентов с нарушением когнитивных функций была количественно выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо.

Вспомогательные вещества.

Препарат Зоресан**®** содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время терапии зонисамидом и в течение 1 месяца после ее прекращения (см. раздел «Особенности применения»).

Зонисамид нельзя применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные средства контрацепции, кроме случаев крайней необходимости и только, если потенциальная польза считается оправданной, учитывая риски для плода. Женщинам репродуктивного возраста, получающим терапию зонисамидом, следует проконсультироваться у специалиста. Они должны быть полностью информированы о рисках и пользе применения зонисамида и понимать возможное влияние терапии на плод до ее начала. Также перед началом терапии зонисамидом женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность. В случае планирования беременности, до зачатия и прекращения контрацепции, женщине необходимо проконсультироваться с врачом по поводу пересмотра терапии зонисамидом, включая возможность применения других схем лечения.

Как и в случае терапии другими противосудорожными препаратами, следует избегать резкой отмены зонисамида для беременных женщин из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьезным последствиям как для матери, так и для плода. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают противосудорожные препараты, возрастает в 2–3 раза. Наиболее часто выявляются такие пороки развития, как расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией.

Беременность.

Имеются ограниченные данные о применении зонисамида у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Сообщали об увеличении доли новорожденных с низкой массой тела, преждевременно родившихся или новорожденных с недостаточной массой тела для их гестационного возраста. Данные из регистров беременных свидетельствовали о том, что применение зонисамида приводило к росту примерно на 5%–8% доли детей с низкой массой тела, на 8%–10% — доли преждевременно родившихся и на 7%–12% — доли новорожденных с недостаточной массой тела по сравнению с их гестационным возрастом (по сравнению с данными у женщин, получавших монотерапию ламотриджином).

Зонисамид не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза, по мнению врача, превышает возможный риск для плода. В случае назначения зонисамида беременным женщинам они должны быть полностью информированы о потенциальном вреде такого лечения для плода и получать минимальную эффективную дозу препарата на фоне тщательного клинического мониторинга.

Период лактации.

Зонисамид проникает в грудное молоко в концентрациях, сопоставимых с его содержанием в плазме крови. В период лактации препарат можно применять только в случаях, если, по мнению врача, польза от приема зонисамида для матери превышает потенциальный риск прекращения грудного вскармливания для ребенка. Во время приема препарата грудное вскармливание следует прекратить. Вследствие длительного периода полувыведения зонисамида грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через 1 месяц после его отмены.

Фертильность.

Нет доступных клинических данных о влиянии зонисамида на фертильность человека. Исследования на животных продемонстрировали изменения в показателях фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния зонисамида на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводили. Однако, учитывая, что некоторые пациенты могут испытывать сонливость или трудности с концентрацией внимания, особенно в начале терапии или после увеличения дозы, необходимо воздерживаться от деятельности, требующей повышенной концентрации внимания, например, управления автотранспортом или работа с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Зоресан® применять перорально независимо от приёма пищи.

Взрослым.

Назначение дозы и поддерживающая доза.

Зонисамид можно применять в виде монотерапии или в качестве дополнительной терапии. Доза препарата должна титроваться с учётом клинического эффекта. Рекомендуемый режим титрования дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 1. У некоторых пациентов, в частности у тех, кто не принимает препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, возможно достижение клинического ответа при применении более низких доз.

Таблица 1.

Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у взрослых

Режим лечения	Фаза титрования дозы			Поддерживающая доза
	1–2 недели	3–4 недели	5–6 недель
Монотерапия Взрослые с впервые диагностированной эпилепсией	100 мг/сут (1 раз в сутки)	200 мг/сут (1 раз в сутки)	300 мг/сут (1 раз в сутки)	300 мг/сут (1 раз в сутки) При необходимости более высоких доз: увеличивать по 100 мг с двухнедельными интервалами до максимальной рекомендованной дозы 500 мг/сут
Дополнительная терапия с лекарственными средствами, индуцирующими изофермент CYP3A4	1-я неделя	2-я неделя	3–5-я недели
	50 мг/сут (в 2 приема)	100 мг/сут (в 2 приема)	Увеличение по 100 мг с недельными интервалами	300–500 мг/сут (в 1 или 2 приема).
Дополнительная терапия без лекарственных средств, индуцирующих изофермент CYP3A4, или у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью	1–2-я недели	3–4-я недели	5–10-я недели
	50 мг/сут (в 2 приема)	100 мг/сут (в 2 приема)	Увеличение по 100 мг с двухнедельными интервалами	300–500 мг/сут (в 1 или 2 приема). Некоторые пациенты могут реагировать на более низкие дозы.

Отмена препарата.

В случае необходимости прекращения терапии зонисамидом препарат следует отменять постепенно. Снижение дозы на 100 мг еженедельно необходимо проводить с одновременной коррекцией доз других противосудорожных препаратов (при необходимости).

Дети (в возрасте от 6 лет).

Повышение дозы и величина поддерживающих доз.

Детям в возрасте от 6 лет зонисамид следует добавлять к ранее назначенному лечению. Доза препарата должна титроваться с учётом клинического эффекта. Рекомендуемый режим титрования дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 2. У некоторых пациентов, в частности у тех, кто не принимает препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, возможно достижение клинического эффекта при применении более низких доз.

Следует обращать внимание детей, их родителей или лиц, осуществляющих уход, на особые указания для пациентов в отношении мер профилактики теплового удара (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2.

Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у детей в возрасте от 6 лет.

Режим лечения	Фаза титрации дозы		Поддерживающая доза
Дополнительная терапия с лекарственными средствами, индуцирующими изофермент CYP3A4	1-я неделя	2–8-я недели	Пациенты с массой тела от 20 до 55 кг*	Пациенты с массой тела > 55 кг
	1 мг/кг/сут (1 раз в сутки)	Увеличение на 1 мг/кг с недельными интервалами	6–8 мг/кг/сут (1 раз в сутки)	300–500 мг/сут (1 раз в сутки)
Дополнительная терапия без лекарственных средств, индуцирующих изофермент CYP3A4	1–2-я недели	≥ 3 недели	Пациенты с массой тела от 20 до 55 кг*	Пациенты с массой тела > 55 кг
	1 мг/кг/сут (1 раз в сутки)	Увеличение на 1 мг/кг с двухнедельными интервалами	6–8 мг/кг/сут (1 раз в сутки)	300–500 мг/сут (1 раз в сутки)

*Для обеспечения поддержания терапевтической дозы следует контролировать массу тела ребенка и при ее изменении пересматривать дозу (до достижения массы тела 55 кг). Дозовый режим составляет 6–8 мг/кг/сут до максимальной дозы 500 мг/сут.

Безопасность и эффективность зонисамида у детей в возрасте до 6 лет или у детей с массой тела менее 20 кг не установлены. Существуют ограниченные данные по применению зонисамида у пациентов с массой тела менее 20 кг. Поэтому детей в возрасте от 6 лет и с массой тела менее 20 кг следует лечить с осторожностью.

Не всегда возможно точно достичь рассчитанной дозы с помощью дозирования препарата Зоресан**®. В таких случаях рекомендуется округлять рассчитанную дозу вверх или вниз до ближайшей доступной дозы препарата Зоресан®** (25, 50 и 100 мг).

Отмена препарата.

В случае необходимости прекращения терапии зонисамидом препарат следует отменять постепенно путем снижения дозы на 2 мг/кг один раз в неделю (таблица 3).

Таблица 3.

Рекомендуемая схема снижения дозы зонисамида у детей в возрасте от 6 лет.

Масса тела	Снижение дозы с недельными интервалами:
20–28 кг	От 25 до 50 мг/сутки*
29–41 кг	От 50 до 75 мг/сутки*
42–55 кг	100 мг/сутки*
> 55 кг	100 мг/сутки*

*Все дозы дня одноразового приема.

Пациенты пожилого возраста.

Следует проявлять осторожность при назначении зонисамида пациентам пожилого возраста из-за недостаточности данных о его применении в этой группе пациентов. Также необходимо учитывать профиль безопасности зонисамида (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, поскольку данные о применении зонисамида у этой категории пациентов ограничены. Может потребоваться более медленный подбор дозы зонисамида. Поскольку зонисамид и его метаболиты выводятся почками, препарат следует отменить у пациентов, у которых развивается острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимое стойкое повышение креатинина сыворотки крови.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида положительно коррелирует с клиренсом креатинина. Плазменная AUC зонисамида повышалась на 35 % у лиц с клиренсом креатинина < 20 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Применение зонисамида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Поэтому применение препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью; может потребоваться более медленное титрование дозировки.

Дети.

Препарат следует применять детям в возрасте от 6 лет и с массой тела более 20 кг.

Передозировка .

Симптомы.

Сообщалось о случаях случайной и преднамеренной передозировки у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка была бессимптомной, особенно при немедленном промывании желудка и искусственно вызванной рвоте.

В других случаях передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость, тошнота, гастрит, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания.

Очень высокая концентрация зонисамида в плазме (100,1 мкг/мл) отмечалась примерно через 31 час после передозировки зонисамидом и клоназепамом. У пациента с передозировкой этими препаратами развилась кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не наблюдалось никаких осложнений.

Лечение.

Специфического антидота для лечения передозировки зонисамидом не существует. При установленном факте передозировки или подозрении на нее применять промывание желудка или искусственно вызванную рвоту на фоне обычных мероприятий, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Также следует проводить поддерживающую терапию, включая регулярный мониторинг показателей жизненно важных функций организма и тщательное наблюдение за состоянием пациента. Поскольку зонисамид имеет продолжительный период полувыведения, симптомы его передозировки могут носить стойкий характер. Поскольку гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью, его можно рассматривать как средство лечения передозировки препаратом.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

В ходе клинических исследований зонисамид применяли более чем у 1200 пациентов, более чем у 400 из которых препарат применяли не менее 1 года. Кроме того, в Японии с 1989 года и в США с 2000 года накоплен значительный постмаркетинговый опыт применения зонисамида.

Следует отметить, что зонисамид является производным бензизоксазола, содержащим сульфамидную группу. Серьезные побочные реакции со стороны иммунной системы, связанные с применением лекарственных средств, содержащих сульфамидную группу, включают кожные высыпания, аллергические реакции и выраженные гематологические нарушения, в т.ч. апластическую анемию, которая в крайне редких случаях приводит к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комбинированной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом по сравнению с карбамазепином пролонгированного действия в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мэкв/л и более 5 мэкв/л) составляла 3,8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7%.

Побочные реакции, связанные с применением зонисамида, полученные в результате клинических исследований и постмаркетингового наблюдения, приведены ниже. Частота классифицирована по следующей схеме:

Очень часто ≥1/10

Часто от ≥1/100 до <1/10

Не часто от ≥1/1000 до <1/100

Редко от ≥1/10000 до <1/1000

Очень редко <1/10000

Неизвестно — невозможно оценить по имеющимся данным

Таблица 4.

Побочные реакции, связанные с зонисамидом, полученные в ходе клинических исследований комбинированной терапии и постмаркетингового наблюдения.

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Не часто	Очень редко
Инфекции и инвазии			Пневмония, инфекции мочевыводящих путей
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Экхимоз		Агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы		Повышенная чувствительность		Лекарственно-индуцированный синдром повышенной чувствительности, синдром DRESS (высыпания с эозинофилией и системными симптомами)
Нарушения со стороны метаболизма	Анорексия		Гипокалиемия	Метаболический ацидоз, почечный тубулярный ацидоз
Нарушения со стороны психики	Возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия	Эмоциональная лабильность, тревожность, бессонница, психотические расстройства	Гнев, агрессивность, суицидальные мысли и попытки самоубийства	Галлюцинации
Нарушения со стороны нервной системы	Атаксия, головокружение, нарушение памяти, сонливость	Брадифрения, нарушение внимания, нистагм, парестезия, нарушение речи, тремор	Судороги	Амнезия, кома, генерализованные эпилептические припадки, миастенический синдром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус
Нарушения со стороны органов зрения	Диплопия			Закрытоугольная глаукома, боль в глазах, миопия, нечеткость зрения, снижение остроты зрения
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения				Одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания, пневмонит, связанный с повышенной чувствительностью
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота	Рвота	Панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Холецистит, желчнокаменная болезнь	Гепатоцеллюлярное повреждение
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки		Высыпания, зуд, алопеция		Ангидроз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани				Рабдомиолиз
Нарушения со стороны мочевыделительной системы		Нефролитиаз	Уролитиаз	Гидронефроз, почечная недостаточность, нарушение состава мочи
Общие нарушения и реакции в месте введения:		Повышенная утомляемость, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела, периферические отеки
Лабораторные показатели	Снижение уровня бикарбонатов	Снижение массы тела		Повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины, нарушения биохимических показателей функции печени
Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур				Тепловой удар

Кроме того, имелись отдельные случаи внезапной неожиданной смерти у пациентов с эпилепсией, получавших зонисамид.

Таблица 5.

Побочные реакции в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии, в котором сравнивали зонисамид с карбамазепином пролонгированного действия.

Класс систем органов	Очень часто	Часто	Не часто
Инфекции и инвазии			Инфекции мочевыводящих путей, пневмония
Со стороны крови и лимфатической системы			Лейкопения, тромбоцитопения
Нарушения обмена веществ и питания		Снижение аппетита	Гипокалиемия
Нарушения психики		Возбуждение, депрессия, бессонница, перепады настроения, тревожность	Спутанность сознания, острый психоз, агрессия, суицидальные мысли, галлюцинации
Нарушения со стороны нервной системы		Атаксия, головокружение, нарушение памяти, сонливость, брадифрения, нарушение внимания, парестезия	Нистагм, нарушение речи, тремор, судороги
Нарушения со стороны органа зрения		Диплопия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Нарушение дыхания
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота	Боль в животе
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Острый холецистит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Высыпания	Зуд, экхимоз
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Утомляемость, лихорадка, раздражительность
Лабораторные и инструментальные данные	Снижение уровня бикарбонатов	Снижение массы тела, повышение уровня креатининфосфокиназы в крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы	Нарушение состава мочи

Дополнительная информация о специальных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Сводный анализ данных о безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферических отеков и зуда по сравнению с более молодыми пациентами.

Обзор пострегистрационных данных у пациентов старше 65 лет свидетельствует о более высокой частоте, чем в общей популяции, следующих явлений: синдром Стивенса-Джонсона и синдром гиперчувствительности, вызванный лекарственными средствами, внезапная неожиданная смерть у пациентов с эпилепсией.

Пациенты детского возраста

Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (в возрасте от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности препарата у взрослых. Среди 465 пациентов, включённых в базу данных по безопасности у детей (включая 67 пациентов, продолжавших участие в открытой фазе продолженного контролируемого клинического исследования), смерть наступила у 7 детей (1,5%; 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях — в результате эпилептического статуса, один из которых был связан со значительным снижением массы тела (на 10% в течение 3 месяцев) у пациента с низкой массой тела с последующим прекращением приёма препарата; в 1 случае — в результате черепно-мозговой травмы/гематомы и в 4 случаях — смерть наступила у пациентов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса, связанного с пневмонией / полиорганной недостаточностью, 1 случай внезапной неожиданной смерти у пациентов с эпилепсией и 1 случай черепно-мозговой травмы). В целом у 70,4% пациентов, которые в контролируемом исследовании или в открытой фазе продолжения этого исследования получали зонисамид, во время терапии по крайней мере однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного времени (медиана — 188 дней).

В сводном анализе данных о безопасности, полученных у 420 детей (183 — в возрасте от 6 до 11 лет и 237 — в возрасте от 12 до 16 лет, со средней продолжительностью приёма препарата около 12 месяцев), было установлено относительно более частое поступление сообщений о развитии пневмонии, дегидратации, снижении потоотделения, нарушениях биохимических показателей функции печени, среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носовых кровотечений и ринита, боли в животе, рвоты, высыпаний и экземы, а также лихорадки (особенно у лиц младше 12 лет) по сравнению с данными у взрослых пациентов. Более редко поступали сообщения о развитии амнезии, повышения уровней креатинина, лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составила 10,7% (см. раздел «Особенности применения»). В некоторых случаях при снижении массы тела наблюдалась задержка перехода к следующей стадии по шкале Таннера и созревания костной ткани.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Кусум Хелтхкер Пвт Лтд /
Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

СП-289 (А), РИИКО Промышленная зона, Чопанки, Бхивади, округ Алвар (Раджастхан), Индия /
SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

Дата последнего просмотра.